Реферат: Неканонические наследственные изменения - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Неканонические наследственные изменения

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 233 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Неканонические наследственные изменения Генетика как наука оформи лась 100 лет назад , после вторичного открытия законов Менделя . Ее бурное развитие ознаменовалось в последние годы расшифровкой нуклеотидного состава ДНК генома многих десятков видов . Возникли новые ветви знаний — геномика , молекулярная палеогенетика . В на ч але 2001 г . в рамках дорогостоящей 10-летней международной программы объявлено о принципиальной расшифровке генома человека . Эти достижения , пожалуй , можно сравнить с выходом человека в космос и высадкой на Луну . Генетическая инженерия и биотехнология сил ьно изменили облик науки . Вот любопытный эпизод , уже попавший в новейшую сводку : “После 1998 года началась беспрецедентная гонка между 1100 учеными мирового сообщества проекта “Геном человека” и частной акционерной фирмой “ Celera Genomics”” [ 1 ]. Фирма надеялась первой прийти к финишу и извлекать выгоду от патен тования фрагментов ДНК человека . Но пока победил принцип : “Что создано природой и Богом , не может патентоваться человеком”. Мог ли представить такую фантасмагорическую картину Грегор Мендель , неспешно проводя год за годом свои опыты в тиши монастырского с адика ? В какой степени она трансформирует естественное саморазвитие науки ? Действительно ли тотальный анализ ДНК геномов снимает все покровы ? Упования , что Буратино уже нашел заветный золотой ключик от потайной двери , столкнулись с непредвиденной реальнос т ью и парадоксами . У человека лишь 3% ДНК генома кодируют белки , и , возможно , еще 20 — 25% участвуют в регуляции действия генов . Какова же функция , и есть ли она у остальной части ДНК ? Гены в геноме порой сравнивают с небольшими островами в море неактивных и, возможно , “мусорных” последовательностей . ДНК-гонка порой напоминает присказку : “принеси то , не знаю что” . Возражения скептиков отнюдь не сняты . Ведь при тотальном секвенировании номинация (применю модный термин ) определенного отрезка ДНК в “ранг гена” п роводится лишь на основе сугубо формальных критериев (знаков генетической пунктуации , необходимых для транскрипции ). Роль , время и место действия большинства “генов-номинантов” пока совершенно неясны . Но есть и другая проблема . Под геномом надо понимать в сю наследственную систему , включая не только структуру определенного набора ДНК элементов , но и характер связей между ними , который определяет ход онтогенеза в конкретных условиях среды . Налицо системная триада : элементы , связи между ними и свойства целос т ности . Отсюда следует важный вывод : знание структуры генов на уровне ДНК — необходимо , но вовсе недостаточно для описания генома . Мы лишь на пороге постижения динамического способа организации и неканонических форм наследования [ 2 , 3 ]. Неожиданно в конце ХХ в . вопрос о том , каковы границы и спектр наследственной изменчивости , вышел за рамки чисто академических дискус сий . Сначала в Англии , а потом и в Германии пришлось забивать скот из-за нейродегенеративной аномалии , способной передаваться людям с мясом больных животных . Инфекционным агентом оказались не ДНК или РНК , а белки , названные прионами (от англ . prions — pro t ein infectious particles — белковые инфекционные частицы ). Впервые с их необычным проявлением исследователи столкнулись еще в 60-е годы . Но тогда этот феномен пытались истолковать в рамках классических представлений , полагая , что это “медленные вирусные и нфекции” животных или особый тип супрессорных мутаций у дрожжей . Теперь выясняется , “феномен прионов не является экзотикой , характерной для млекопитающих , а скорее — частным случаем общебиологического механизма” динамического наследования [ 4 ]. Вероятно , центральную догму молекулярной генетики придется дополнить с учетом возможности внутри - и межвидовой передачи по типу инфекций [ 5 ]. В начале 80-х годов классик молекулярной биологии и генетики Р.Б.Хесин выделил три формы неканонической наследственной изменчивости : неслучайные упорядоченные изменения в локусах и участках хромосом , состоящих из повторов ДНК ; изменение и наследование свойств цитоплазмы ; эпигенетическое наследование локальных и общих изменений упаковки хроматина . Затем добавились мобильные гены , поведение которых привело к проблеме непостоянства геномов [ 6 ]. Цель этой статьи — показать , что разные формы неменделевского наследования не исключение , а следствие б олее общих представлений об организации генома . Наследственные изменения отнюдь не сводятся только к мутациям [ 7 ]. Андре Львов и роль его открытия По удивительному совпадению в один и тот же 1953 г . появились две статьи , определившие лицо современной генетики : открытие двойной спирали ДНК Дж.Уотсоном и Ф.Крико м и концепция профага и лизогении бактерий А.Львова (1902 — 1994), которая , на мой взгляд , имеет сейчас для биологии , медицины и генетики не меньшее значение , чем двойная спираль ДНК . Львов установил , что фаг может встраиваться в хромосому бактерии и переда ваться в ряду многих поколений как обычный бактериальный ген . В таком состоянии у фага работает лишь ген-репрессор , который блокирует работу всех остальных его локусов . Бактерия , включившая фаг в свой геном , называется лизогенной , а встроенный фаг — профа г ом . Такая лизогенная бактерия защищена от заражения другими фагами . Под действием ультрафиолета или изменений внутренней среды клетки репрессор инактивируется , блокада снимается , и фаг размножается , вызывая гибель клетки . Теперь даже трудно представить , с к оль революционным было это открытие . Андре Львов — выходец из России , его родители эмигрировали во Францию в конце XIX в . Образ матери ученого Марии Симинович навсегда запечатлен на полотне художника В.Серова “Девушка , освещенная солнцем” (1888). Мария Як овлевна Львова-Симинович дожила до 90 лет . За несколько недель до второй мировой войны она передала в Третьяковскую галерею письма и рисунки В.Серова [ 9 ]. Отец Львова был знаком с Мечниковым и водил сына к нему в Институт Пастера . Так через века и страны тянутся и переплетаются нити культуры . За свою долгую жизн ь А.Львов работал последовательно как протозоолог , бактериолог , биохимик , генетик и , наконец , как вирусолог . В Институте Пастера он патронировал и Ж.Моно , и Ф.Жакобу , разделивших с мэтром Нобелевскую премию 1965 г . за открытие оперона . Уже с 20-х годов бы ли известны штаммы бактерий , которые якобы несут фаги в скрытом состоянии и время от времени вызывают лизис клеток . Однако открыватель бактериофагии Ф.Д 'Эррель смотрел на фаг только как на летальный для клетки агент , не допуская мысли о его скрытом состоя н ии . Это мнение разделял сначала и классик молекулярной генетики М.Дельбрюк . Дело в том , что он и его коллеги в США работали с так называемыми Т-фагами , которые неспособны встраиваться в хромосому бактерий . В силу “демона авторитетов” лизогенией с 20-х год о в скрупулезно не занимались . Пионер этих работ , блестящий микробиолог из Института Пастера , Эжен Вольман был схвачен немцами как еврей во время оккупации Парижа и погиб . После войны Львов возобновил в Пастеровском институте исследования скрытого фагоносит ельства . В 1953 г . он создал стройную концепцию профага , сразу же осознав ее значение для вирусной теории рака и ряда вирусных патологий у человека . Его ясная схема феномена лизогении до сих пор приводится во всех сводках по молекулярной генетике . В 1958 г . Ф.Жакоб и Элиас Вольман (сын Эжена Вольмана ) ввели термин “эписома” для элементов , способных существовать либо в свободном , либо интегрированном в геном хозяина состоянии . К эписомам они отнесли умеренные фаги , половой фактор бактерий , факторы колицино г енности , с помощью которых одни штаммы бактерий убивают другие бактерии . В замечательной книге “Пол и генетика бактерий” , написанной в 1961 г . (и уже на следующий год вышедшей стараниями известного генетика С.И.Алиханяна в русском переводе ), авторы предви д ели существование эписомоподобных элементов и у высших организмов , прозорливо указывая на “контролирующие элементы” , открытые Б.Мак-Клинток в начале 50-х годов (Нобелевская премия по физиологии и медицине 1983 г .). Однако в то время они не предполагали , с к оль глубока эта аналогия . После открытия в начале 70-х годов инсерционных мутаций , вызванных включением вирусной ДНК в клеточный геном бактерий , появилась возможность выстроить эволюционный ряд двусторонних переходов : инсерционные сегменты“транспозоны“пла з миды“фаги . Сходные ряды перевоплощений найдены и у эвкариот . У дрозофилы мобильные элементы семейства gypsy (“цыган” ) могут существовать в виде встроенных в хромосому копий ; находиться в виде их полных или уменьшенных кольцевых или линейных плазмид в цито плазме ; наконец , в случае отдельных “разрешающих” мутаций в геноме хозяина способны одеться оболочкой , стать настоящими инфекционными ретровирусами и заражать посторонних хозяев через корм . Сходство Р-транспозонов у дрозофилы и эндогенного ретровируса ВИЧ у человека (табл .) позволяет предсказывать возможные эволюционно-генетические события в популяциях человека , судьбу неизбежных сейчас и в будущем его контактов с чужими геномами . Принцип факультативности и обобщенная концепция генома Многие факты изменчивости , связанной с мобильными элементами , не укладываются в представления о мутациях к ак о локализованных изменениях структуры , числа или расположения генных локусов . Дабы совместить данные классической и “подвижной” генетики , я в 1985 г . предложил естественную классификацию элементов генома , включающую две подсистемы : облигатные (гены и и х регуляторные области в хромосомах ) и факультативные элементы (ДНК - и РНК-носители , число и топография которых варьирует в разных клетках или организмах одного вида ) [ 8 ]. Из этой классификации вытекают важные следствия , позволяющие осмыслить или сформулировать многие необычные факты из области наследственной из менчивости . Назовем некоторые из них : универсальность факультативности . Нет видовых геномов , которые состоят лишь из облигатных элементов , как нет живых организмов , состоящих лишь из скелетного остова ; генетическая неидентичность дочерних клеток . В силу случайности они различаются по числу и составу цитоплазматических факультативных элементов . Соотношение фракций облигатных и факультативных элементов ДНК – относительно устойчивый видовой признак . Имея сходное число генных локусов , близкие виды могут отл и чаться по количеству ДНК в 2 — 5 и более раз , наращивая блоки повторов и меняя их геномную топографию . Между облигатной и факультативной частями генома непрерывно наблюдаются разные переходы . Самые очевидные примеры — мутации генов за счет внедрения (инсерц и й ) мобильных элементов или умножение числа (амплификация ) сегментов хромосом и переход их в разные внутри - и внехромосомные состояния ; характерный тип наследственной изменчивости для каждой из двух подсистем генома . Моргановские мутации легко соотносятся с облигатным компонентом . Разнообразные наследственные изменения в числе и топографии факультативных элементов я предложил называть “вариациями” (как в музыке — вариации на заданную тему ). Мутации , согласно классическим представлениям , происходят , как пр а вило , случайно , с низкой частотой у отдельных особей . Характер вариаций совсем иной — здесь возможны массовые , упорядоченные изменения под действием самых разных , в том числе слабых немутагенных факторов (температуры , пищевого режима и т.д .); двухэтапный характер большинства природных наследственных изменений . Сначала активизируются факультативные элементы как наиболее чувствительные к изменениям среды . Затем начинают опосредованно поражаться и генные локусы . К такому выводу мы пришли в ходе многолетних н аблюдений за вспышками мутаций в природе . Большинство их оказалось нестабильными и были вызваны инсерциями мобильных элементов , которые таинственным образом время от времени активируются в природе . У дрозофилы около 70% мутаций , возникших в природе или ла б оратории спонтанно , связано с перемещениями мобильных элементов . Мак-Клинток впервые сделала заключение , что активация факультативных элементов и последующая структурная реорганизация генома могут быть следствием адаптивного ответа клетки на стресс [ 9 ]. Наследственная система , активируя факультативные элементы, осуществляет генетический поиск , переходя к новому адаптивному уровню функционирования . Так , многолетние исследования Л.З.Кайданова показали , что после длительного инбридинга в линиях дрозофил вдруг за одно-два поколения происходят множественные кооперат и вные перемещения подвижных генов и сайт-специфичные перестройки хромосом ; при этом одновременно резко повышается выживаемость . Обобщенное представление о геноме как ансамбле облигатных и факультативных элементов расширяет и понятие “горизонтальный перенос ” , включающий не только интеграцию чужеродных генов в хромосомы ядра . О горизонтальном переносе можно говорить уже и в случаях создания устойчивой ассоциации двух генетических систем , в которой появляются новые признаки и свойства . Функциональная факульта тивность генома Наследственные изменения возникают в результате ошибок процессов , оперирующих с наследственным материалом любых живых организмов , — репликации , транскрипции , трансляции , а также репарации и рекомбинации . Факультативность репликации означа ет возможность относительно автономной гипер - или гипорепликации отдельных участков ДНК , независимо от плановой закономерной репликации всей геномной ДНК в ходе деления клетки . Такими свойствами обладают участки хромосом с повторами , блоки гетерохроматина. При этом автономная репликация приводит к умножению числа отдельных сегментов и имеет , как правило , адаптивный характер . Факультативность транскрипции состоит в возможности появления разных мРНК с одной и той же матрицы за счет присутствия в данном локус е более одного промотора и альтернативного сплайсинга . Эта ситуация нормальна для множества генов . Неоднозначность (по терминологии С.Г.Инге-Вечтомова ) трансляции проявляется в разных вариантах опознания одного и того же кодона , например стоп-кодона или к одона для включения определенной аминокислоты в синтезируемый белок . Такая трансляция зависит от физиологических условий в клетке и от генотипа . Согласно теории мутационного процесса М.Е.Лобашева , возникновение мутации связано со способностью клетки и ее наследственных структур к репарации повреждений . Отсюда следует , что появлению мутации предшествует состояние , когда повреждение либо полностью обратимо , либо может реализоваться в виде мутации , понимаемой как “нетождественная репарация” . К началу 70-х го д ов выяснилось , что стабильность ДНК в клетке не имманентное свойство самих молекул ДНК , — оно поддерживается особой ферментативной системой . С середины 70-х годов стала проясняться эволюционная роль “ошибок рекомбинации” как индуктора наследственных измен ений , причем гораздо более мощного , чем ошибки репликации ДНК . На молекулярном уровне различают три варианта рекомбинации : общую , сайт-специфичную и репликативную . Для первой , общей , регулярной рекомбинации (кроссинговер ) репарация включают разрывы в цепи ДНК , их сшивку и восстановление . Для нее необходимы длинные районы гомологии ДНК . Сайт-специфичная рекомбинация довольствуется короткими , в несколько оснований , участками гомологии , какие , к примеру , имеют ДНК фага l и хромосома бактерии . Аналогично прои с ходит включение в геном мобильных элементов и соматическая локальная рекомбинация в онтогенезе между иммуноглобулиновыми генами , создающая их поразительное разнообразие . Ошибки общей рекомбинации можно рассматривать как закономерные следствия линейно прот яженной структуры генов . Возникает дилемма , о которой писал Хесин : можно считать , что митотические рекомбинации — особый тип мутагенеза или , напротив , некоторые виды мутаций (хромосомные аберрации ) — результат “ошибок” митотических рекомбинаций . Если пере мещения мобильных элементов или рекомбинация участков запрограммированы в онтогенезе , классифицировать такие наследственные изменения трудно . Трансформацию пола у дрожжей долгое время считали мутационным событием , но оказалось , что на определенной стадии р азвития аскоспор она происходит с высокой вероятностью в результате сайт-специфичной рекомбинации . Вариации генома в ответ на вызов среды В теории эволюции и в генетике всегда обсуждался вопрос о связи наследственных изменений с направлением отбора . Согл асно дарвиновским и постдарвиновским представлениям , наследственные изменения происходят в разных направлениях и лишь затем подхватываются отбором . Особенно наглядным и убедительным оказался метод реплик , изобретенный в начале 50-х годов супругами Ледербе р г . С помощью бархатной материи они получали точные копии — отпечатки — опытного посева бактерий на чашке Петри . Затем на одной из чашек вели отбор на устойчивость к фагу и сопоставляли топографию точек появления устойчивых бактерий на чашке с фагом и в ко н троле . Расположение устойчивых к фагу колоний было одинаковым в двух чашках-репликах . Такой же результат получили и при анализе положительных мутаций у бактерий , дефектных по какому-либо метаболиту . Открытия в области подвижной генетики показали , что клет ка как целостная система в ходе отбора может адаптивно перестраивать свой геном . Она способна ответить на вызов среды активным генетическим поиском , а не пассивно ждать случайного возникновения мутации , позволяющей выжить . А в опытах супругов Ледерберг у к леток не было выбора : либо смерть , либо адаптивная мутация . В тех же случаях , когда фактор отбора не летален , возможны постепенные перестройки генома , прямо или косвенно связанные с условиями отбора . Это выяснилось с открытием в конце 70-х годов постепенн ого умножения числа локусов , в которых расположены гены устойчивости к селективному агенту , блокирующему деление клеток . Известно , что метотрексат — ингибитор клеточного деления — широко применяется в медицине для остановки роста злокачественных клеток . Э т от клеточный яд инактивирует фермент дигидрофолатредуктазу (ДГФР ), работу которого контролирует определенный ген . Рассмотрим , как в ходе подобного отбора менялся геном у одноклеточного паразитического жгутиконосца лейшмании Leishmania tropica, вызывающего кожные язвы и передающегося человеку москитами от грызунов . До начала опытов ген устойчивости был в геноме лейшмании в одной дозе . В результате отбора число генов устойчивости увеличилось (амплифицировалось ). Что же наблюдали при разных вариантах отбора ? Устойчивость клеток лейшмании к яду-цитостатику (метотрексат ) возрастала ступенчато , и пропорционально увеличивалась доля амплифицированных сегментов с геном устойчивости . Умножался не только селектируемый ген , но и большие прилежащие к нему участки ДНК , названные ампликонами . Когда устойчивость к яду у лейшмании повысилась в 1000 раз , амплифицированные внехромосомные сегменты составили до 10% ДНК в клетке ! Можно сказать , что из одного облигатного гена образовался пул факультативных элементов . Произошла а д аптивная перестройка генома в ходе отбора . Если отбор продолжался достаточно долго , часть ампликонов встраивалась в исходную хромосому , и после прекращения отбора устойчиво сохранялась повышенная устойчивость . С удалением из среды селективного агента чис ло ампликонов с геном устойчивости постепенно снижалось в ряду поколений и одновременно падала устойчивость . Тем самым был смоделирован феномен длительных модификаций , когда массовые изменения , вызванные средой , наследуются , но постепенно угасают в ряду п о колений . При повторном отборе часть сохранившихся в цитоплазме ампликонов обеспечивала быструю их автономную репликацию , и устойчивость возникала гораздо быстрее , чем в начале опытов . Иными словами , формировалась своеобразная клеточная ампликонная память о прошедшем отборе на основе сохранившихся ампликонов . Если сопоставить метод реплик и ход отбора на устойчивость в случае амплификации , то оказывается , что именно контакт с селективным фактором вызвал преобразование генома , характер которого коррелировал с интенсивностью и направлением отбора . Дискуссия об адаптивных мутациях В 1988 г . в журнале “ Nature” появилась статья Дж.Кэйрнса с соавторами о возникновении у бактерии E.coli отборзависимых “направленных мутаций” . Брали бактерии , несущие мутации в ген е lacZ лактозного оперона , неспособные расщеплять дисахарид лактозу . Но эти мутанты могли делиться на среде с глюкозой , откуда их через один— два дня роста переносили на селективную среду с лактозой . Отобрав lac+ реверсов , которые , как и ожидалось , возникл и еще в ходе “глюкозных” делений , нерастущие клетки оставляли в условиях углеводного голодания . Сначала мутанты отмирали . Но спустя неделю и более наблюдался новый рост за счет вспышки реверсий именно в гене lacZ. Как будто клетки в условиях жесткого стрес с а , не делясь (!), вели генетический поиск и адаптивно меняли свой геном [ 10 ]. В последующих работах Б.Холла использовались бактерии , мутантные по гену утилизации триптофана (trp). Их помещали на среду , лишенную триптофана , и оценивали частоту реверсий к норме , которая повышалась именно при триптофановом голо дании . Но причиной этого феномена были не сами условия голодания , ибо на среде с голоданием по цистеину частота реверсий к trp+ не отличалась от нормы . В следующей серии опытов Холл взял уже двойных недостаточных по триптофану мутантов , несущих одновремен но мутации в генах trpA и trpВ , и вновь поместил бактерии на среду , лишенную триптофана . Выжить могли только особи , у которых реверсии возникали одновременно в двух триптофановых генах . Частота появления таких особей была в 100 млн раз выше , чем ожидалось при простом вероятностном совпадении мутаций в двух генах . Холл предпочел называть этот феномен “адаптивные мутации” и впоследствии показал , что они возникают и у дрожжей , т.е . у эвкариот [ 11 ]. Публикации Кэйрнса и Холла немедленно вызвали бурную дискуссию . Итогом ее первого раунда стало выступление одного и з ведущих исследователей в области подвижной генетики Дж.Шапиро . Он кратко обсудил две основные идеи . Во-первых , клетка содержит биохимические комплексы , или системы “естественной генетической инженерии” , которые способны реконструировать геном . Активност ь этих комплексов , как и любая клеточная функция , может резко меняться в зависимости от физиологии клетки . Во-вторых , частота возникновения наследственных изменений всегда оценивается не для одной клетки , а для клеточной популяции , в которой клетки могут о б мениваться между собой наследственной информацией . Кроме того , межклеточный горизонтальный перенос с помощью вирусов или передачи сегментов ДНК усиливается в стрессовых условиях . Как считает Шапиро , эти два механизма объясняют феномен адаптивных мутаций и возвращают его в русло обычной молекулярной генетики [11]. Каковы же , на его взгляд , итоги дискуссии ? “Мы нашли там генетического инженера с впечатляющим набором замысловатых молекулярных инструментов для реорганизации ДНК-молекулы” [ 12 ]. За последние десятилетия на уровне клетки открыта такая непредвиденная сфера сложности и координации , которая более совместима с компьютерной технологией , нежели с механизированным подходом , доминировавшим во время создания неодарвинистского современного синтеза . Вслед за Шапиро , можно назвать по крайней мере четыре группы о т крытий , изменивших понимание клеточных биологических процессов . Организация генома. У эвкариот генетические локусы устроены по модульному принципу , представляя собой конструкции из регуляторных и кодирующих модулей , общих для всего генома . Это обеспечивае т быструю сборку новых конструкций и регуляцию генных ансамблей . Локусы организованы в иерархические сети , во главе с главным геном-переключателем (как в случае регуляции пола или развития глаза ). Причем многие из соподчиненных генов интегрированы в разны е сети : они функционируют в разные периоды развития и влияют на множество признаков фенотипа . Репаративные возможности клетки. Клетки вовсе не пассивные жертвы случайных физико-химических воздействий , поскольку в них имеется система репараций на уровне реп ликации , транскрипции и трансляции . Мобильные генетические элементы и природная генетическая инженерия. Работа иммунной системы построена на непрерывном конструировании новых вариантов молекул иммуноглобулинов на основе действия природных биотехнологическ их систем (ферменты : нуклеазы , лигазы , обратные транскриптазы , полимеразы и т.д .). Эти же системы используют мобильные элементы для создания новых наследуемых структур . При этом генетические изменения могут быть массовыми и упорядоченными . Реорганизация г е нома — один из основных биологических процессов . Природные генноинженерные системы регулируются системами с обратной связью . До поры до времени они пребывают в неактивном состоянии , но в ключевые периоды или во время стресса приводятся в действие . Клеточн ый информационный процессинг. Возможно , одно из самых важных открытий в области биологии клетки состоит в том , что клетка непрерывно собирает и анализирует информацию о своем внутреннем состоянии и внешней среде , принимая решение о росте , движении и диффер енциации . Особенно показательны механизмы контроля клеточного деления , лежащие в основе роста и развития . Процесс митоза универсален у высших организмов и включает три последовательных этапа : подготовка к делению , репликация хромосом и завершение деления к летки . Анализ генного контроля этих фаз привел к открытию особых точек , в которых клетка проверяет , произошла ли репарация нарушений в структуре ДНК на предыдущем этапе или нет . Если ошибки не будут исправлены , последующий этап не начнется . Когда же ликви д ировать повреждения нельзя , запускается генетически запрограммированная система клеточной смерти , или апоптоза . В условиях вызова среды клетка действует целенаправленно , подобно компьютеру , когда при его запуске шаг за шагом проверяется нормальная работа основных программ , и в случае неисправности работа компьютера останавливается . В целом становится очевидной , уже на уровне клетки , правота нетрадиционного французского зоолога-эволюциониста Поля Грассэ : “Жить — значит реагировать , а отнюдь не быть жертвой”. Пути возникновения естественных наследственных изменений в системе среда— факультативные элементы— облигатные элементы . Факультативные элементы первыми воспринимают немутагенные факторы среды , а возникающие затем вариации вызывают мутации . На поведение фа культативных элементов влияют и облигатные элементы . Неканонические наследственные изменения , возникающие под влиянием отбора к цитостатикам и приводящие к амплификации генов . Приобретенные признаки наследуются “История биологии не знает более в ыразительного примера многовекового обсуждения проблемы , чем дискуссия о наследовании или о ненаследовании приобретенных признаков”, - эти слова стоят в начале книги известного цитолога и историка биологии Л.Я.Бляхера [ 12 ]. В истории , пожалуй , можно вспомнить аналогичную ситуацию с попытками превращения хими ческих элементов . Алхимики верили в эту возможность , но в химии утвердился постулат о неизменности химических элементов . Однако ныне в ядерной физике и химии исследования по превращению элементов и анализ их эволюции - дело обычное . Кто же оказался прав в многовековом споре ? Можно сказать , что на уровне химических молекулярных взаимодействий не происходит превращения элементов , а на ядерном уровне оно - правило . Напрашивается сходная аналогия и с вопросом о наследовании признаков , которые появились в ходе онтогенеза . Если вновь возникающие наследственные изменения сводить лишь к мутациям генов и хромосом , тогда вопрос можно считать закрытым . Но если исходить из обобщенной концепции генома , включая представление о динамической наследственности [ 2 , 3 ], проблема нуждается в пересмотре . Помимо мутационной существует вариационная и эпигенетическая формы наследственной измен чивости , связанные не с изменениями в тексте ДНК , а в состоянии гена . Такие эффекты обратимы и наследуемы . Интересно , что вышедший в конце 1991 г . Международный ежегодник по генетике открывается статьей О.Ландмана “Наследование приобретенных признаков” [ 13 ]. Автор суммирует уже давно полученные в генетике фа кты , показывая , что “наследование приобретенных признаков вполне совместимо с современной концепцией молекулярной генетики” . Ландман детально рассматривает около десяти экспериментальных систем , в которых установлено наследование приобретенных признаков . Ч етыре разных механизма способны привести к нему : изменение структур клеточной оболочки , или кортекса , изученное Т . Соннеборном у инфузорий ; ДНК-модификации , т.е . клонально передаваемые изменения в характере локального метилирования ДНК (сюда входит феноме н импринтинга ); эпигенетические изменения без каких-либо модификаций ДНК ; индуцированная утрата либо приобретение факультативных элементов . Статья Ландмана делает нас как бы свидетелями критического периода смены постулата в генетике , казавшегося неколебим ым как скала . Автор спокойно , без ажиотажа и новых сногсшибательных фактов , объединяет старые и новые данные в систему , дает им ясное современное истолкование . Можно сформулировать общий принцип : наследование приобретенных признаков возможно в тех случаях, когда некий фенотипический признак зависит от числа или топографии факультативных элементов . Приведу два поучительных примера на дрозофиле : первый связан с поведением вируса сигма , второй - мобильных элементов , ответственных за гибридную стерильность сам ок и сверхмутабильность . Изучение взаимодействия вируса сигма с геномом дрозофилы началось более 60 лет назад . Сначала в 1937 г . французский генетик Ф.Леритье обнаружил резкие наследственные отличия у разных линий мух по степени чувствительности к углекис лому газу (СО 2 ). Признак наследовался причудливым образом : через цитоплазму , но не только по материнской линии , а иногда и через самцов . Чувствительность можно было передать и путем инъекции гемолимфы , причем разным видам дрозофил . В этих случаях признак п ередавался не стабильно , но в результате отбора наследование становилось устойчивым . Неменделевское наследование признака у дрозофилы , который зависит от популяции факультативных элементов генома . Признак чувствительности к СО 2 вызван присутствием в цитоплазме мухи рабдовируса сигма . В результате температурного шока на ранней стадии развит ия дрозофилы блокируется размножение вируса , и выросшие особи приобретают устойчивость к нему. Чувствительность к СО 2 оказалась связана с устойчивым размножением в половых и соматических клетках РНК-содержащего пулевидного рабдовируса сигма , сходного по р яду свойств с вирусом бешенства у млекопитающих . Оогонии (клетки , из которых в ходе мейоза и созревания образуются яйцеклетки ) у самок стабилизированной линии обычно содержат 10-40 вирусных частиц , а ооциты (зрелые яйцеклетки ) - 1-10 млн . Вирус сигма - ти п ичный факультативный элемент . Мутации в его геноме приводят к сложным формам поведения системы . Найдены случаи вирусоносительства , при которых дрозофилы остаются устойчивы к СО 2 , но вместе с тем иммунны к заражению другими штаммами вируса . Ситуация вполне сравнима с поведением системы фаг-бактерия , что сразу заметили Ф.Жакоб и Э.Вольман . Взаимоотношения генома дрозофилы и размножающегося в ее цитоплазме вируса подчиняются правилам внутриклеточной генетики . Воздействия в ходе онтогенеза могут вызвать сдвиг в числе и межклеточной топографии частиц и как результат - изменить степень чувствительности к углекислому газу . Так , повышенная температура блокирует репликацию вирусных частиц . Если самок и самцов в период гаметогенеза содержать несколько дней при темпе р атуре 30°С , потомство от таких мух будет свободно от вируса и устойчиво к СО 2 . Значит , приобретенный в ходе индивидуального развития признак наследуется в ряду поколений . Ситуация с вирусом сигма не единична . Французские генетики изучали факторы стерильно сти самок , связанные с поведением мобильных элементов типа “ I” . Наследование этого признака определяется сложными ядерно-цитоплазматическими взаимодействиями . Если в отцовских хромосомах локализованы активные I-элементы , то на фоне R-цитоплазмы они начина ю т активироваться , претерпевают множественные транспозиции и в результате вызывают резкие нарушения онтогенеза в потомстве самок с чувствительной цитоплазмой . Такие самки откладывают яйца , но часть эмбрионов гибнет на ранней стадии дробления - еще до образ о вания бластомеры . Линии , выделенные из природных популяций , отличаются по силе действия I-факторов и степени реактивности (или чувствительности ) цитоплазмы . Эти показатели можно изменить внешним влиянием . Возраст исходных родительских самок , а также возде й ствие в ранний период развития повышенной температуры отражаются не только на плодовитости выросших самок , но и на плодовитости их потомства . Вызванные условиями среды изменения реактивности цитоплазмы поддерживаются на протяжении многих клеточных поколен и й. “Самое замечательное , что эти изменения реактивности цитоплазмы под влиянием негенетических факторов наследуются : наблюдается наследование “благоприобретенных” признаков”, - отмечал Р.Б.Хесин [ 5 ]. Наследование через цитоплазму : от бабушек до внуков В теории развития и феногенетике ХХ в . важное место занима ют глубокие и совершенно оригинальные исследования эмбриолога П.Г.Светлова (1892-1972). Остановимся на разработанной им теории квантованности онтогенеза (наличии критических периодов в развитии , когда происходит детерминация морфогенетических процессов и о дновременно повышается чувствительность клеток к повреждающим агентам ) и на развитой в связи с этим идее , что изучение онтогенеза надо вести не с момента оплодотворения и образования зиготы , а еще с гаметогенеза , включающего оогенез у самок предшествующег о поколения - проэмбрионального периода . На основании этих постулатов Светлов провел в 60-е годы простые и ясные опыты на дрозофиле и мышах . Он убедительно показал , что возможно стойкое неменделевское наследование свойств цитоплазмы , а модификации в выраже нности мутантных признаков , возникшие после кратковременного внешнего воздействия в критический период развития организма , тоже передаются в ряду поколений [ 14 ]. В одной из серий опытов он сравнивал степень проявления мутантного признака в потомстве двух линий мышей , гетерозиготных по рецессивной мутации мик рофтальмии (уменьшенный размер сетчатки и глаз с момента рождения ): нормальных по фенотипу гетерозигот , у которых мутантными были матери , и тех , у которых мутантны отцы . Потомство от мутантной бабушки отличалось более сильным проявлением признака . Светлов объяснял этот странный факт тем , что женские гаметы гетерозиготных самок находились еще в теле их мутантных матерей и испытывали с их стороны влияние , которое усилило мутации у внуков . По существу Светлов установил явление , впоследствии получившее названи е “геномный импринтинг” - различие в выраженности гена в зависимости от того , пришел он к потомству от матери или от отца . Работы эти , увы , остались недооцененными . Интересно , что еще в конце 80-х годов импринтинг , как остроумно заметил К.Сапиенца , исслед ователь этого феномена , было “принято считать генетическим курьезом , затрагивающим лишь очень немногие признаки . Меня неоднократно спрашивали , почему я попросту трачу свое время на столь незначительное явление” [ 15 ]. Большинство исследователей безоговорочно принимали одно из главных положений Менделя - “зачато к” , или ген , не может менять свои потенции в зависимости от пола , на чем основано повсеместно наблюдаемое расщепление 3:1. Но Сапиенца совершенно справедливо заметил , что при анализе менделевского расщепления обычно рассматривают только наличие или отсутс т вие признака , а если он количественный , то границу есть-нет устанавливают по принятому порогу . Если же выявить , какова степень проявления признака , обнаружится влияние геномного импринтинга . Именно таков был подход Светлова , когда он тщательно изучал , как меняется выраженность признаков у потомства в зависимости от материнского генотипа . Как эмбриолог он видел общность наследственных и особых ненаследственных изменений - фенокопий (имитирующих мутации ), если затрагивается один и тот же морфогенетический а п парат , ответственный за осуществление данного признака . Впервые на разных видах животных (дрозофилах и мышах ) Светлов показал возможность наследования через мейоз измененного характера проявления мутантного гена . Недаром эти работы Хесин в своей сводке на звал замечательными [ 16 ]. Кратковременное (20 мин ) пр огревание тела восьмидневного мышонка самки вызывало стойкие изменения ооцитов , ослаблявшие действие вредной мутации у внуков ! “Передача улучшения развития глаз , наблюдаемая в опытах с нагреванием , может быть объяснена только передачей свойств , приобретенн ых ооцитами нагретых самок по наследству” [ 16 ]. Этот ф еномен Светлов связывал с особенностями формирования и строения яйцеклетки у животных , ибо “в ооците имеется как бы каркас , отражающий наиболее общие черты архитектоники строящегося организма”. Для профилактики нарушений развития у человека он обосновал не обходимость изучения критических периодов гаметогенеза , в которых повышена чувствительность к повреждениям . Возможно , в патогенезе аномалий развития у человека этап формирования гамет даже более важен , чем эмбриогенез . Схема опытов П.Г.Светлова , демонстрирующих передачу в ряду поколений мышей мутации - микрофтальмии . Однократное 20-минутно е действие повышенной температуры на мутантных восьмидневных мышат влечет улучшение развития глаз у их потомков (F1 и F2). Этот признак наследуется только по материнской линии и связан с изменением в ооцитах. Сегодня этот вывод подтвержден молекулярно-ген етическими исследованиями последнего десятилетия [ 17 ]. У дрозофилы установлены три системы материнских генов , которые формируют осевую и полярную гетерогенность цитоплазмы и градиенты распределения биологически активных генных продуктов . Задолго до начала оплодотворения происходит молекулярная детерминация (п р едопределение ) плана строения и начальных этапов развития . В формировании ооцита большую роль играют генопродукты клеток материнского организма . В некотором смысле это можно сравнить с откармливанием матки в улье группой рабочих пчел . У человека первичные половые клетки , из которых потом возникают яйцеклетки-гаметы , начинают обособляться у двухмесячного эмбриона . В возрасте 2.5 месяца они вступают в мейоз , но сразу после рождения это деление блокируется . Оно возобновляется через 14-15 лет с началом полово г о созревания , когда яйцеклетки раз в месяц выходят из фолликул . Но в конце второго деления мейоз снова останавливается и его блокировка снимается только при встрече со спермием . Таким образом , женский мейоз начинается в 2.5 месяца и заканчивается лишь чер е з 20-30 и более лет , сразу после оплодотворения . Зигота на стадии двух-восьми клеток имеет ослабленный геномный иммунитет . При изучении нестабильных инсерционных мутаций в природных популяциях дрозофилы мы обнаружили , что активация мобильного элемента , со провождаемая мутационным переходом , происходит часто уже в первых делениях зиготы или в первых делениях первичных половых клеток . В итоге одно мутантное событие захватывает сразу клон первичных половых клеток , пул гамет становится мозаичным , и наследствен н ые изменения в потомстве возникают пучками или кластерами , имитируя семейное наследование . Эти эксперименты весьма важны для эпидемиологии , когда возникает вопрос о степени влияния той или иной вирусной эпидемии на генофонд потомства . Начатые еще в начале 60-х годов пионерные исследования С.М.Гершензона и Ю.Н.Александрова привели к выводу , что ДНК - и РНК-содержащие вирусы и их нуклеиновые кислоты - мощные мутагенные агенты . Попадая в клетку , они провоцируют геномный стресс , активируют систему мобильных эл е ментов хозяина и вызывают нестабильные инсерционные мутации в группе избранных локусов , специфичных для каждого агента . Теперь представим , что мы хотим оценить влияние на наследственную изменчивость у человека какой-либо вирусной пандемии (например , грипп а ). При этом можно ожидать , что частота разного рода аномалий развития будет повышена в первом поколении у потомства , родившегося в год или спустя год после эпидемии . Оценку же частоты мутационных и вариационных изменений в половых клетках (гаметах ) следу е т проводить во внучатом поколении . Схема оогенеза в трех последовательных женских пок олениях . P - бабушка , F1 - мама , F2 - дочь. Общий вывод состоит в том , что наследственная изменчивость у внуков может весьма зависеть от условий , в которых происходил оогенез у их бабушек ! Представим женщину , которой в 2000 г . было около 25 лет , а матерью она станет в третьем тысячелетии . Оплодотворенная яйцеклетка , из которой она сама появилась на свет , начала формироваться в то время , когда ее мать была еще двухмесячным эмбрионом , т.е . где-то в середине 50-х годов ХХ в . И если в эти годы свирепствовал гр и пп , то его последствия должны сказаться через поколение . Для оценки последствий глобальной эпидемии на генофонд человечества надо сравнивать внучатое потомство трех групп , или когорт , - тех , у которых бабушки были беременны в год , когда разразилась эпидем и я , с теми , чьи бабушки забеременели до и после пандемии (это две контрольные когорты ). К сожалению , такие важные для охраны здоровья эпидемиолого-генетические сведения пока отсутствуют . О призраках и борьбе с чудовищами Прошло 30 лет после опытов Светлов а , несложных по технике , но оригинальных по замыслу и глубоких по своим выводам . В середине 90-х годов произошел психологический перелом : резко возросло число работ в области наследственной изменчивости , в названии которых стоит слово “эпигенетический” . Р азного рода эпимутации (наследственные вариации в характере генной активности , не связанные с изменениями в тексте ДНК и носящие массовый , направленный и обратимый характер ) перешли из разряда маргинальных в активно изучаемое явление . Стало очевидно , что ж ивые системы обладают оперативной “памятью” , которая находится в непрерывном контакте со средой и использует средства природной эмбриогенетической инженерии для быстрого наследуемого перехода из одного режима функционирования в другой . Живые системы не па с сивные жертвы естественного отбора , а все эволюционные формы жизни вовсе не “помарка за короткий выморочный день”, как писал Мандельштам в своем известном шедевре “Ламарк” . Оказалось , что эпимутации сплошь и рядом можно обнаружить у обычных “классических генов” , надо только подобрать пригодную экспериментальную систему . Еще в 1906 г ., за пять лет до того как Морган стал работать с дрозофилой , французский биолог-эволюционист Л.Кэно открыл у мышей менделевскую мутацию “желтое тело” . Она обладала удивительно й особенностью - доминантностью по отношению к нормальной окраске (серо-коричневой ) и летальностью в гомозиготе . При скрещивании гетерозиготных желтых по цвету мышей друг с другом из-за гибели гомозигот нормальные мыши появлялись в потомстве в соотношении н е 3:1, а 2:1. Впоследствии оказалось , что так ведут себя многие доминантные мутации у разных организмов . Выяснилось , что в области транскрипции одного из аллелей гена “желтое тело” внедрен мобильный элемент , напоминающий по структуре и свойствам ретровиру с . В результате такой вставки ген стал подчиняться знакам пунктуации своего незваного гостя и непредсказуемо активироваться “в ненужное время и в ненужном месте” . У мутантов с инсерциями (вставками ) возникают множественные дефекты (желтая окраска меха , ожи рение , диабет и др .), а поведение становится нестабильным . Ненужная активность вставки в той или иной степени гасится в разных тканях за счет обратимой модификации или метилирования оснований ДНК . На уровне фенотипа проявление доминантного аллеля сильно к о леблется и носит мозаичный характер . Австралийские генетики обнаружили , что у отобранных из гомогенной линии желтых самок в потомстве было больше желтых мышей , а фенотип отца -носителя мутации - не влияет на изменение окраски у потомства . Самки оказались б олее инерционны , и они , отобранные по фенотипу модификации ДНК , или отпечатки-импринты лучше сохранялись в оогенезе . Другие генетики нашли и чисто материнское влияние , аналогичное обнаруженному в опытах Светлова . В зависимости от диеты беременных самок вы р аженность мутации “желтое тело” определенным образом менялись в генотипе гетерозигот . Такое измененное состояние нестойко , но наследовалось в потомстве . Степень проявления признака коррелировала со степенью метилирования оснований ДНК во вставке . Касаясь этих и других подобных опытов , научный обозреватель журнала “ Sс ience” назвал свою заметку “Был ли все же Ламарк немного прав ?” Такая тактичность понятна . Во-первых , осторожность оправдана , когда приходится ревизовать то , что десятилетиями считалось прочно установленным . Во-вторых , наследование приобретенных признаков связывается не только с именем Ламарка , но и с призраком Лысенко (о последнем упоминает автор заметки ). Действительно , вольно или невольно тень “мичуринской биологии” всплывает , когда обсуждае т ся проблема наследования приобретенных признаков . И не только в России , где еще так жива память о трагедии в биологии , связанной с господством Лысенко . Сегодня многие общепринятые положения классической генетики , которые отвергал Лысенко , стали невольно , в пику ему , считаться почти абсолютной истиной . И тем не менее , если тот или иной серьезный исследователь обнаруживал что-либо внешне созвучное взглядам Лысенко , он опасался это обнародовать , боясь остракизма со стороны научного сообщества . И даже если ра б ота публиковалась , она сопровождалась многими оговорками и оставалась на периферии науки . Познакомившись в 60-е годы со статьями А.А.Любищева (самого близкого друга Светлова ), я пытался понять , почему он , будучи одним из самых активных самиздатных критико в лысенкоизма с 1953 по 1965 г . - его статьи и письма были собраны в книге “В защиту науки” (Л ., 1990), - тем не менее не считал вопрос о наследовании приобретенных признаков окончательно решенным . Этот всеми признанный знаток эволюционной биологии указыв а л на незавершенность теории наследственности , на сходство наследственной и модификационной изменчивостей . Теперь мы знаем , как трудно бывает во многих случаях провести между ними границу . Любищев приводил факты массовых , быстрых и упорядоченных преобразов а ний фенотипа в эволюции , явно необъяснимых с позиций моргановских мутаций и дарвиновского отбора . Возвысив свой голос против монополии Лысенко , Любищев выступал в защиту науки как таковой , против утвердившегося в ней аракчеевского режима . В сфере же самой науки он следовал древнему принципу : “Платон мне друг , но истина дороже”. И поэтому не скрывал своих несогласий со многими генетиками и дарвинистами . Да , Любищев оказался прав , древо жизни куда сложнее самонадеянных рассуждений . Литература 1. Барано в В.С . и др . Геном человека и гены предрасположенности . СПб ., 2000. 2. Голубовский М.Д ., Чураев Р.Н. Динамическая наследственность // Природа . 1997. № 4. С .16 — 25. 3. Чураев Р.Н. Об одной неканоническкой теории наследственности // Совр . концепц ии эволюц . генетики . Новосибирск , 2000. С .22 — 32. 4. Инге-Вечтомов С.Г. Прионы дрожжей и центральная догма молекулярной биологии // Вестн . РАН . 2000. 70(4). С .299 — 306. 5. Chernov Yu.O. // Mutation Res. 2001. V.488. P.39 — 64. 6. Хесин Р.Б . Непостоянство геномов . М ., 1984. 7. Голубовский М.Д . Век генетики : эволюция идей и понятий . СПб ., 2001. 8. Голубовский М.Д. // Успехи соврем . биологии . 1985. Т .100. Вып .6. С .323 — 339. 9. McClintock B. // Science. 1984. V.226. P.792 — 80 1. 10. Cairns J. // Nature. 1988. V.27. P.1 — 6. 11. Hall D. // Genetics. 1990. V.126. P.5 — 16 12. Shapiro J. // Science. 1995. V.268. P.373 — 374. 12. Бляхер Л . Я. Проблема наследования приобретенных признаков . М ., 1971. 13. Landman O. // Ann. Rev.Genet. 1991. V.25. P.1-20. 14. Соколова К.Б. Развитие феногенетики в первой половине ХХ века . М ., 1998. 15. Сапиенца К. // В мире науки . 1990. ?12. С .14-20. 16. Светлов П . Г. // Генетика . 1966. ?5. С .66-82. 17. Корочкин Л . И. Введение в генетику развития . М ., 1999.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Сделка считается выгодной, если обе стороны убеждены, что обманули друг друга.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, реферат по медицине и здоровью "Неканонические наследственные изменения", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru