Реферат: Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 26 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Современные нейролептики : взаимодействие с системами нейротрансмитт еров мозга П ред ставления о механизмах действия нейролептических препаратов претерпели значительную эволюцию с начала 50-х годов , когда был создан и введен в клиническую практику первый пре дставитель этого класса психотропных средств - аминазин . Классическ ие наблюдения Delay и Deniker п о существу открыли эру психофармакологии не только в психиатрии , но и в общей медицине . Широкий спектр фармакологических свой ств аминазина наряду с многообразием его клинических эффектов создавали определенные труд ности в по н имании механизма дейст вия этого препарата . Определяющим моментом яв илось то , что аминазин подобно его предшес твенникам - другим производным фенотиазина , известн ым ранее как холиноблокаторы (динезин ) и а нтигистамины (дипразин ), наряду с мощным центра льным д ействием угнетающего типа пр оявлял выраженные периферические эффекты , в ч астности способность блокировать адренергические рецепторы . Обнаруженное в электрофизиологических исследованиях свойство аминазина блокировать реа кцию “пробуждения” на ЭЭГ (так назыв а емая arousal reaction), что было убедительно показано как в эксперименте , так и в клинике , как будто хорошо объясняло наблюдаемый психи атрами психоседативный компонент в действии п репарата . Возникло представление о центральной адренергической блокаде как о снове механизма психотропного действия аминазина . Отс утствие в то время адекватных методических подходов к изучению рецепторов не давало возможности определить количественные и качест венные характеристики способности препарата непо средственно взаимодейств о вать с тем или иным рецепторным образованием в стру ктурах мозга. Развитие нейрохимического и молек улярного направлений исследований в 60-70-х годах и особенно в последнее десятилетие опред елило существенный прогресс в понимании тонки х механизмов действ и я нейролептиков , арсенал которых к этому времени значител ьно возрос . Появились новые нейролептики не только фенотиазинового ряда (трифтазин , фторфен азин , левомепромазин , тиоридазин и др .), но т акже представители других химических рядов - п роизводные тиокс а нтена , структурно бл изкие к фенотиазинам (хлорпротиксен , флуанксол и их аналоги ). Несомненным достижением явило сь создание нового класса нейролептических пр епаратов - производных бутирофенона , к которым относятся галоперидол , спиперон , дроперидол и ряд др у гих препаратов. Согласно сов ременной классификации все эти вещества могут быть отнесены к классическим нейролептикам , так как в целом для них характерны фармакологические и клинические свойства , прису щие аминазину , а именно : психоседативное дейст вие , а н типсихотический эффект , выражен ное влияние на вегетативные функции (артериал ьное давление , гладкую мускулатуру , терморегуляцию ), способность вызывать экстрапирамидные расстройс тва у больных . Фармакологический спектр класс ических нейролептиков включает в с е бя такие свойства , как угнетающее влия ние на поведение и условные рефлексы , анта гонизм по отношению к эффектам фенамина и апоморфина , способность вызывать каталепсию ( эквивалент экстрапирамидного синдрома ), выраженное противорвотное действие , влияние на э н докринные функции и ряд других эффект ов . Перечисленные свойства в той или иной степени отражают отдельные проявления класси ческого нейролептического синдрома , наблюдаемого в клинике и описанного основателями клиническ ой психофармакологии . Однако важно отм е тить , что ни одно из фармакологических свойств , присущих нейролептикам , не может рассматриваться в качестве эквивалента собственн о антипсихотического действия , поскольку до н астоящего времени не существует адекватной эк спериментальной модели психоза. Т абли ца 1. Гипотеза дофаминергической рецепторно й блокады (A.Carlsson, 1963-1987 ) Основные положения · Нейролептики - блокаторы дофаминовых рец епторов Д 2 типа · в стриатуме , прилежащ ем ядре , коре мозга . · Блокада этих рецепто ров подавляет центральную дофамин ергическую нейропередачу . · Развивается компенсаторн ое увеличение скорости биосинтеза · и метаболизма дофами на в соответствующих структурах мозга . Фармакология · Подавление возбуждающих эффектов агонис тов дофаминовых · рецепторов - апоморфина , амфетами на и др . · Снижение двигательной гиперактивности , подавление стереотипного поведени я , развитие каталепсии , угнетение условных реф лексов . · Компенсаторное усиление импульсной активности дофаминовых · нейронов группы А 9 , локализованных в черной субстанции . Нейрохимия · Блокада пост - и пресинаптических доф аминовых рецепторов . · Активация тирозингидрокс илазы , ускорение синтеза и оборота · дофамина . · Хроническое введение сопровождается развитием рецепторной · гиперчувствительности , у величением числа доф аминовых рецепторов . · Взаимодействие с рец епторами других нейротрансмиттеров · (норадреналина , серотон ина , гистамина , ацетилхолина ). Таблица 2. Основные свойства атипи чных нейролептиков Фармакология · Избирательность действия по отношению к мезолимбиче ской · и мезокортикальной д офаминергическим системам мозга (в поведен - че ских тестах - избирательная блокада апоморфиновой стереотипии лимбического генеза ). · Менее выраженное вли яние на нигростриатную дофаминергическую систему . · Отсутствие каталептоге нного действия , слабое влияние · на апоморфиновую сте реотипию стриатного происхождения . Нейрохимия · Избирательная блокада дофаминергических и серотонинергических рецепторов лимбических и корковых структур мозга (высокое сродство · к этим рецепторам ). · Увеличение скорости синтеза и оборота дофамина преимущественно · в лимбических и корковых структурах мозга (прилежащее ядро , · префронтальная кора ). · Блокада пресинаптических ауторецепторов дофамина и серотонина , т.е . ослабление ингибиторного контрол я процесса высвобождения · дофамина , облегчение дофаминергической передачи . · Усиление дофаминергическ ой активности в лимбических структурах · и префронтальной кор е , коррекция дисбаланса нейротрансмиттеров : · а ) на уровне взаи модействия дофамин /серотон ин ; · б ) на уровне глут амат /дофаминергического взаимодействия · в подкорковых структ урах мозга , коррекция глутаматергического · дефицита . Данные ПЭТ исследований · Классические нейролептики На уровне клинически эффективн ых доз 70-80 % “занятости” Д 2 дофаминовых рецепторов базальных ганглиев (как следствие - высокий риск развития ЭПС ) · Атипичные нейролептики На уровне терапевтических доз “занятость” 80-90 % серотониновых рецепторов 5-НТ 2 типа в корково-лимбической области (уменьшение рис ка развит ия ЭПС , благоприятный эффект на негативную симптоматику психоза ). Клинические данные · Эффективность в отношении негативной симптоматики психоза . · Слабая выраженность или отсутствие экстрапирамидных расстройств . · Положительное влияние на когнитивные р асстройства . Отсутствие гиперпролактинемии. Таблица 3. Характеристики рецепторног о аффинитета атипичных нейролептиков и галопе ридола Тип рецепт ора Клозапин Оланзапин Ремоксиприд Рисперидон Галоперидол Дофаминовый D 1 85 31 нет 75 10 D 2L 60 11 125 1,5 0,5 D 2S 35 11 54 1,5 0,5 D 3 300 - нет 6,7 2,0 D 4 9 27 нет - 2,0 D 5 35 - - - 27 Серотониновый 5-HT 1A 875 нет нет 16 нет 5-HT 2A 8 5 нет 0,6 74 5-HT 2C 12 23 нет 16 нет 5-HT 3 170 140 нет нет нет 5-HT 6 4 2,5 нет 425 нет 5-HT 7 6,3 104 нет 1,4 263 Хол инергический M 1 1,8 1,9 нет нет нет M 2 21 18 нет нет нет M 3 13 25 нет нет нет M 4 12 13 нет нет нет M 5 3,7 - нет нет нет Адренергический я 1 7 19 нет 2 46 я 2 8 280 нет 3 360 я 1 нет нет нет нет нет Прочие Гистаминовый 1 6 7 нет 155 нет Сигма нет - 60 - 5 В связи с этим предпринимались неоднократные попытки най ти корреляционные зависимости между активностью нейролептиков , оцениваемую в тех или иных экспериментальных тестах , и средними клиниче ски эффективными дозами . Высокая степень корр еляции был а обнаружена в наших исслед ованиях , где большой ряд нейролептиков оценив ался по их антагонизму с возбуждающим эфф ектом фенамина (К.С.Раевский , 1976). Позднее с исполь зованием методологии радиолигандного связывания in vitro была найдена хорошая корреляция м ежду величиной К i (константа ингибирования , отр ажающая способность вещества конкурировать с селективным для данного рецептора меченым лиг андом , обычно 3Н-спипероном , за связывание со специфическими участками нейрональных мембран мозга ) для ряда нейролепти к ов , с одной стороны , и антиапоморфиновым действием или средней клинически эффективной дозой т ех же препаратов - с другой . Ценность найде нных корреляций определяется тем , что они служат подтверждением дофаминовой гипотезы шизоф рении , опирающейся на ряд изв е стны х фактов , в том числе существование “амфет аминовых” психозов , ошибочно диагностируемых как проявление шизофрении . Важными аргументами в пользу этой гипотезы явились результаты экспериментальных исследований и клинических наб людений , согласно которым н е йролептик и могут рассматриваться как антагонисты дофам иновых рецепторов мозга , о чем свидетельствую т данные радиорецепторных исследований , способнос ть нейролептиков блокировать эффекты прямых ( апоморфин ) и непрямых (фенамин ) агонистов дофам иновых рецептор о в , каталептогенное де йствие нейролептиков , в основе которого лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы - предполагаемый нейрохимический механизм нейролептического экстрапирамидного синдрома . Все эти данные послужили основанием для форм у л ирования гипотезы дофаминергической рецепторной блокады , предложенной А.Са rlsson (1963-1987), чьи исследования удостоены в этом году Нобел евской премии в области медицины . Согласно этим представлениям при действии нейролептиков , блокирующих дофаминовые ре ц епторы нигро-стриатной системы мозга , ответственной за регуляцию психомоторных функций , по механизм у обратной связи развивается компенсаторное у величение скорости биосинтеза и метаболизма д офамина за счет активации ключевого фермента биосинтеза катехолами н ов - тирозингид роксилазы , следствием чего является накопление в мозге и спинномозговой жидкости больных двух основных метаболитов дофамина - 3,4-диоксиф енилуксусной (ДОФУК ) и гомованилиновой (ГВК ) кис лот . С этим согласуется обнаруженное при п осмертном изу ч ении мозга больных шизофренией увеличение числа участков связывания (рецепторов ) дофамина . Аналогичное явление име ет место при длительном введении нейролептико в животным в условиях хронического эксперимен та , результатом чего является развитие гиперч увстви т ельности дофаминовых рецепторов . Основные положения гипотезы А.С arlsson приведены в табл . 1. Гипотеза дофаминергической рецептор ной блокады послужила отправной точкой для формирования стратегии направленного поиска ве ществ , которые обладали бы высокой степенью сродства (аффинитета ) к дофаминов ым рецепторам Д 2 типа . Резюмируя сказанное , можно было заключ ить , что в основе механизма действия класс ических нейролептиков типа галоперидола лежит блокада дофаминовых рецепторов нигро-стриатной системы мозга , одн ако появление новой генерации антипсихотических препаратов - производных бензамида (сульпирид ), индола (молиндон ), гамма-к арболина (карбидин ) и в особенности дибенздиаз епина (клозапин ) заставило пересмотреть это по ложение. Нейролептики II поколения по ц е лому ряду фармакологических свойств существенно отличаются от своих предшественников . Основн ые черты фармакологического “спектра” атипичных нейролептиков представлены в табл . 2. Главны м отличием новых нейролептиков от их клас сических предшественников о казалось то , что они не вызывают или почти не вызывают экстрапирамидных расстройств (в связи с чем эти препараты и получили назва ние атипичных ), не обладают каталептогенным эф фектом , не блокируют действие фенамина и а поморфина на уровне базальных ганглиев мозга , не вызывают гиперпролактинемии у больных . Наряду с этим атипичные нейролепти ки проявляют отчетливое антипсихотическое действ ие в клинике , причем их эффективность обна руживается не только по отношению к позит ивной , но также , что особенно важно , и пр и негативной симптоматике психозов . Имеются данные о том , что атипичные ней ролептики могут оказывать благоприятное влияние на когнитивные нарушения у больных шизоф ренией. Крупным шагом вперед в понимании ме ханизмов действия нейролептиков явилось создани е и широкое внедрение в практик у клинических исследований новых методов интр аскопии , в частности позитронно-эмиссионной томогр афии (ПЭТ ), что открыло возможность прижизненно й визуализации рецепторов мозга человека . Был и разработаны методы , позволившие оцен и вать степень связывания нейролептиков с соответствующими участками мембраны нейронов мозга и тем самым судить о “рецепторно м профиле” препарата , степени “занятости” рец ептора в зависимости от использованной дозы и соответствующей плазменной концентрации . К ак видно из данных , приведенных в табл . 2, средняя терапевтическая доза тип ичного нейролептика (галоперидола ) обеспечивает св язывание 70-80 % дофаминовых рецепторов базальных ганг лиев мозга , что коррелирует с высокой степ енью риска возникновения экстрапир а ми дных расстройств . В противоположность этому п рименение атипичных нейролептиков (клозапина ) сопр овождается преимущественным связыванием препарата с серотониновыми рецепторами 5-НТ 2 типа , чему соответствует низкая вероятность развития побочного экстрапи рам идного эффекта. Таким образом , на осн ове представлений о множественности рецепторов нейротрансмиттеров мозга (дофамина , серотонина , норадреналина , ацетилхолина и др .), их молекуляр ной и функциональной гетерогенности возникло и получило успешное развити е новое , молекулярно-биологическое направление в создании и изучении механизма действия психотропных препаратов , в том числе нейролептиков , а само понятие нейролептик приобрело новое содержание . Более адекватным термином для о бозначения препаратов этого кл а сса стало понятие “антипсихотические” (в американск ой литературе “антишизофренические” ) вещества. Идеол огия поиска “идеального” нейролептика стала с троиться на основе представления о необходимо сти сочетания в его фармакологическом и р ецепторном профиле высокого сродства к дофаминовым рецепторам Д 2 типа (по существу , к этому по дсемейству относятся также Д 3 и Д 4 подтипы , к которым атипичные нейролепти ки проявляют высокое сродство ) и одновременно к серотониновым рецепторам 5-HT 2 типа . Исследования показали, что связывание с дофаминовым рецептором Д 1 подтипа , широко представленным в области базальных ганглиев мозга , не является обязательным условием пр оявления антипсихотического действия , специально созданный селективный блокатор этого рецептора в клинике пси хозов оказался неэффектив ным. Результатом развития нового направления яв илось создание и введение в практику III пок оления антипсихотических препаратов , к которым можно отнести рисперидон , раклоприд , ремоксипри д , оланзапин и кветиапин . Все они , как и и х предшественники (клозапин и др .), могут быть с некоторыми оговорками отнесены к атипичным антипсихотическим препарата м . Высокая фармакологическая активность , как и клиническая эффективность при лечении психоз ов , для препаратов этой группы продемонстриро в а на достаточно убедительно . С поз иций современного понимания механизмов действия этих веществ несомненный интерес представляе т сравнительная характеристика их рецепторного профиля , т.е . сочетания аффинитета к тем или другим нейротрансмиттерным рецепторам м о зга (табл . 3). С целью сравнения здесь же представлены рецепторные характеристики галоперидола . Нетрудно заметить , что для последнего в отличие от атипичных нейролептик ов характерно очень высокое сродство к до фаминовым рецепторам Д 2 типа , включая все их ра зновидно сти , и относительно слабое сродство к серо тониновым рецепторам 5-HT 2 . Важное значение для психофармакологическог о профиля галоперидола имеет , по-видимому , его способность связываться с адренорецепторами типа я 1 , а возможно , и с “сигма” участком рец е пторно-канального комплекса глутаматного рецептора NMDA-типа . Для атипичных нейролептиков , как вид но из представленных данных , характерен иной профиль рецепторного связывания. Сходным между собой профилем обладают клозапин и оланзапин , что определяет с я близостью их химической структуры . Оба препарата им еют высокое сродство к Д 2 (клозапин также к Д 4 ) подтипу дофаминовых рецеп торов и одновременно к 5-HT 2A и 5-HT 6 подтипам рецепторов серотонина . Отметим , что сродство к я 1 -адренорецепторам здесь также прис утс твует (в этом сходство с галоперидолом ), им еется и способность связываться с рецептором гистамина типа H1, хотя функциональный смысл этой характеристики остается неясным . Предполаг ается , что важную роль может играть связыв ание с холинергическими рецепт о рами мускаринового типа , так как это свойство обеспечивает центральный холиноблокирующий эффе кт . Рецепторный профиль рисперидона , нейролептика , получившего в последнее время большую из вестность , прямо противоположен профилю галоперид ола , здесь обращает на себя вниман ие очень высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT 2A типа при сохранении практически такого же уро вня активности по отношению к Д 2 дофаминовым рецепторам . Во зможность воздействия на адренергические системы организма следует из высокого ср одст ва к я 1 и я 2 -адреноре цепторам , в чем можно видеть сходство с клозапином и отчасти оланзапином . Примером препарата с узким рецепторным профилем может служить производное бензамида рисперидон (ср одство только к Д 2 -рецепторам дофамина ). В заключение с ледует отметить , что атипичные нейролепти ки последней генерации представляют собой нов ую группу психофармакотерапевтических средств , со зданных на основе фундаментальных исследований и обладающих оригинальным спектром фармакологи ческой активности , который с очетает в себе высокий аффинитет к определенным п одтипам рецепторов дофамина и серотонина наря ду со способностью блокировать я 1 -адренорецепторы мозга . Тем самым подтверждается справедливость представ ления , согласно которому эффективный нейролептик должен о бладать широким “мультирецепторн ым” спектром центрального действия , в основе которого лежит способность блокировать рецеп торы не только дофаминергических , но и ряд а других нейротрансмиттерных систем мозга. Статья К.С . Раев ского
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Как-то всё подозрительно: вслед за падением цен на нефть в мире заметно подешевело растительное масло.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, реферат по медицине и здоровью "Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru