Реферат: Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 22 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Этиология, диагностик а и лечение болезни Грейвса Эн тони Уитман, Шеффилд (Великобритания) Тони Уитман — профессор медицины, декан медицинского факультета униве рситета Шеффилда (Великобритания), консультант-эндокринолог госпиталя в Шеффилде. После окончания университета в Ньюкасле, он работал под руко водством Сэра Кита Петерса в королевской медицинской школе последипло много образования в Лондоне, а также в Кембриджском университете, в Кард ифе у профессора Профессор Раджа Холла и с доктором Тони Фаучи в Национа льном Институте Здоровья США. Основным направлением работ и интересом Т они Уитмана является иммунология и генетика аутоиммунных эндокринных заболеваний, в первую очередь, заболеваний щитовидной железы. В прошлом профессор Уитман являлся главным редактором журнала «Clinical Endocrinology», а в насто ящее время редактирует журнал «Clinical and Experimental Immunology» и «Endocrine Reviews». В 2002 году за работы в о бласти аутоиммунной патологии щитовидной железы стал лауреатом премии компании Мерк Европейской Тиреоидологической Ассоциации. Профессор У итман — автор многочисленных публикаций и глав многих монографий и уче бников, часто выступает на национальных и международных симпозиумах. В связи с ограниченным объемом этого обзора, хотелось бы остановиться ли шь на самых последних и противоречивых аспектах диагностики и лечения б олезни Грейвса. Более подробно с проблемой можно ознакомиться в недавно вышедших публикациях [1, 2]. По этой же причине очень мало будет сказано об эн докринной офтальмопатии (ЭОП), которой посвящены прекрасные обзоры лите ратуры [3, 4]. Этиология К н астоящему времени стало практически очевидно, что последним этапом пат огенеза болезни Грейвса является выработка антител, стимулирующих щит овидную железу (АТ-сЩЖ), которые связываются с рецептором ТТГ (рТТГ) и акти вируют его [1, 2]. Многие иммунологические аспекты болезни Грейвса сходны с таковыми при классическом аутоиммунном тиреоидите (аутоиммунном гипот иреозе) и эти заболевания в ряде случаев встречаются в одной и той же семь е. При этом факторы, которые обуславливают развитие различных вариантов аутоиммунного заболевания щитовидной железы (ЩЖ) у лиц со сходной генети ческой предрасположенностью, до настоящего времени остаются неизвестн ыми. Генетические факторы Ко нкордантность у однояйцевых близнецов по болезни Грейвса составляет 20 — 30%, при этом роль генетических предрасположенности в её патогенезе, по сравнению с факторами окружающей среды, достигает 80% [5]. Риск развития забо левания для сибсов (лs) составляет порядка 5 — 10%, при этом для HLA-идентичных с ибсов — только 7%, что значительно меньше, чем для однояйцевых близнецов и свидетельствует о том, что гены комплекса HLA вносят весьма умеренный вкла д в генетическую предрасположенность к болезни Грейвса. Многие исследо вания выявили ассоциацию болезни Грейвса с HLA-DR3 у лиц европейской расы и ра зличные ассоциации других аллелей HLA для других этнических групп [6]. Вторым и, на сегодняшний день, последним геном, полиморфизм которого асс оциирован с болезнью Грейвса, является CTLA-4, кодирующий ключевую регулято рную молекулу на поверхности Т-лимфоцитов, функцией которой является за вершение иммунного ответа. У мышей, лишенных гена CTLA-4 развивается лимфопр олиферативное заболевание и ряд сдвигов в иммунной системе, свидетельс твующих о важности этого гена для иммунной толерантности. Тем не менее, а ссоциация аллелей CTLA-4 с болезнью Грейвса еще меньше, чем для HLA и несколько о тлична, чем при других органоспецифических аутоиммунных заболеваниях [7]. В патогенезе аутоиммунных тиреопатий важную роль могут иметь и другие г ены — сколько и какие именно, мы не знаем. Для ответа на этот вопрос испол ьзуются два основных подхода: первый подразумевает изучение ассоцииро ванных с заболеванием генов, второй — поиск генов-кандидатов путем скан ирования генома у сибсов. Оба метода имеют ограничения, поскольку поиск ассоциированных генов не даст ответ на вопрос о том, сколько именно гено в вовлечены в процесс, тогда как сканирование генома имеет тенденцию обн аруживать только те гены, которые обуславливают высокий риск развития з аболевания, не менее 10% общего генетического вклада. Так это исследование не обнаружило гены региона HLA II класса, роль которых в генетической предра сположенности к болезни Грейвса не высока. К настоящему времени описано много потенциальных локусов предрасполож енности к болезни Грейвса: они локализованы на хромосомах 14q31, 18q21, 20q11, Xp11 и Xq21 [8, 9], о днако убедительных данных в этом плане пока не получено, поскольку для э того нужно провести анализ не менее 100 пар сибсов. Международный консорци ум по генетики заболеваний ЩЖ, который к настоящему времени заканчивает анализ более чем 700 пар сибсов с аутоиммунными тиреопатиями, не подтверди л значимость связи ни одного из описанных ранее локусов с развитием боле зни Грейвса [в печати]. В связи с этим нам остается сделать малоутешительн ое заключение о том, что генетическая предрасположенность действитель но играет большое значение в развитии болезни Грейвса, но речь при этом и дет о множественном наследовании, при котором каждый фактор оказывает н езначительный вклад в общую сумму, в связи с чем, его крайне трудно иденти фицировать. Нам известны наиболее значимые по сегодняшним представлен иям локусы (HLA-DR и CTLA-4), но ни одни из них не может объяснить патогенез поражени я ЩЖ. Факторы окружающей среды На стрессовые события в жизни, как крупные, так и мелкие, случившиеся в течен ие последнего года, пациенты с болезнью Грейвса указывают чаще, чем лица, включенные в контрольную группу, что хорошо, но не до конца убедительно с видетельствует о роли стресса в патогенезе заболевания [10]; изучение этой гипотезы в проспективном исследовании трудно себе представить. Значит ельное увеличение потребления йода в регионах йодного дефицита с одной стороны может привести к увеличению заболеваемости тиреотоксикозом за счет декомпенсации функциональной автономии ЩЖ, а кроме того, может уск орить манифестацию болезни Грейвса у предрасположенных лиц [1, 2]. Курение имеет слабую ассоциацию с увеличением заболеваемости болезнью Грейвса , но при этом является наиболее важным фактором риска манифестации и про грессирования эндокринной офтальмопатии (ЭОП). С научной позиции большо й интерес представляют ятрогенные причины, способствующие развитию бо лезни Грейвса. В частотности, описано несколько случаев развития заболе вания на фоне назначения иммуномодуляторов, таких как б-интерферон (б-IFN) и на фоне очень интенсивной анти-ретровирусной терапии. (*Не следует путат ь, а в клинической практике необходимо дифференцировать, болезнь Грейвс а с тиреотоксической фазой цитокин-индуцированного тиреоидита, которы й, на фоне терапии препаратами интерферона, развивается значительно чащ е, чем болезнь Грейвса [В.Ф.]). Не менее интересный пример — развитие болезни Грейвса у трети пациенто в с рассеянным склерозом, которые получают лечение моноклональными ант ителами к Т-клеткам. В этом случае в патогенезе болезни Грейвса может име ть значение индукция аутоиммунного ответа за счет сдвига соотношения Th1/Th2 или изменения со стороны Т-регулирующих клеток (табл. 1) [11]. Табл. 1. Основные механизмы поддержания толерантности Т-лимфоцитов к соб ственным тканям; значение каждого из них в предотвращении развития ауто иммунных заболевания неизвестно, но по отдельности они это не могут осущ ествить Тимусн ая (центральная) толерантность Разрушение в тимусе Тимусная анергия Клонов ое неузнавание Физический или иммунологический барьер на пути к узнаванию антигена Перифе рическая толерантность Анергия или апоптоз, в первую очередь, за счет экспрессии молекул HLA класс а II на непрофессиональных антиген-презентирующих клетках Активн ая супрессия Т-регулирующие клетки (например, CD4+, CD25+) Иммунологический сдвиг за счет взаи много подавления Th1 (хелперов) и Th2 при помощи секреции специфических циток инов (Th1-клетки замедляют типовую гиперчувствительность, а Th2-клетки — алл ергический ответ и стимуляцию В-клеток) Други м примером индуцированного иммунологического сдвига, в принципе, могла бы быть одновременная ремиссия болезни Грейвса и аллергических заболе ваний; уровень IgE выше у пациентов с рецидивом болезни Грейвса после курса тиреостатической терапии, который, в свою очередь, сопровождается высок им уровнем АТ-рТТГ [12]. Эти данные ещё раз свидетельствуют о том, что усиленн ый Th2-ответ является неблагоприятным показателем. Хотя эти данные и привл екательны тем, что потенциально, вмешавшись в иммунорегуляторные проце ссы, можно было бы добиться ремиссии болезни Грейвса, но с другой стороны, это несет скрытую угрозу индукции таких Th1-зависимых заболеваний, как рас сеянный склероз и диабет типа 1. Антитела к рецептору ттг Сложившаяся на сегодняшний день номенклатура этих антител создала нек оторую путаницу (табл. 2). Клонирование АТ-рТТГ существенно продвинуло наш и представления о принципах взаимодействия антигена и антитела и позво лило создать значительно более совершенные тест-системы. Однако полное понимание структурных и функциональных взаимоотношений АТ-рТТГ с сами м рецептором не достигнуто, в связи с тем, что отсутствуют моноклональны е антитела к человеческому рТТГ. Кроме того, нет приемлемых для практики систем определения стимулирующих антител к рТТГ (в отличие от антител, к оторые просто связываются с рТТГ) [13]. Другая проблема заключается в том, чт о, несмотря на значительные усилия, затраченные в этом направлении, на се годняшний день отсутствует адекватная животная модель, которая бы в пол ной мере соответствовала болезнь Грейвса [13, 14]. Та бл. 2. Номенклатура антител к рецептору ТТГ Акрони м Тип исследования Длител ьно действующий стимулятор ЩЖ LATS (Long-acting thyroid stimulator) Стимуляция высвобождения ра диоактивно меченного йода из ЩЖ мышей Антите ла, стимулирующие ЩЖ (рТТГ) TSAb (Thyroid stimulating antibodies) Стимуляция антителами продукци и аденилатциклазы (цАМФ) на срезах ЩЖ, в культуре тироцитов, клеточных лин иях (напр., FRTL-5) или клетках, в которые вводится рТТГ Антите ла, блокирующие ЩЖ (рТТГ) TBAb (Thyroid blocking antibodies) Подавление антителами продукции ад енилатциклазы (цАМФ), которая в той же системе стимулируется добавлением ТТГ Иммуно глобулины, ингибирующие связывание ТТГ TBII (TSH binding inhibiting immuno-globulins) Под авление антителами связывания меченного ТТГ с его рецепторами Антите ла, связывающие рТТГ TSH-R binding antibodies Проточная цитометрия с использованием кл еток, в которые вводится рТТГ (менее чувствительна — иммунопреципитаци я) Тот фа кт, что АТ-сЩЖ циркулируют в крови пациентов с болезнь Грейвса в значител ьно меньшей концентрации, чем другие антитиреоидные антитела (* это не ум аляет их основное патогенетическое значение), а также сложность экспрес сии значительно гликозилированного рТТГ в его нативной форме in vitro — это д ве ключевые проблемы, сдерживающие прогресс в этой области. Рецептор ТТГ представляет собой молекулу, связанную с G-белком, которая состоит из 379 ам инокислот эктодомена, семи связанных с мембраной цепочек и короткого вн утриклеточного хвоста. Сборка рецептора осуществляется за счет расщеп ления синтезированной на мембране единой цепочки на А и В субъединицы с потерей около 50 аминокислот с С-конца. Субъединица А образует большую час ть эктодомента, а В — остаток рецептора, после чего они соединяются дису льфидными мостиками. Субъединица А в культуре тироцитов выдается над по верхностью и может быть выделена и химически стабилизирована в таком ви де, в котором она будет реагировать с антителами и, таким образом может ис пользовать для их определения [15]. Антитела, которые стимулируют рТТГ, связываются исключительно с N-концев ым фрагментов его молекулы, а те антитела, которые блокируют рецептор, пр едотвращая его связывание с ТТГ — исключительно с С-концевым фрагменто м, при этом эпитопы для тех и для других антител в значительной мере накла дываются друг на друга, а степень этого наложения может зависеть от конф ормационных изменений всего белка. Опубликованы данные о том, что может существовать и третий вариант связывания антител с рецептором, при кото ром антитело его связывает без каких-либо функциональных последствий. С ледовательно, могут существовать антитела, которые в дальнейшем могут б ыть выявлены более новыми методами у пациентов, у которых эти антитела н е определялись старыми [16]. Принимая во внимание возможность попеременно й продукции различных вариантов АТ-рТТГ — блокирующих и стимулирующих, что у пациента может сопровождаться сменой фаз гипо- и гипертиреоза [13], ст ановится понятным, что рецептор ТТГ и антитела к нему обладают исключите льными и необычными свойствами, изучение которых приблизит нас к выясне нию патогенеза болезни Грейвса. Другие компоненты иммунного ответа Пр и болезни Грейвса в ЩЖ обнаруживается поликлональный Т-клеточный ответ, о чем свидетельствует микрогетерогенность транскриптов гена рецептор а Т-лимфоцитов V [17], при чем речь идет о гетерогенности как Т-клеток, так и аут онтигенов ЩЖ [18]. До 80% пациентов с болезнью Грейвса имеют антитела (и следов ательно CD4+ T-клетки), которые реагируют с тиреоидной пероксидазой (ТПО); в не сколько меньшем проценте встречаются антитела к тиреоглобулину. Вопре ки изначальному предположению о том, что как при болезни Грейвса, так и пр и тиреоидите Хашимото часто обнаруживаются антитела к натрий-йодидном у симпортеру, доля таких пациентов не превышает 30% [19], при этом такие антите ла вряд ли имеют какие-либо функциональное значение в патологии, посколь ку до сих пор отсутствуют данные об их трансплацентарном переносе. Как и в случае аутоиммунного гипотиреоза, огромное количество публикац ий посвящено дополнительным аутоиммунным феноменам, происходящим при болезни Грейвса [1, 2]. Сама по себе ЩЖ является местом, где осуществляется си нтез аутоантител, но только уже на поздних стадиях заболевания, при этом не вполне понятно кокой цитокиновый профиль — Th1 или Th2 может экспрессиро ваться в ЩЖ, что возможно обусловлено большой продолжительностью и разн ообразием аутоиммунного ответа. Сами клетки ЩЖ экспрессируют ряд прово спалительных молекул в ответ на действие цитокинов и сублетальных атак комплемента, которые могут происходить при болезни Грейвса, такие как ан тигены HLA класса II, молекулы адгезии и CD40 [20]. В результате сам тироцит может вн осить прямой вклад в прогрессирование аутоиммунного процесса, и, судя по всему, индивидуальные особенности регуляции этих взаимодействий явля ются, как минимум, одной из детерминант различного клинического течения болезни Грейвса, в частности её тяжести, размера зоба и прогноза тиреост атической терапии. Диагностика Клиническая картина На симптомах тиреотоксикоза, которые хорошо известны, подробно останавли ваться необходимости нет (табл. 3). Они варьируют в зависимости от возраста : похудение и потливость редко бывают у пожилых людей, тогда как у 20% из них встречается мерцание предсердий, очень редко выявляющееся в возрасте м оложе 50 лет. При наличии клинически явной эндокринной офтальмопатии (ЭОП) диагноз, как правило, очевиден уже при осмотре. В 2/3 случаев тиреотоксикоз при болезни Грейвса развивается примерно на год раньше, чем ЭОП, в больши нстве же случаев, когда заболевание манифестирует с ЭОП, как минимум, выя вляется субклинический тиреотоксикоз. Той или иной выраженности ЭОП оп ределяется примерно у 40 — 50% пациентов с болезнью Грейвса, при этом, к счас тью, о тяжелой ЭОП (диплопия, нейропатия зрительного нерва, поражение рог овицы) речь идет не более чем в 10% случаев. Дермопатия встречается менее, че м у 2% пациентов, локализуется, как правило, в местах травматизации (голень) и практически всегда сочетается с тяжелой ЭОП [21]. Верификация диагноза Ди агностика базируется на клинической картине тиреотоксикоза, наличие к оторого подтверждается при гормональном исследовании, после чего след ует этиологическая диагностика, которая должна учитывать, что в региона х с нормальным потреблением йода, на долю болезни Грейвса приходится до 80% случаев тиреотоксикоза, а йододефицитных регионах несколько меньше (р ис. 1). Первым этапом в диагностике тиреотоксикоза является определение у ровня ТТГ: если он в норме — тиреотоксикоз надежно исключен. В случае выя вления сниженного уровня ТТГ, дополнительно исследуется уровень свобо дного Т4. Сочетание подавленного уровня ТТГ и повышенного Т4 свидетельст вует о явном тиреотоксикозе; в ситуации сочетания сниженного ТТГ и норма льного уровня Т4 необходимо исследовать уровень Т3, поскольку примерно у 2 — 3% пациентов тиреотоксикоз манифестирует как изолированный «Т3-тиреот оксикоз». Порядок проведения перечисленных гормональных исследований на практике оказывается достаточно произвольным и в некоторых центрах принято сразу определять три гормона, что приводит к существенному удор ожанию обследования, тогда как в других принят ступенчатый принцип, кото рый, несмотря на то, что несколько удлиняет время до постановки диагноза, более рационален. Определение уровня общих Т3 и Т4 в подавляющем большинс тве случаев не имеет преимуществ перед определением уровня свободных г ормонов и в большинстве клиник уже не практикуется. Если диагностика собственно тиреотоксикоза достаточна проста, то пост ановка этиологического диагноза, в частности диагноза болезни Грейвса, порой вызывает большие затруднения. В качестве маркеров болезни Грейвс а (табл. 3) может использоваться такое относительно специфичное исследов ание как определение уровня АТ-рТТГ, а также такой суррогатный маркер ау тоиммунной патологии ЩЖ, как АТ-ТПО. Кроме того, для болезни Грейвса харак терно диффузное накопление радиофармпрепарата по данным сцинтиграфии . Большинство из перечисленных маркеров не строго специфичны для болезн и Грейвса; к примеру, совершенно не обязательно, что при ней имеет место ди ффузное увеличение ЩЖ — достаточно часто болезнь Грейвса сопровождае тся узловым зобом. Сцинтиграфия ЩЖ — весьма ценное исследование для диф ференциальной диагностики болезни Грейвса и различных вариантов дестр уктивного тиреотоксикоза («безболевой», послеродовый и подострый тире оидит). Диагностика тиреоидита ДеКервена, как правило, базируется на дан ных клинической картины и ряде других проявлений, но в отдельных случаях в сцинтиграфии необходимость все же возникает. Если исследование прово дится кормящим женщинам (*дифференциальная диагностика болезни Грейвс а и послеродового тиреоидита) изотопом выбора является 99mTc; после введени и обычной дозы технеция кормление грудью безопасно для ребенка уже чере з 12 часов. Необходимость определения АТ-рТТГ во всех ситуациях, когда подо зревается болезнь Грейвса, продолжает обсуждаться [22]. Бо льшое значение для объема обследования, направленного на дифференциал ьную диагностику тиреотоксикоза, имеет то, какой метод лечения принят в том или ином центре как лечение первого уровня. Если таковым является ме дикаментозная тиреостатическая терапия, то дифференциальная диагност ика должна быть проведена особо тщательно, поскольку ожидать эффекта от тиростатиков можно лишь при болезни Грейвса. В случае, когда основным ме тодом лечения является терапия 131I, в этом нет столь принципиальной необхо димости, тем более, что перед этим все равно будет проведена диагностиче ская сцинтиграфия ЩЖ. [На мой взгляд, дифференциальная диагностика важна и в этом случае, поскольку цель и отдаленный прогноз лечения I-131 в значител ьной мере зависит от конкретной нозологии и отличается при болезни Грей вса и при функциональной автономии ЩЖ (Ф.В.)]. Аргументы против рутинного определения АТ-рТТГ были более основательны, когда преимущественно использовалось определение иммуноглобулинов, ингибирующих связывание ТТГ (TBII). Чувствит ельность этого исследования в диагностике болезни Грейвса составляет около 80%; специфичность — примерно столько же, в связи с тем, что в крови оп ределяются как блокирующие, так и стимулирующие АТ-рТТГ, хотя, в том случа е, когда у пациента уже наличествует тиреотоксикоз, специфичность антит ел не столь важна. Методы определения АТ-рТТГ второго поколения имеют бо льшую чувствительность, которая достигает 99%, при этом они позволили диаг ностировать болезнь Грейвса у части пациентов, у которых при помощи мето дов первого поколения была установлена диссеминированная функциональ ная автономия ЩЖ [23, 24]. Если стоимость наборов для определения АТ-рТТГ мето дами второго поколения снизиться до более приемлемого уровня, это иссле дование, вероятно, полностью вытеснит из клинической практики определе ние уровня АТ-ТПО, которое всё еще достаточно широко используется для ди фференциальной диагностики иммуногенного тиреотоксикоза у пациентов без явных клинических признаков болезни Грейвса. Возможно, в дальнейшем изучение принципов взаимодействия антител с рецептором ТТГ приведёт к тому, что будут созданы твердофазные методы, которые позволят раздельно определять стимулирующие и блокирующие АТ-рТТГ. Еще один аргумент в пользу рутинного определения уровня АТ-рТТГ заключа ется в том, что этот уровень, теоретически, мог бы позволить прогнозирова ть результат консервативной тиреостатической терапии болезни Грейвса . На сегодняшний день стало понятно что, прогноз результата тиреостатиче ской терапии для пациентов с более высоким исходным уровнем TBII или АТ-сЩЖ имеет тенденцию быть несколько хуже, тем не менее, для клинической практ ики этот вывод пока малопригоден [25]. [*То есть ремиссия после курса тиреост атической терапии возможна у пациентов с исходно высоким уровнем АТ-рТТ Г, и, наоборот, рецидив — у пациентов с достаточно низким исходным уровне м АТ-рТТГ; кроме того, не определена точка разделения (cut-of-point) уровня АТ-рТТГ, к оторая бы позволила выделить пациентов с хорошим и плохим прогнозом; бол ьшее значение сейчас придается уровню АТ-рТТГ к концу курса тиреостатич еской терапии (В.Ф.)].
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
"Третьим будешь?" - для свингеров это не вопрос.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, реферат по медицине и здоровью "Этиология, диагностика и лечение болезни Грейвса", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru