Курсовая: Производные изоксанолы: получение, свойства и применение - текст курсовой. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Курсовая

Производные изоксанолы: получение, свойства и применение

Банк рефератов / Химия

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Курсовая работа
Язык курсовой: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 42 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникальной курсовой работы

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионально го образ о вания Самарский государственный технический университ ет Кафедра: «Органическая химия» ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКС АЗОЛЫ: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ. СИНТЕЗ 5-НИТРОБЕНЗИМИДАЗОЛА Курсовая работа Выполнил: студент _________________ (подпись) Руководитель: _________________ (подпись) Работа защищена “___“ __________ 2007г. Оценка _______ Зав. кафедрой: доц ент, д. х. н. _________________ (подпись) Самара, 2007 г. Содержание Содержание 2 1. Вве дение 3 1.1. Общие сведения 3 1.2. Применение 4 2. Обзор литературы. Производные изоксазола 5 2.1. Общие сведения 5 2.2. Регио- и стереоконтроль в нитрилоксидном синтезе изоксазолов и 2-изок сазолинов 5 2.2. Реакции модификации производных изоксазола 11 2.3. Реакции мод ификации производных изоксазола 14 2.3.1. Расщепление о снованиями 14 2.3.2. Восстанови тельное расщепление изоксазолов и 2-изоксазолинов 16 2.3.3.Восстановительное расщепление 2-изоксазолинов в в- оксикетоны 17 2.3.4. Восстановительное расщепление 2-изоксазолинов в г- аминоспирты. 22 2.3.5. Восстановительное расщепление изоксазолов 25 3. Методы синтеза 28 4. Выводы 29 Список литературы 30 1. Введение 1.1. Общие сведения 3,5-Диметилизо ксазол – прозрачная от бесцветного до слегка желтоватого цвета жидко сть. Содержание более 98,0% вода менее 0,5 %. Легко воспламе няемое вещество . 3,5-Диметилизоксазол – производное изоксазола . 1,2-Оксазол – бесцветная жидкость с запахом пиридина, темп. кип ения 95,5оС, ограниченно растворимая в воде (1 масс. ч. в 6 масс. ч. воды), хорошо растворима в органических ра створителях. Протонируется сильными кислотами по атому азота. Под действием оснований депротонируется по атомам С-3 и С-5 с разрывом связ и N— О и образованием б -кето нитрила. Обладает ароматич ескими св ойст вами. Для изоксазола характерно электр оф ильное замещение (нитрован ие, сульфирование , галогенирование) по атому С-4, для производных изоксазола – нуклеоф ильное замещение по атомам С-3 и С-5. Алкилирование изоксазола протекает по атому N. Изоксазол устойчив к действию окислителей , кроме КМnО4; восстановление приводит к разрыву ц икла по связи N— О. Под действием света изоксазол и его гомологи изомеризуются сначала в ацилазирин ы, затем в оксазолы , напр имер : Изоксазол получают взаимод ействием гидроксил амина с пропаргиловым альдегидом или его ацеталем. Производные изоксазол а синтезируют взаимод ействи ем гидроксиламина с в -дикарбонильными соед инениями , а также циклоприсоединением N-оксидов нитрилов к алкинам , напр.: 1.2. Применение Производные изоксазола широко используют в орг аническо й химии для получения б , в -ненасыщенных кетонов, б -кетонитрилов, гетероциклич еских соединений, а также в синтезе лек арственных ср едст в (напр имер , циклосерина , оксациллина , клоксациллина ) . Так, произв одные изоксазол ы применяются при лечении и профил актике ревматоидного артрита. Растущий интерес к химии производных изоксазола и к испол ьзованию их в синтезе природных соединений и их аналогов, включая проста ноиды, антибиотики, противоопухолевые вещества, витамины, нуклеозиды и а лкалоиды. Тем не менее прогресс, достигнутый в этой области в последние г оды, делает необходимым дальнейшую систематизацию информации о получе нии и химических превращениях изоксазолов и 2-изоксазолинов. Образовани е изоксазольного цикла и его расщепление происходят с определенной рег ио- и стереоселективностью; синтезы через производные изоксазола являю тся стереоконтролируемыми. Это очень важно в полном синтезе соединений, имеющих несколько хиральных центров. 2. Обзор литературы. Производные изоксазола Общие сведения Гетероциклическ ие соединения, обладающие латентной функциональностью, широко использ уются в органическом синтезе. Весьма показательны в этом плане изоксазо лы и их 1,2-дигидропроизводные — 2-изоксазолины. Благодаря интенсивной раз работке «нитрилоксидной» технологии они являются доступным и эффектив ным средством построения углеродного скелета органических соединений различных классов. При этом реализация латентной функциональности изо ксазольного ядра путем расщепления гетероцикла дает выход к таким важн ым соединениям, как р-дикетоны, енаминокетоны, еноны, р-оксикетоны, енокси мы, Y -аминоспирты и др. Регио- и стереоконтроль в нитрилоксидном син тезе изоксазолов и 2-изоксазолинов В синтезе природ ных соединений и их аналогов производные изоксазола используют для пос троения и/или удлинения углеродной цепи конструирования полициклическ ой молекулы , а также для функ ционализации олефиновых фрагментов молекулы. Стратегия изоксазольног о (нитрилоксидного) метода синтеза органического соединения (или его фр агмента) состоит из трех этапов : 1) синтез гетероцикла I реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксида II in situ (при де гидратации нитроалкана или дегидрохло-рировании хлорида оксима) к непр едельному соединению; 2) модификация молекулы I введением алкильных заместит елей или фун кциональных групп либо в ц икл, либо в экзоциклическое положение ; 3) раскрытие цикла, приводящее к бифункциональному производному III . Первый этап – 1,3-диполярное циклоприсоединение – может быть осуществлен внутримолеклярно (ненасыщенная связь С-С – дипо л ярофил и нитрилоксид — диполь являются частями о дной молекулы) и межмолекулярно (гетероцикл формируется из двух разных м олекул — молекулы-диполя и молекулы-диполярофила). Межмолекулярное цик лоприсоединение применяют для конвергентного синтеза природных соеди нений из готовых блоков, содержащих необходимые функции (или их эквивале нты) в заместителях R 1 и R 2. Доступность производных изоксазола различного строения обеспечивает ся практически неограниченным диапазоном реакции 1,3-диполярного циклоп рисоединения, протекающей в мягких условиях с высоким выходом циклоадд уктов из разнообразных непредельных соединений и предшественников нит рилоксидов. Важным преимуществом циклоприсоединения является его цис -стереоспецифичность. Проблем ы селективности нитрилоксидного синтеза возникают из-за возможности о бразования в реакции двух региоизомерных изоксазолов или 2-изокса- золинов . Кроме того, в реакции с ал кенами подход диполя (нитрилоксида) к диполярофилу может происходить с о беих сторон от плоскости двойной связи, поэтому можно ожидать образован ие диастереомерной пары а, б и зоксазолинов, а предпочтение какой-либо из сторон для атаки приводит к б олее или менее заметной диастереоселективности. Проведение синтеза в стереоконтролируемых услови ях уже на первом этапе изоксазольного метода является предпосылкой выс окого выхода стереохимически однородных интермедиатов и конечных прод уктов синтеза. Основными факторами, определяющими региоселективность нитрилоксидно го синтеза, являются степень поляризации ненасыщенной системы и объем з аместителей R 2 и R 3. При этом кислород нитри локсида связывается с более положительно заряженным и стерически затр удненным концом двойной или тройной связи С— С. Это правило хорошо выпол няется в частном случае монозамещенных, или «терминальных», непредельн ых соединений; при переходе к неактивированным олефинам и ацетиленам ст ер ич еские факторы играют реш ающую роль . Факторы, контролир ующие диастереоселективность реакции, установлены при исследовании пр исоединения различных нитрилоксидов к производным З-бутен-2-ола и 3-бутен -1,2-диола ( VI — XVI ). В этом случае теоретической п редпосылкой возможности контроля диастереоселективности была концеп ция антиперипланарного присоединения, в соответствии с которой нитрил оксид подходит к связи С— С со стороны, противоположной аллильному заме стителю OR ; при этом сво дятся к минимуму несвязывающие взаимодействия кислорода с R 1 нитрилоксида, а атом кислорода в аллильном положении занимает наиболее выгодную ортогональную ориент ацию к плоскости связи С— С. Однако из экспериментальных данных следует, что это предположение выпо лняется только для ци с-замеще нных олефинов, например соединения XVI . Для терминальных и гранс-дизамещенных олефинов нужно рассматривать не только переходное состояние (А) с ортогональным атомом кислорода в аллильном положении, но и кон-формацию (В) с наклоном заместит еля к плоскости связи С=С, с помощью которой можно объяснить заметную сел ективность присоеди нения в этих случаях ( XIV , XV ). Ориентирующее влияние «аллильного» кислорода проявляется в совокупности с другими факторами строения аллильного заместителя. Та к, необходимо учитывать объем заместителя при связи С==С (ср. VI , IX , XI , XIV ) и наличие аллильно го хирального центра, вызывающего асимметрическую индукцию. При присое динении бензонитрилоксида к хиральным олефинам соотношение диастерео- изомерных изоксазолинов меняется в зависимости от строения олефина, до стигая значительной величины при наличии пятичленного цикла в аллильн ом положении (ср. VI , IX , XIV ). По данным расчетов моделей пе реходного состояния конформация с антиперипланарным расположением гр уппы СН2Х предпочтительна для любого — эритро- или т рео-диастереомера, поскольку в этом случае не сказывае тся стерический эффект заместителя X . Вопрос, однако, состоит в том, как расположен заместите ль Y — «внутри», как в эритро изомере, или «снаружи», как в т peo изомере. При увеличении объема заместителя Y резко меняется стереохимическ ий результат (ср. XII и XIII , табл. 1): возрастает ко личество более выгодного эритро изомера, поскольку стерический фактор Y в т peo конформации должен сказыва ться больше. Стереохимический результат внутримолекулярного циклоприсоединения определяется совокупностью многих факторов строе ния субстрата. Для монозамещенных терминальных алкенов стереоселектив ность контролируется напряжением формирующейся бициклической систем ы.. Отмеченный для межмолекулярного циклоприсоединения амты-ориен-тирующий эффект аллил ьного асимметрического центра с объемнымзаместителем вблизи него при внутримолекулярном циклоприсоединении не проявляется в заметной степ ени. Согласно данным расчетов моделей переходного состояния реакции для Z -алкенов предпочтительна конфо рмация Х1Ха с расположенным «внутри» по отношению к образующейся связи С — О наименьшим по объему заместителемаллильного хирального центра; ди астереоселективностью управляют главным образом стерические факторы. Для имеющей меньше стер ических ограничений двойной связи Е-алкенов предполагают, что «внутри» находится средняя по объему группа Y , поскольку наблюдается зависимость стереоселективн о сти от электронных факторов заместителей Y и X . При этом, если одн им из заместителей аллильного стереоцентра является гетероатом, стере оселективность внутримолекулярного циклоприсоединения резко возрас тает. Так, высокую стереоселективность, показанную аллиловыми эфирами н а основе глицеринового альдегида, связывают именно с электронными факт орами обоих — аллильного и гомоаллильного атома кислорода. Таким образ ом, влияние алкоксильной группировки Y у аллильного стереоцентра (« inside alkoxy effect ») на стереоселективность как меж-, так и внутримолекулярного циклоприсоединения, очевидно, обусловлено как электронным фактором ге тероатома, так и объемом всей группы RO . В заключение следует отметить, что в стерерконтроле нитрилоксидного си нтеза решающую роль играет строение олефина. Описан ряд случаев; когда п рисоединение нитрилоксидов весьма сложного строения к простым олефина м протекает без заметной селективности и лишь при использовании оптиче ски активных нитрилоксидов наблюдается некоторый перенос хиральности . Поэтому нитрилоксиды рассматривают как относите льно малые циклоадденды , и только для объемного и. о птически активного нитрилоксида можно предположить, что циклоприсоеди нение будет происходить с тем большей стереоизбирательностью, чем боль ше будет условий для осуществления стереоизбирательности в конкретном олефине. Использование информации о факторах стереоконтроля нитрилоксидного с интеза дало возможность; успешно осуществить стереоселективные синтез ы изоксазолиновых предшественников 2-дезокси-Б-рибозы, ключевого интерм едиата в синтезе углеводов — «компактинлактона», метаболита антибиот ика антимицина — бластмицин она и других природных соединений . 2.2. Реакции модификации производных изоксазола Изоксазольный ци кл устойчив к действию многих обычно используемых в синтезе реагентов — сильных кислот, мягких восстановителей, сильных окислителей. Положительный аспект латентной функ циональности изоксазольного ядра состоит в том, что в различные положен ия молекулы можно ввести функциональные группировки или модифицироват ь уже имеющиеся, не затрагивая сам гетероцикл. При этом малый геометриче ский размер и компактность гетероцикла не создают препятствий для пров едения реакций. Основной путь модификаций 2-изоксазолинов базируется на их способности вступать в реакции замещения. При действии сильных оснований происходи т отрыв либо одного из аллильных протонов при атоме С(4 ) цикла (4-эндо-депротонирование), либо в за местителе при С(3) цикла (3- экзо д епротонирование) с образованием стабильного при - 60— 80°С аниона, который может взаимодействовать с раз личными электрофилами. Так, 3,5-дифенилизоксазолин XX при действии диизопропиламида лития ( LDA ) в ТГФ при - 78 °С образует 4- экзо -анион (С), алкилирование которого пр оисходит т ранс-стереоселекти вно по отношению к заместителю при С(5 ) . Этот метод позволяет получать 4- т ранс- R -из оксазолины XXI , которые не всегда доступны реакцией нитрилоксидного присоединения к т ранс-алкенам из-за ее низкой селекти вности. Потенциальные предшественники аминосахаров — 4-гидроксиизокс азолины XXII — недоступ ны нитрилоксидным синтезом, поскольку в циклоприсоединении заместител ь OR алкена занимает по ложение 5 гетероцикла, но их также можно получить методом транс- селективного 4-эндо-гидроксилиров ания. Атом водорода при третичном атоме С(4) в 4-метилизоксазолине XXI (Е=Ме) может снова отщепляться, б лагодаря чему возможно получение 4-гем-диметилизоксазолина. Для 3-алкилз амещенных изоксазолинов было установлено, что алкилирование заместите ля при С(3 ) идет после алкилиров ания цикла, т. е. 4-эндопротон имеет более высокую кинетическую кислотност ь и депротонируется первым. Для 3,4,5-тризамещенных изоксазолинов, в частно сти для 3-алкил-4,5-цикло-пентаноизоксазолинов, предпочтительное 3-экзо-алк илирование объясняется меньшей кинетической кислотностью эндометино вого водорода по сравнению с экзометильным водородом. Региоселективно сть депротонирования зависит, однако, от используемого растворителя: в н еполярных растворителях наблюдается региоспецифическое 3-экзо-депрото нировани е . Значительное увел ичение региоселективности достигается при использовании более объемн ого литийамидного основания. Факторы стереосел е ктивности эндоалкилирования гетероцикла были изучены на примере изоксазолинов XXIII и установлено, что ки слородсодержащий заместитель при атоме С ( 5 ) направляет алк ильный заместитель преимущественно в транс -положение. Предполагается, что в реакции образуется пе реходный комплекс ( D ), в котором кислород заместителя OR при С ( 5) хелатируетс я с катионом лития, координированным с 4-эндоанионом, тем самым син -сторона этого комплекса закрываетс я для атаки электрофильной частицей. Таким образом обеспечивается пред почтительность введения новой алкильной группы напротив OR , даже в случае 4-метил-5-алкоксиизоксазолина . Основным фактором стереоконтроля 3- эк зо-алкилирования являете; заместител ь при атоме С(4) изоксазолина, по отношению к которому замещение идет преим ущественно тран с-стереоселе ктивно. Депротонирование 3,5-диметилизоксазолов происходит региоизбирательно сначала по метальной группе при атоме С(5), а затем по метилу при С (3 ), так что при последовательном замещении можно получит! разли чные 3,5-дизамещенные изоксазолы. Подвижность аллильных протонов в положениях 3 и 5 изоксазол; и положениях 4 и 5 изоксазолина может быть использована для введения различных функци ональных групп. Например, 3,5-диметил-4-нитроизоксазол использован в синтез е кумариновой кислоты i качестве СН-кислотного компонента реакции Перкина. При синте зе ланкацидйна разработан метод одностадийного последовательной ацил ирования и алкилирования изоксазолинового цикла по атому С(4) . Синтетически полезные модификации можно проводить на основе галогенза мещенных изоксазолинов и и зо ксазолов, которые получают нитрилоксидным синтезом с использованием б -галогензамещенных олефин ов или нитрилоксидов. Такие производные изоксазола ( XXIV , XXV ) легко вступают в реакцию нук леофильного замещения, обеспечивая выход к широкому кругу производных XXVI , имеющих различные ф ункции в заместителях гетероциклического ядра. Таким образом, возможность структурной модификаци и изоксазолов и 2-изоксазолинов расширяет применимость этих универсаль ных гетероциклов для синтеза большого числа полифункциональных молеку л . 2.3. Реакции модификации производных изоксазола Реализация синте тического потенциала изоксазолов и их производных достигается раскрыт ием цикла под действием в основном двух типов реагентов — восстановите лей и оснований . 2.3.1. Расщепление основаниями Обобщая информацию большого числа исследований по расщеп лению изоксазолов и 2-изоксазолинов основаниями, подробно изложенную в о бзоре, можно утверждать, что получение однозначного результата проблем атично из-за сильной зависимости направления раскрытия цикла от строен ия субстрата, основания и условий реакции. Многие реакции идут под дейст вием одних оснований и не идут под действием других. Образующийся под де йствием оснований анион типа (С) (при комнатной температуре расщепляется , причем нравление и легкость раскр ытия цикла зависят от строения производного изоксазола, поскольку имен но строением определяется место депротонирования и его доступность дл я основания. У незамещенных по С( 3 ) изоксазолов и изоксазолинов происходит раскрытие цикла по с вязи N— О с превращением в нитрилы и их производные XXVII , XXVIII . 3 -Замеще нные изоксазолины расщепляются по связи С— О с образованием еноксимов XXIX . Еноксимы далее могу т быть превращены в б , в -еноны, восстановлены в амины и ли рециклизованы. 3 -Замещенные изоксазолы расщепляются основаниями с образованием енаминокетонов XXX . В мягких условиях (0°С ) происходит расщепление изоксазолиевых солей XXXI , поэтому такой вариант раскрыт ия цикла наиболее приемлем для лабильных производных изоксазола. Недав но предложен интересный препаративный метод расщепления изо ксазолиниевых солей основаниями . Как видно из схемы, ненасыщенность гетероцикла опр еделяет как региохимию расщепления, так и степень окисленности продукт ов раскрытия: 2-изоксазолины дают в качестве продуктов в основном енокси мы XXIX , а более прочный г етероаромэтический цикл раскрывается по связи N— О . 2.3.2. Восстановительное расщепление изоксазолов и 2-изоксазолино в Общая схема гидрогенолиза 2-изоксазолинов и изоксазолов п о связи N— О предполагает промежуточное образование либо оксиимина ХХХ Ш, либо кетоимина XXIV со ответственно, а конечные продукты образуются в результате дальнейшего восстановления (путь а) или ги дролиза (путь б) этих промежут очных. Оксиимины, долгое время считавшиеся гипотетическими интермедиа тами, недавно были выделены и их строение доказано. Кетоимины вполне уст ойчивы . Направление дальнейшего превращения оксиимина в аминоспирт XXXV или оксикетон XXXVI либо кетоимина в енаминокето н XXX или д икетон XXXII определяется природой восстанавливающего агент а и условиями реакции. Образование аминоспирта при восстановлении 2-изоксазолинов. в некоторых случаях происходит через из оксазолидин. Образование других продуктов восстановления производных изоксазола в каждом частном случае обусловлено спецификой строения ко нкретного исходного соединения, которая проявляется либо на стадии рас крытия цикла, либо в дальнейших превращениях первичных продуктов гидро генолиза. 2.3.3. Восстановительное расщепление 2- и зоксазолинов в в -оксикетоны Оксикетоны (альдоли) XXXVI являются первичными и основными продуктами гидрогено лиза изоксазолина и последующего гидролиза промежуточного оксиимина XXXIII . Для получения оксик етонов предложено довольно много методов, которые можно разделить, на дв е основные группы. 1. Методы катали тического гидрирования 2-изоксазолинов с использованием палладиевых и никелевых катализаторов. Среди них важное место принадлежит восстановительному расщеплению 2-изокс азолиновпри действии никеля Ренея в кислой среде. Впервые описанная в 1979 г. общая реакция расщепления изоксазолинов в в -оксикето ны и ли продук ты их дегидратации — б,в -не насыщенные кетоны впоследств ии получила широкое распространение в различных методических модифика циях. Считается, что в присутствии сильной кислоты обеспечивается стере оспецифичность раскрытия цик ла. Наблюдаемое в случае 3,4,5-заме щ енных изоксазолинов нестереоспецифическое расщепление свя зано с тем, что при наличии объемного заместителя при атоме С(3) уменьшаетс я скорость гидролиза оксиимина XXXIII и через таутомерное превращение последнего в енамин возможна эпимеризация при С(4). При восстановлении на никеле Ренея изоксазолинов сложного строения ок азалось, что в случае соединений, имеющих чувствительные к восстановлен ию заместители, большие преимущества имеет проведение реакции при знач ениях рН 5... 7; при этом расщепление не осложняется побочными процессами. За служивают внимания методические разработки с использованием борной ки слоты и других соединений бора в качестве кислотных агентов, что гаранти рует сохранность чувствител ь ных к кислотам защитных групп — ацетильной, тетрагидропиранильной, сил ильной. Для сохранения чувствительных к восстановлению и кислотам групп предложена методика оз онолитического расщепления изоксазолинов. 2. Применение экзотических восстанавливающих систем оправдано при наличии в изоксазолине непредел ьных заместителей, поскольку все методики гидрогенолиза с использованием никеля Ренея не обе спечивают сохранн ость непредельных группиро вок . В последн ее время предложены новые вос становители — Мо(СО)6, Fe ( CO )5,Н 2 / Rh - Al , им еющие существенные преимущества и отличающиеся большей селективностью действия. Многочисленными исследованиями установлено, что расщепление изоксазо линов в оксикетоны происходит без обращения конфигурации и формально с тереоспецифично от исходного олефина. Таким об р азом, геометрия олефина непосредственно транслиру ется в геометрию конечного алициклического соединени я. Такой стереоконт ролируемый двустадийный способ получения альдольного фрагмента привл екателен для использования в органическом синтезе. Удобный путь к разли чным типам полифункциональных молекул открывает расщепление 3,4,5-функци онально-замещенных изоксазолинов. Для их синтеза используют как нитрил оксиды, имеющие гидрокси-, алкокси-, циано-, алкоксикарбонильные заместит ели, так и б -функцйонализир ованные олефины. Так, разработаны синтезы в -оксикислот XXXVII из защищенных нитроспиртов через 3-алкоксиметилизоксазо-лин ы XXXVIII . Для этой цели та кже применяли бензолсульфонилнитрилоксид, в дальнейших превращениях б ензолсульфогруппа легко заменяется на метоксигруппу. Недавно предложе н более простой вариант синтеза — через 3-галогенизоксазолины XXV . При использовании цианонитрилоксида и карбэтокс инитрилоксида разработаны методы получения оксинитрилов: 3-алкоксикар бонилизоксазолины XXXIX легко омыляются в 3-карбоксиизоксазолины, последние могут пи ролизоваться с одновременным расщеплением в оксинитрилы XL . Метод цис -циангидроксилирования предложен недавно и на основе 3-бензо лсульфонилизоксазолинов. 3 -Алкоксикарбонилизоксазоли н XLI расщепляется диа зометаном до Y -оксики слоты XLII , которая под действием трифторуксусной кислоты рециклизуется в лактон XLIII . 3 -Изоксазолиновые кислоты XLIV под действием цинк а в уксусной кислоте расщепляются по обычной схеме, однако присутствующ ая карбоксигруппа обусловливает циклизацию промежуточного оксиимина XLV в лактон XLVI , который затем восстанавлива ется в XLVII и ацилирует ся с образованием N -а цетиламинолактона XLVIII . Разработан метод, с помощью которого из 3-гидроксим етилизокса-золинов XLIX через оксикетоны получают б -метиленлактоны. Препаративные методы синтеза циклических кетоди олов LII и енкетолов LIII , являющихся ключев ыми соединениями в полном синтезе стероидов, простаноидов и других биол огически активных молекул, представляют собой пример изоксазольного м етода функционализации циклоалканов. В изоксазольных сх емах синтеза простаноидных предшественников — метиленциклопентанон ов ключевой стадией является расщепление из-оксазолинов LIV и LV гидрированием над Ni - Ra в мягких условиях с образован ием оксикетонов и последующей дегидратацией их в б,в -не-предельные кетоны LVIa , LVI 6 . Разработана схема с интеза функционализированных предшественников простаноидов LIX , LXII , в которой ключевыми реакциям и являются образование и расщепление изоксазолинов LVII , LX и конденсация г -кетоальдегидов LVIII или дикетонов LXI . Аналогичный подх од был применен для синтеза простаноидных синтонов исходя из диэтилаце таля акролеина. Изоксазольный метод генерирования оксикетонного фрагм ента широко используется в синтезе других природных соединений и их ана логов. Образцовым примером использования всех этапов изоксазольной ст ратегии в. синтезе природных соединений является полный синтез бластми цинона, когда подбор субстратов и реагентов обеспечил проведение реакц ий в условиях стереоконтроля. При использовании нитрилоксида с б -асимметрическим центром и алкен а с алкоксизаместителем в аллильном положении осуществлен стереоселек тивный синтез изо-сазолина, который после алкилирования был гидрогенол изом превращен в оксикетон с заданной стереохимией в б '-, б -, в - и - г -центрах. 2.3.4. Восстановительное расщепление 2-изоксазолинов в г- аминоспирты. Гидрогенол и з изоксазолинов в аминоспирты — ключевая стадия с интеза многих природных соединений, таких, как окси аминокислоты, м о носахара и д ругие . П редполагают, что в зав иси мо сти от природы Восстана вливающего агента расщепление изоксазо л ина в аминоспирт может идти через оксиимин или изоксазоли дин LXIII . Первый путь пр едставляет собой гидрогенолиз цикла в оксиимин, дальнейшее восстановл ение которого приводит к аминоспирту XXXV . Второй путь предусматривает предварительное пол ное насыщение цикла, которое практически может быть осуществлено через его метилирование с образованием изоксазолиниевой соли и восстановлен ием в изоксазолидин LXIII гидридом металла. Для расщепления изоксазолидина использую т амальгаму алюминия в водных растворах. Подробно исследована стереохимия превращений за мещенных изоксазолинов в аминоспирты, стереоселективность различных в осстанав ливающих агентов и другие факторы стереоконтроля реакции. Наи лучшим восстановит елем, как с точки зрения выхода аминоспирта, так и селективности, оказался алюмоги дрид лития, способствующий «э ритр о»-селективности реакции. Стереоселективность литийалюмогидридного восст ановления заметно снижается при взаимном 4,5-грсшс-р'асположении замести телей в гетероцикле и увеличивается при наличии алкоксизаместителей п ри атоме С(5). При переходе от гидрокси- к алкоксизаместителю стереоселект ивность заметно возрастает (ср. LXVIII и LXXII ; LXX и LXXI ). Для алкильных и арильных зам естителей при С (5) обнаружен анти- ориент и рующий эффект, заместители с гидроксиг руппой являются син- ориента нтами. Маленький по объему реакционноспособный алюмогидрид лития чувс твителен к строению и объему заместителей гетероцикла потому, что коорд инируется за счет хелат и рова ния лития и кислорода цикла, при этом алюминий и водород размещаются над связью С— N с наиболее доступной стороны и увеличивается общая ант и-стереоселективность процесса восстановления. В субстратах, имеющих алкильные и фенильные заместител и, ан ти -направление контролир уется размером заместителя и можно предположить переходное -остояние (Е ) для переноса водорода из алюминат-аниона. В случае субстратов с гидрокс ифункциями возникает дополнительный координационный комплекс, и гидри дный перенос предпочтительнее из алкокси-алюминатного комплекса ( F ), поэтому заместители та кого рода являются син-ориентантами. Высокая диастереоселективность наблюдается при восстановлении изоксазолинов, имеющих при атоме С(5) диоксолановую групп ировку, а также фуро- и дигидрофуроизоксазолинов, в которых кисло родсод ержащий заместитель жестко закреплен в [3.3.0] бициклической системе. Иссле дована также степень асимметрической индукции заместителей цикла в ус ловиях литийалюмогидридного восстановления и установлено, что гидрокс иметильные заместители при атомах С(3) и С(5) уменьшают сте пень асимметрической индукции, при этом наибольшее влияние оказывает з аместитель при С(5) [86, 90]. Сравнени ем эффектов заместителей при С(4) и С(5) также выявлено преобладающее влиян ие заместителя при С(5) : 1,3-индукц ия преобладает над 1,2-индукцией. Диоксолановый заместитель, способствуя стереоселективному раскрытию цикла, вызывает уменьшение степени асимм етрической индукции. Исследование процесса последовательного восстановления через изокса золидин показало, что восстанавливающие агенты средней силы ( NaBH 4) или очень реакционноспособн ые объемные агенты ( L - селектрид) нечувствительны к заместителям цикла, но при этом подходят к молекуле изоксазолина с наиболее доступной стороны. Восстановление из оксазолинов водородом в присутствии амальгам происходит нестереоспец ифично — по-видимому, из-за первоначального разрыва цикла по связи N— О с последующим восстановлением связи C — N . Такое же нестереоспецифическое раскрытие, приводящее к стерео-изомерн ой смеси аминоспиртов (3:2), наблюдается и при гидрировании над катализатор ом Адамса . 2.3.5. Восстановительное расщепление изоксазолов Раскрытие изоксазольного цикла происходит при каталити ческом гидрировании, обычно используемые катализаторы — палладий на н осителях, Ni - Ra , окись плати н ы; выходы препаративные. В зависимости от условий восстановления образуются в -енаминокетоны XXX или р-дикетоны XXXII . Синтез полифункциональных енаминокетонов LXXVI и в -дикетонов LXXVII осуществлен из изоксазолов LXXVIII путем последовательной мод ификации заместителей и восстановительного расщепления цикла в произв одных LXXIX ; дикетоны по лучали кислотным гидролизом енаминокетонов . Превращение изоксазолов через енаминокетоны в не предельные кетоны LXXXI и LXXXII путем расщеплен ия по Берчу с последующим дезаминированием либо каталитическим гидрог енолизом цикла и последующим восстановлением ацилированного производ ного LXXXIII успешно прим енено в синтезе простагландинов. Использование изоксазольной стратеги и для конструирования цепи простаноидов основано на синтезе изоксазол замещенных циклопентанонов LXXX , расщепление гетероцикла в которых дает природную цепь прос тагландина. Рециклизация енаминокетонов или их производных п о карбонильной группе открывает возможности синтеза других азотсодерж ащих гетероциклов. Такой путь использован для разработки синтеза 8-азапр останоидов. Аналогичным процессом рециклизации б -гидроксикетоенаминс LXXXVII из изоксазольных производн ых стероидов LXXXVIII явля ет ся одностадийное каталити ческое восстановление последних над Ni - Ra у ксусной кислоте. В последние годы и основе этой реакции разработаны мето ды синтеза диг и дрофуранон ов LXXXIX , являющихся центральными ст руктурными фрагментами целог о ряда природных соединений. Результаты исследований последних лет в достаточ но полной мере отражают и достоинства, и проблемы изоксазольной стратег ии синтеза функционализированных органических молекул. Выявлены разли чные структурные факторы стереоконтроля процессов образования, модифи кации и раскрытия изоксазольного цикла, найдены селективные реагенты, р азработана методология выбора защитных групп при синтезе полифункцион альных соединений, в ряде случаев удалось осуществить стереоселективн ый препаративный синтез. Для тех молекул, у которых удельный вес изоксаз ольного фрагмента существен, есть опыт по предсказанию стереонаправле нности реакций, причем электронное и пространственное усложнение моле кулы до определенного предела повышает стереоселективность всех этапо в синтеза. Такую ситуацию мы как раз имеем при синтезе природных соедине ний, когда довольно большие объемы всей молекулы и заместителей гетероц икла являются факторами стереоконтроля, — до тех пор, однако, пока эти фа кторы не препятствуют возможности самой реакции. Стереохимические про блемы изоксазольного метода связаны в основном с разработкой новых сел ективных реагентов и техники селективных реакций. В настоящее время реа лизация задачи полного синтеза природных соединений и синтеза аналого в обеспечивает бурный прогресс в этой области циональных групп либо в ци кл, либо в экзоциклическое положение; раскрытие цикла, приводящее к бифу нкциональному производному Список литературы 1. Лахвич Ф.А., Е.В. Королева, А.А. Ахр ем. Синтез, химические трансформации и проблемы применения производных изоксазола в полном химическом синтезе природных соединений // Химия гетероциклических соединений. 1989, №4, СС. 435-453 2. Петров А.А., Б альян Х.В., Трощенко А.Т. Органическая химия. – М.: Высш. шк., 1973. - 623 с. 3. Десенко С.М. А загетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов. Харьков: Ф олио, 1998, 148с. 4. В. Ф. Травень. Органическая химия. Т ом 1. – М.: Академкнига, 2004, - 708 с. 5. Шабаров Ю.С. Органическая химия: В 2- х кн. - М.:Химия, 1994.- 848 с. 6. Джилкрист Т . Химия гетероциклических соединений. М.: Мир, 1996, 464с. 7. Терней А. Сов ременная органическая химия: В 2 т. - М.: Мир, 1981. - Т.1 - 670 с; Т.2 - 615 с. 8. Лернер И.М.. Указатель препар ативных синтезов органических соединений. Л.: Хими я, 1982, 280с.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Удивительную стойкость проявляют протестующие на Майдане, они продолжают стоять и выражать протест диктатору даже через пару месяцев после его постыдного бегства.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru