Диплом: Метаболические сдвиги в организме, происходящие вследствие сахарного диабета - текст диплома. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Диплом

Метаболические сдвиги в организме, происходящие вследствие сахарного диабета

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Дипломная работа
Язык диплома: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 64 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникальной дипломной работы

Узнайте стоимость написания уникальной работы

32 32 Б . ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА БИОЛОГИИ ТЕМА : МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ СДВИГИ В ОРГА НИЗМЕ, ПРОИСХОДЯЩИЕ ВСЛЕДСТВИЕ ВОЗНИКНО- ВЕНИЯ САХА РНОГО ДИАБЕТА. ДИПЛОМНАЯ РАБОТА СТУДЕНКИ VI - ГО КУРСА БИОЛОГИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТА НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ : УФА 1999. СОДЕРЖАНИЕ : Введение - 3 Глава 1. Аналитический обзор - 5 1.1.Общая характеристика сахарного диабета - 5 1.1.1.Определение и классификация - 5 1.1.2.Этиология - 8 1.1.3.Эпидемиология - 12 1.2.Патологическая физиология - 13 1.2.1.Поджелудочная железа как основной ист очник заболевания - 13 1.2.2.Гормоны - продукты внутрисекреторной деяте льности поджелудочной железы - 15 1.2.3.Нарушение углеводного обмена в резуль тате патологической деятельности гормонов поджелудочной желе зы - 21 1.2.4.Нарушение липидного обмена в результа те патологической деятельности гормонов - 23 1.2.5.Нарушение белкового обмена в результа те патологической деятельности гормонов - 25 1.2.6.Патологическая анатомия - 26 1.3.Некоторые методы диагностики заболевания - 35 1.4.Достижения современной медицины в мет одах лечения сахарного диабета - 39 Использованная литература - 51 Введение Из различных паталогических состояний,связанных с нарушениями эндокринной функции поджелудочной железы , са харный диабет , характе-ризующийся абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, по частот е намного опережает все остальные и служит главным предметом настоящей работы . Нарушения секреции глюкагона при диабете час то являются вторичными и только в очень редких случаях ( например , при синдроме глюк агономы ) могут быть первичным фактором , опре д еляющим нарушения обмена веществ . Сахарный диабет характеризуется изменениями обмена в организме всех основных энергит ических веществ - углеводы , жиры , белки исопрово ждается первичными или вторичными нарушениями секреции разнообразных гормонов : инсулин , глюкагон , гормон роста,-и чувствительности к ни м. Как с этиологической , так и с кли нической точки зрения диабет не является единой назологической формой.При диабете I типа генетическая предрасположенность , связанная с системой HLA , имеет определ енное зна чение , но может оказаться нед остаточной для того,чтобы обусловить развитие заболевания.Большую роль играют , вероятно,приобретенны е факторы , такие как вирусная инфекция и аутоиммунные процессы.Однако и эти факторы могут вызвать диабет только у генетически п редрасположенных лиц. Наблюдаемые при диабете метаболические на рушения отражают прежде всего степень абсолют ной или относительной недостаточности инсулина . Поскольку инсулин является основным анаболитич еским гормоном , уже минимальная его недостато чность пр иводит к снижению способности организма пополнять запасы энергетических веще ств из-за недостаточного накопления потребляемых пищевых продуктов.При выраженном дефиците ин сулина нарушается не только накопление энерге тического материала в состоянии сытости , н о происходит и черезмерная мобил изация эндогенных его запасов в состоянии голода (например , гипегликемия , гипераминоацидемия , гиперлипоацидемия натощак ).В большинстве случа ев тяжелой формы диабета (диабетический кетоа цидоз ) наблюдается черезмерная продукци я глюкозы , а также выраженное ускорение катаболизма ( липолиза , протеолиза ). Клиницисты обосновывают диагноз этого з аболевания фактом гипергликемии . При явной си мптоматике (полидипсия , полиурия , полифагия и и схудание ), гипергликемия у больного , по всей вероя тности , наблюдается не только посл е приема пищи , но и натощак Независимо от применяемых критериев точная интерпритация лабораторных данных требует правильного пони мания методических и физиологических факторов , влияющих на результаты определения концентрац и и глюкозы. За последние 50-60 лет произошло резкое изменение ожидаемой продолжительности жизни , а также причин смерти у больных диабетом . В доинсулиновую эру больные с инсулинзависим ым диабетом редко жили больше нескольких месяцев или лет после установле ния ди агноза,а смерть более чем в 40% случаев насту пала от диабетического кетоацитоза . В настоящ ее время на долю кетоацитоза и гиперсмоля рной комы приходится только 1% случаев смерти больных диабетом . Главной причиной смерти я вляется почечная недостаточн о сть (осо бенно при инсулинозависимом сахарном диабете I типа ) и поражение коронарных артерий ( особенно при инсулинонезависимои сахарном диабете II типа ). ГЛАВА I Аналитический обзор 1.1.Общая характеристика сахарного диабе та. 1.1.1.Определение и классификация. Сахарный диабет ( diabetes mellitus ) представляет собой хроническое нарушение обмена веществ обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина , характе ризующейся гипергликемией после еды и ли натощак и сопровождающееся при наиболее выраженных формах кетозом и белковым истощени ем . При большей длительности заболевания оно осложняется поражением мелких сосудов ( микро ангиопатии ), особенно сетчатки и почечных клуб очков , и ускоренным развитием а терос клероза . Клинически сахарный диабет может вар ировать от бессимптомно текущего , выявляемого только на основании изменения содержания г люкозы , до скоротечного , потенциально катастрофиче ского состояния при котором развивается шок или кома ( Felig P ., et al .,1985). Во время многочисленных исследований , ос обенно тех в которых изучалась роль генет ических и приобретенных факторов в этиологии сахарного диабета , свидетельствуют о том , что первичный сахарный диабет не является единым заболеванием , а пред ставляет соб ой синдром , гетерогенный как в плане этиол огии так и в плане патогенеза ( Fajans S . S . et . al . ,1978).Эти данные свидетельствуют о необходимости учитывать при классификации потенциальные этиологические факт оры , такие как присутствие антител к ост ровковым клеткам и специфические гаплотип ы HIA . С тех пор как человечество узнало о сахарном диабете было множество попыток классифицироват ь это заболевание . В 1985, по рекомендации ВОЗ , кроме ранее выделенных типов диабета , в классификацию была включена е ще одна его клиническая форма . Она обусловлена н едостаточностью питания главным образом в тр опических странах у больных 10-50 лет (Зефирова Г .С .,1991). Классификация сахарного диабета и други х категорий нарушения толерантности к глюкозе : 1.Спонтанный с ахарный диабет : -инсулинзависимый -тип I -инсулинонезависимый-тип II а )-у лиц с нормальной массой тела б )-с ожирением 2.Вторичный сахарный диабет , включая саха рный диабет , сопутствующий определенным состояния м или синдромам : а ) заболевания поджелудочно й железы б )гормональные нарушения в )состояния вызванные лекарственными или химическими веществами г )определенные генетические синдромы д )смешанные состояния. 3.Диабет обусловленный недостаточностью пита ния (тропический ): а ) панкреатический б ) панкреатоген ный 4. Нарушение толерантност и к глюкозе (НТГ )- ранее называвшийся химич еским , бессимптомным , латентным и субклиническим диабетом : а ) у лиц с нормальной массой тела б ) с ожирени ем в )НТГ обусловленное другими определенным и состояниями и синдромами . 5.Диабет беременных . НТГ , начавшееся при беременности. Б.Достоверные классы риска (лица с нор мальной толерантностью к глюкозе , но со з начительно увеличенным риском развития диабета ): а ) предшевствовавшие нарушения толерантности к глюкозе б ) потенц иальные нарушения толерантно сти к глюкозе .(ВОЗ ,1985) ТАБЛИЦА 1 клинические,генетические и иммунные особенности ИЗД и ИНЗД . показатели ИЗД ,тип I ИНЗД , тип II -возраст начала мол одой , обычно до 30 старше 40 -начало болезни острое постепенно е -выраженность клини- ческих симптомов резкая умеренная -течение СД лабильное ста бильное -кетоацидоз склоны резистентные -анализ мочи сахар и часто ацет он сахар -масса тела снижен а ожир ение -пол одинаково часто чаще же нщины -сезонность начала осенне-зимний отсут ствует -содержание в плазме снижено (инсулино - в норме часто повы- инсулина и с-пептида пения ) или не опре - шенно (редко снижено ) деляется -антитела в крови к ост - 50-85% 10% ровковым клеткам -гаплотипы ( HLA ) В 8, В 15, DW 5, DW 4, не отличается от здо ро- DwR 3, DwR 4 вой популяции . -Конкорданность у моно - < 50% > 90% зиготных близнецов -частота диабета у родст - < 10% > 20% венников I -й степени родства -распространность 0,5% населения 2-5%населения лечение инсулинотерапия диета , сахароснижающие пероральные пр епа- раты - преобладание поздних осложнений микроангиопатия макроангиопа тия Более чем в 90% случаев СД являет ся спонтанным заболеванием , которое не удаетс я отнести к какому -либо другому более раннему паталогическому процессу . Известны два главных типа спонтанного диабета : тип I , (инсулинзависимый ) ,и тип II (инсулинонезависимый ). Вторичный диабет (на долю которого приходится менее 5-10% всех случаев ) представляет собой форму заболевани я встречающуюся у больных с первичными па талогическими процессами в поджелудочной железе , гиперсекрецией гормонов -антагонистов инсулина (катехоламины , глю к агон , гормон роста , глюкокортикоиды,тироидные гормоны и др .),а также развивающиеся после приема лекарственных средств , нарушающих углеводный обмен , или в связи со сложными генетическими синдромами , для которых характерна гипергликемия . Клинич еская картина в этих случаях варьи рует , а связь с ожидаемыми осложнениями ча сто трудно установить.Длительное применение этих гормонов или повышение их секреции в организме приводит к разрушению толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета.Гипергликемия, развивающаяся при повышенной секреции контринсулиновых гормонов при наличии генетической недостаточности инсуляр ного аппарата , приводит к нарушению углеводно го обмена . После приема таких лекарственных средств, как диуретики , психотропные венщества,дифенилг идантоин,нарушающих углеводный обмен , или в св ези со сложными генетическими синдромами , для которых характерна гипергликемия (например , а таксия-телеангиэктазия,синдром Лоренса-Муна-Бидля,миотоническая дистрофия , атаксия Фридрейха ),также может возникнуть вт о ричный диабет. Патогенез тропических вариантов заболевания значительно отличается от всех других ви дов.В его основе лежит недостаточность питани я в детском возрасте.В свою очередь этот тип диабета разделен на два подтипа : панкреатический и панкреатогенный. Панкреатический диабет в свою очередь подразделяется на фиброкалькулезный и протеин-д ефицитный.Первый распространен в Индии и Индо незии преимущественно среди мужчин (3:1)и характе ризуется отсутствием кетоза при наличии I типа диабета . В протоках поджелуд очной железы больны х обнаруживаются кальцынаты и диффузный фибро з железы без воспалительных процессов.При это м виде заболевания отмечается низкая секреция инсулина и глюкагона и синдром нарушения всасывания.Второй вариант панкреатического диабе та называют протеиндеффицитным (ямайским ).Он обусловлен низким содержанием в диете белка и насыщенных жиров и характеризуется абсолютным дефицитом инсулина и отсутствием кетоза. Панкреатогенный диабет обусловлен избыточны м поступлением железа в организм и его отложени ем в поджелудочной железе (Зефи рова Г.С .,1991). Наконец , больных , у которых нарушение гомеостаза глюкозы удается выявить только с помощью глюкозотолерантного теста , относят к группе нарушения толерантности к глюкозе, харазующиеся следующими критериями : 1.Концентрация глюкозы натощак должно бы ть ниже тех значений , которые расцениваются как диабет , то есть уровень глюкозы в сыворотке венозной крови не более 7,8ммоль /л , в венозной цельной и капиллярной кро ви не более 6,7ммоль /л. 2.Уровень глюкозы в крови через 2 часа после приема пищи должен находиться между нормальными значениями и цифрами х арактерными для СД , а именно в сыворотке венозной крови 7,8-11,1ммоль /л , в цельной в енозной крови 6,7-10,0ммоль /л (Балаболкин М.И .,1991) 1.1.2 ЭТИОЛОГИЯ. До сих пор не удалось обнаружит ь единого причинного фактора , который лежал бы в основе этиологии спонтанно го диабета . На самом деле накап- ливается все больше данных , свидетельству ющих о том , что диабет пред- ставляет собой гетерогенную группу расстр ойств с разл ичной этиологией. Основными идентифицированными факторами явля ются наследствен- ность , аутоиммунные процессы , вирусные инф екции и питание (Craighsid J.F. et all., 1978). ГЕНЕТИКА. Уже давно был установлен семейный хар актер диабета . Больших популя- цион ных исследованиях было обнаружено , что распространенность забо- леваний среди родственников больных диабе том в 4-10 раз превышает таковую среди лиц контрольной группы ( Felig P . Et all , 1985). Первые ука- зания на наследственный характер диабета относится к XVII веку . Пер- вую гипотезу о наследственном характере болезни сформулировал Wegeli (1896). Однако интенсивное изучение наследственного характера сахарного диабета началось только в 20-30-х годах нашего столетия , а к 60-м годам было доказано , что основн ым этиологическим фактором этого заболевания является генетический . Доказатель ства его наследственной обусловленности заключались в преобладании частоты семейных форм над распространенностью сахарного диабета в популяции и преобладании частоты конкордантно сти среди монозиг отных близнецов по сравнению с дизиготными (Зефирова Г.С ., 1991). В 1974 году J . Nerup с соавтор ами , A.G.Gudworth и I . C . Woodrow обнару- жили ассоциацию В - локуса лейкоцитарных антигенов гистосовместимо- сти с сахарным диабетом 1 типа и от с утствие ее у больных инсулинонеза-висимы м сахарным диабетом II типа . Данные авторов свидетельствов али о том , что распространенность HLA - антигена В 8 с оставляла среди боль- ных сахарным диабетом 1 типа 49%, а среди здоровых 31%, а HLA В 15 - 21 и 10% соотве тственно (Васюкова Е.А . и соав ., 1981). Дальнейшее иссле- дования позволили установить преобладание у больных СД 1 типа и дру- гих HLA антигенов , имеющих отношение к D 4 и DR - локусам . Так у боль- ных инсулинозависимым диабетом с большей частотой по сравне нию с контрольной группой здоровых выявлялись HLA антигены - Dw 3, DRw 3, Dw 4, DRw 4. Наличие у обс ледуемых гаплотипов В 8 или В 15 увеличивало риск заболеваемости диабетом в 2-3 раза , В 8 и В 15 одновременно - при- близительно в 10 раз . Присутствие гаплотипов Dw 3/ DRw 3 увеличивало относительный риск в 3,7 раз , а Dw 4/ DRw 4 - в 4,9 раз , а Dw 3/ DRw 4 - в 9,4 раза (Виденкова Е.Ф . и соав ., 1988). Что касается роли в патогенезе сахарн ого диабета , то различные аллели HLA сами по себе могут и не определять предрасположенн ост и к заболе- ванию , а находится в неравновесной свя зи с другими генами , имеющими более непосредственное отношение к подвер женности этому заболеванию. Связь систем HLA со специфическими генами , определяющим и имунный ответ , могла бы сводить роль диабетиче ског о генотипа к созданию воз- можности взаимодействия вируса (см . далее ) со специфическими антиге- нами на мембране B клеток ( Craighead J . E ., 1978). Сравнительное исследование характера наследо вания инсулинозависи- мого и инсулинонезависимого дали дополнит ел ьные доказательства гене- тической гетерогенности сахарного диабета ( Fajans S . S . et all , 1978). Ест ь данные , что у лиц женского пола с инсулинонезависимостью заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу : 1) почти у половины жен- щин обнаруживаетс я вертикальная перед ача заболевания в трех поколе- ниях ; 2) у 85% больных родители страдают ди абетом ; 3) диабет встреча- ется у половины сибсов . В отличие от этого у больных диабетом 1 типа наследуемость в трех поколениях , заболева ние у родителей или сибсо в встречаются менее чем в 10% случаев. Несомненно , что в основе сахарного диа бета II типа лежит генетическая предрасположенность . Однако генетический марк ер его до сих пор не об- наружен , хотя имеются данные о локализ ации генов диабета II типа в 11 хромосо ме . Основным провоцирующим фак тором в этом случае является ожирение (Lesli R.D. et all, 1987). Характер наследования сахарного диабета 1 и II типов не совсем ясен. Обсуждается вопрос о полегенном наследова нии , где генетические факто- ры (полигения ) и экзог енные (экзоге ния ) взаимосвязаны и принимают участие в проявлении заболевания . К ге нетическим должны присоедини-ться определенные фа кторы окружающей среды (реализаторы заболева- ния ), чтобы полигенно детерминированные пр изнаки или предрасполо- женность к б олезни осуществилась. ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ В НЕШНЕЙ СРЕДЫ Высокий показатель дискордантности (50%) диабета у однояйцовых пар близнецов , когда у пробандов диабет ра звивается в возрасте до 40 лет , указывает на существующую роль негенети ческих (т.е . приобретенных ) факторов в этиологии диабета 1 типа . Ос обый интерес из потенциальных средовых причин представляют вирусные инф екции . Указания на вирус- ную этиологию сахарного диабета дают гистологические и эпидемиологи- ческие исследования , а также в с амое последнее время - прямые наблюде- ния за передачей диабетом от человека эксперементальным животным (Craighead J.E., 1978). Гистологическая картина островков у умерших от сахарного диабета 1 ти- па характеризуется инфильтрацией мононуклеар ами , особенно лимфаци- тами , и дегенерацией островковых клеток . Такая воспалительная реак-ция , называемая инсул итом , соответсвует представлению о вирусном и ли аутоиммунном процессе . Дальнейшим косвенным доказательством вирус- ной этиологии являются сезонные к олебания частоты развития диабета 1 типа , максимально осенью и зимой и минимально весной или ранним летом. Что касается отдельных вирусов , то в качестве возможных этиологичес- ких агентов назывались вирусы эпидемическ ого паратита , краснухи и ви- руса Кокса ки . В многочисленных опи саниях отдельных случаев диабета, была отмечена временная связь с ранне е перенесенным паратитом . Даль- нейшие исследования показали , что вирусы паратита и Коксаки (В 3 и В 4) способны к репликации в культуре В - клеток поджелудочной железы че- ловека . Кроме того , повторный пассаж в ируса Коксаки В 4 в культурах мышинных В - клеток позволил выделить диабетогенную линию , которая при введении интактным мышам вызывала гипергликемию (Yoon J.W. et all , 1979). Хотя приведенные данные удовлетв оряют постулатам Коха , оставляют нерешенным вопрос о том , почему диабет 1 типа развивается менее чем у 0,5% населения , тогда как признаки инфициро ванности вируса Коксаки В 4 встречается почти у половины населе ния . Существует возможность , что В - тропные в арианты вируса вызывают клинически вы раженное за- болевание очень редко . Инокуляция вируса энцефаломиокартита мышам вызывает инсулит и гипергликемию только в случаях соответствующей генетической предрасположенности , определяемой одним рецессивным геном или более ( Craighead J . E ., 1978). Таки м образом , как свидетельст- вуют результаты обследований близнецов , в ероятность деструкции В - клеток могут определять как наследственны е факторы , так и вирусная инфекция. АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ. На возможность значения аутоиммунного процесса ( Nerup J . et all , 1978) в развитии диабета указывают ряд данных : 1) присутствие в островках под- желудочной железы у больных со свежим диабетом 1 типа инфильтратов, состоящих из мононуклиарных клеток (инсул ит ); 2) давно известная кл и- ническая связь между диабетом и аутои ммунными эндокринопатиями (бо- лезнь Аддисона , множественная эндокринная недостаточность - синдром Шмидта ); 3) связь между диабетом и главны м комплексом гистосовмести- мости ( HLA ). Многочисленные наблюдения могут ука зывать на то , что антитела к островковым кле ткам опосредуют эффекты токсических для В - клеток веществ или просто отражают повреждения В - клеток. У некоторых больных с синдромом тяжел ого инсулинорезистентного диа- бета и гиперпегминтации наблюдаются еще одна очень редкая форма аутоиммунности , при которой присутствие в крови антитела к инсулино- вым рецепторам припятствует связыванию го рмона с его рецепторами на клетках - мишенях. ОЖИРЕНИЕ И ПИТАНИЕ. В отличие от инсулинозависимого диабета 1 типа , при котором потенци- альными этиологическими факторами могут с лужить вирусы и аутоим- мунные процессы , при диабете II типа главным приобретенным факто- ром , участвующим в патогенезе заболевания является ожирение . Ожире- нием страдают 80% и более больных диабе том II типа . Кроме того , у туч- ных лиц наблюдаются повышенная распростра ненность сахарным диабе- та , зависящая от продолжительности , а не степени ожирения . Механизм, с помощью которого ожирение предрасполага ет к развитию сахарным ди- абетом , тесно связан с инсулинорезис тентностью , сопровождающей избы- точную прибавку массы тела . Так , генет ически предрасположенных лиц с ограниченной способностью секретировать инсулин развитие ожирения создает такие потребности в гармоне , к оторые превышают секреторную способ ность В - клеток , в результат е чего развивается сахарный диабет. В качестве обобщения можно представить следующие схемы описываю- щие этиологические процессы при сахарном диабете 1 типа : Генетическая Факторы Ауто - Поврежде- предрасположенность + внешней среды иммун ная ние и ( HLA - сцеп ленная ) (вирусная инфекция ) реакция гибель В - клеток При сахарном диабете II типа : Генетическая Дефицит инсулина Абс олютный или предрасположенность или инсулинорези - от носительный де- ( HLA - несцепленная ) стентность фицит инсул ина + Ожирение Инсулинорезистентность 1.1.3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Эпидемиология сахарного диабета изучает н едостаточно . В настоящее вре мя распространенность сахарного д иабета в мире колеблется в преде- лах от 2 до 3%. Заболеваемость сахарным д иабетом у детей и подростков колеблется от 0,1 до 0,3%. С учетом недиагно стированных форм распрост- раненность его в отдельных странах до стигает бо лее 6%. В настоящее время на земном шаре сахарным диабето м страдает более 60 млн.человек (ВОЗ , 1985). Однако массовые обследования пок азали , что на каждый слу- чай явного сахарного диабета приходится один больной с не выявленной формой заболевания . Кроме этого , прим ерно 3% населения имеет генети- чески обусловленный предиабет (Потемкин В. В ., 1978). Заболеваемость сахарным диабетом неуклонно возрастает . З а последние 10-15 лет во всех странах мира число этих больных увели чилось в двое . По мнению Коми- тета экспертов по сахарному диабету при ВОЗ «диабет и его сосудистые осложнения будут постоянно увеличивающимся бременем здравоохране- ния» . В экономически развитых странах сахарный диабет стал не только медицинской , но и социальной проблемой . Основными прич инами , которые определя ют увеличение заболеваемости сахарным диабетом , является увеличение чи сла лиц с наследственно обус- ловленным предрасположением к сахарному диабету в результате резкого уменьшения смертности новорожденных , родивших ся от родителей бо ль- ных сахарным диабетом ; заместительное леч ение , продлевающее жизнь больных ; увеличение длительности жизни на селения ; увеличение распро- страненности ожирения ; учащения хронических сердечно-сосудистых за- болеваний ; ранее выявление заболевания ме тодами а ктивной диспансери- зации. Влияние пола мало сказывается на част оте ювенильного диабета , а с уве- личением возраста наблюдается преобладание женщин в странах Европы, США , Африки . В Японии , Индии , Малайзии диабет встречается несколь- ко чаще у мужчин (Мазов ецкий А. Г ., 1987). Национальный и географический фактор такж е влияют на распростра- ненность заболевания . Так в некоторых странах Юго-Восточной Азии , Океании , Северной А фрики , среди эскимосов он распространен значи- тельно меньше , чем у населения Европы и США. 1.2. ПАТАЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ. 1.2.1. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА КАК ОСНОВНОЙ ИСТОЧНИК ЗАБОЛЕВАНИЯ. В 1869 году Пауль Лангерганс гистологически идентифицировал остров- ковые клетки , состовляющие эндокринную ча сть поджелудочной железы (Felig P. et all, 1982). Поджелудочная железа - непарный ор ган пищеварительной системы . Же- леза мягкая , желто-розового цвета , располаг ается ретроперитониально на уровне нисходящей части двенадцатиперстной кишки (справа ) и селезен- ки (слева ). В н ей различают гол овку , тело и хвост . Железа имеет дольча- тое строение . Длина ее составляет окол о 15 см , вес около 100 г . Крово- снабжение поджелудочной железы осуществляетс я селезеночной и верх- ней мезентериальной артерией . Винозная кр овь поступает в селе зеночную и верхнюю мезентериальную вены . Инервируе тся поджелудочная железа симпатическими и парасимпатическими нервами , терминальные волокна которых контактируют с клеточной мембрано й островковых клеток (Старкова Н.Т . и др . 1991). Поджелудочная железа об ладает экзокри нной и эндокринной функцией. Эндокринная часть поджелудочной железы пр едставлена панкреатически- ми островками , которые в виде сферичес ких образований диффузно рас- пределяются в паренхиме экзокринной части железы . Эти островки сос- тавляют о коло 1-3% массы железы (от 1 до 1,5 млн .). Диаметр каждого ос- тровка - около 150 мкм . В одном островке содержится от 80 до 200 клеток (Старкова Н.Т . и др ., 1991). С помощью электронной микроскопии и и ммунноцитохимических ис- следований удалось установить, что о стровок поджелудочной железы сос- тоит в основном из клеток 4 типов ( Orci L . et all , 1979). ТАБЛИЦА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭНДОКРИННЫХ КЛЕТОК ОСТРОВКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Тип клеток Содержится Секреторный Се креторные гранулы в островке % гормон А 20 глюкагон плотная сердцев ина и бледная периферия В 75 инсулин кристаллоиды ра злич- ной формы D 3-5 саматостатин гамогенные , низкой плотно сти , заполняют почти всю клетку РР 2 панкреатичес - различной форм ы кий полипеп- тид Тем же L . Orci и его соа вторами (1976) с помощью иммуннофлюоресцент- ной методике было обнаружено , что относительное процентное соотноше- ние перечисленных клеток в островке п оджелудочной железы различно в зависимости от места его локализации . Однако в большинстве случаев В - клетки являются основными клетками остров ков поджелудочной железы. Поджелудочная железа больных инсулинозависи мым диабетом при длительном течении сахарного диабета умен ьшается в массе . Современ- ные методы исследования показали , что островки состаят преимущест- венно из РР либо А и D клеток и небол ьшое количество В кле ток . Для са- харного диабета 1 типа характерно почти полное разрушение и исчезнове- ние В клеток (Балаболкин М.И ., 1994). У т аких больных , умерших через несколько дней или недель после разви тия сахарного диабета , часто на- блюдается лимфоцитарное инфильтра ция островков (инсулит ). Эти дан- ные упоминались в качестве доказательства аутоиммунной и вирусной этиологии сахарного диабета 1 типа ( Gepts W ., 1977). Примерно у 40% больных , по мере прогрессирования заболев ания , в конце концов развива- ется гиалиновое перерождение , проявляюще еся аморфными отложениями (с характеристиками окрашивания , свойственны ми амилоиду ) вокруг кровеносных сосудов и между клетками. Примерно у 25% больных отмечается фиброз . Он начинается с утолщения капсулы и инвазии в островки фиброзн ой ткани , которая в конце концов полностью замещает функционирующие клетки . Процесс распространяет- ся и за предел островков , в значит ельной мере захватывая иногда и внешнесекрето рную ткань поджелудочной железы. У некоторых больных обнаруживают гликоген оз островков , проявляю- щийся крупными вакуолизированными клетками ( Kohner E . M ., 1977). У больных с инсулинонезависимым сахарны м диабетом гистологи- ческие изменения в островках минимальны или отсутствуют . Однако тщательное определен ие объема островков обна руживает уменьшен ие массы островковых клеток практически у всех больных ( Felig P . et all , 1985). В поджелудочной железе более чем 60% бол ьных сахарным диабетом II типа выявляется склероз панкреоти ческих артерий . К тому же у больных сахарным диабетом чаще встречается жировая атрофия (Балаболкин М.И ., 1994). Большое внимание заслуживает отмеченное п ри инсулинонезависимом диабете увеличение массы А - клеток ос тровков , которые в сочетании с отмеченным выше уменьшением массы В - клеток , приводит к изменению соо тношения в клеточном составе п оджелудочной железы , чем и опреде- ляется развитие сахарного диабета . Отмече нные различия относительного содержания А и В - клеток в островк ах поджелудочной железы в группах умерших , страдавших ИНСД , является статист ически дос товерным , что подтверждает высказывающиеся ранее рядом авторов ( Ferner H ., 1952, Nolt C ., 1955) мнение о свя зи развития сахарного диабета с изменением соотношения клеточного состава островков подже лудочной железы. Представлением об инсулиновой недостаточн ости как основном механиз- ме развития ИНСД протеворечит также у спешное применение для его ле- чения препаратов сульфанилмочевины и бигу анидов , которые оказывают повреждающее действие на А - клетки ос тровков поджелудочной железы. В этом отношении заслужива ют боль шого внимания результаты исследо- вания Ю.А.Орошевского и Е.А.Вояковой , показа вших , что под влиянием лечения больных ИНСД сульфанилмочевиной в их крови уменьшается со- держание вырабатываемого А - клетками глюк агона , тогда как содержа- ние инсулина не изменяется (Агеев А.К ., 1984). 1.2.2. ГАРМОНЫ - П РОДУКТЫ ВНУТРИСЕКРЕТОРНОЙ ДЕЯТЕЛЬ- НОСТИ ПОДЖ ЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Люди впервые получили инсулин в 1921 году из поджелудочной железы собак Бантинг и Бест приготовили экст ракт . В кристал лическом виде в 1926 году Sanger определил аминокислотный состав инсулина - первого белка , последовательность которого была п олностью расшифрована . В 1965 году Katsogonnis сумел осуществить химический синтез ин сулина . В 1969 году с помощью методик ретгенод ифракции была определена трех- мерная структура инсулина . Steiner в 1967 году обнаружил пр оинсулин - биологический предшественник инсулина более крупного размера . Проин- сулин синтезируется на рибосомах грубой эндоплазматической сети . Про- инсулин состоит из трех пептидных цепей (А , В и С ). А - и В - цепочки сое- динены дисульфидными мостиками , С - пептид связывает А - и В - цепи. Молекулярный вес проинсулина 900 дальтон . Си нтезированный проинсу- лин поступает в аппарат Гольджи , где под влиянием протеолитичес ких ферментов расщепляется на молекулы С - пептиды с молекулярным ве- сом 3000 и молекулы инсулина с молекулярн ым весом 6000. А - цепь инсу- лина состоит из 21 аминокислотного остатка , В - цепь - из 30, а С - пептид из 27-33. Из аппарата Гольджи (пластинч атный комплекс ) инсулин , С - пептид и частин о проинсулин поступают в везикулы , где пер вый связыва- ется с цинком и депонируется в кр исталлическом состоянии . Под влияни- ем различных стимулов везикулы продвигают ся к цитоплазматической мембране и путем эмио цитоза освоб ождают инсулин в растворенном виде в прекапиллярные пространства (Старкова Н. Т ., 1991). Среди различных факторов , способных стимулировать секрецию инсулина , наиболее важ- ным с физиологической точки зрения яв ляется глюкоза . Это находит свое отр ажение в том , что ежемоментные колебания уровня инсулина в плазме повторяют колебания содержания глюкозы в ней. Существуют две альтернативные теории , одн а из которых исходит из роли метаболизма глюкоза в островковых клетках , а другая - из взаимодейстия мол екул глюкозы с мембранным реце птором - «глюкорецептором» . В пользу метаболической теории свидетельствуют следующие наблюдения : 1) метаболизируемые сахар а (гексозы или триозы ) являются более мощ- ными стимулятор ами секреции инсулина , чем неметаболизируем ые угле- воды (моннозы ); 2) глюкоза увеличивает концен трацию интермедиатов гликолеза в островковых клетках ; 3) вещества угнетающие метаболизм глюкозы (манногептулоза и 2-дезоксиглюкоза ), припятствуют секретеции инсулина. С другой стороны , имеются наблюдени я , результаты которых свидетель- ствуют в пользу существования механизма распознавания глюкозы за счет активации ею мембранного рецептора (глюкорецептор ), в следствие чего , запускается «процесс высвобождения» инсулина ( Zawalich W . S ., 1979). В механизме , с помощью которого гликолиз стимулирует секрецию инсулина может принимать участие увеличен ия в клетке уровня НАД * Н и НАДФ * Н , равно как и концентраци и Н + ( Molaise W . J . et all , 1979). Характерной особенностью реакции инсулина на глюкозу является ее двухф азность . Начальный быстрый «всплеск секреции» начинаетс я в пре- делах 1 мин . после введения глюкозы , дос тигает максимума в пределах 2 мин . и снижается в последующие 3-5 мин . Вторая фаза , начинается спус- тя 5-10 мин . после начала инфузии глюкозы и продолж ается в течение по- следующего часа . В опытах на перфузиру емой поджелудочной железе ин- гибитор синтеза белка пуромицин ослабляет действие второй фазы , но не влияет на раннюю фазу секреции инсули на . Эти данные позволили пред- положить , что в В - клетке сод е ржится два пула инсулина ( Polte D . H . et all 1969). Кроме глюкозы , стимулирующим влиянием на освобождение и сек- рецию инсулина обладают аминокислоты (арг инин , лейцин ), глюкогон, гастрин , секретин , панкреозимин , желудочной ингибиторной полипептид, нейроте нзин , бомбезин , сульфаниламидные препараты , В - адреностиму- ляторы , глюкокортикоиды , соматотропный гормон , адренокортекотроп- ный гормон . Подавляют секрецию и освоб ождение инсулина гипоглике- мия , соматостатин никотиновая кислота , диа зоксид , А - адрености муля- ция , фепитоин , фенотиазины . Инсулин в крови находится в свободно м (иммуннореактивный ин- сулин ; ИРИ ) и связанном состоянии . Дегр адация инсулина происходит в печени (до 80%), почках и жировой ткани под влиянием глютатионтран- сферазы и глютатионреду ктазы (в пе чени ), инсулиназы (в почках ), проте- олитических ферментов (в жировой ткани ). Проинсулин и С - пептид так- же подвергаются деградации в печени , н о значительно медленнее . Инсулин является анаболическим гармоном , усиливающим синтез углеводов , бе лков , нуклеиновых кислот и жира (Старкова Н.Т ., 1991). Осуществляет утили зацию , метаболизм и «кладирование» поступающих в организм пищевых веществ . Он также участвует в процессах роста и дифференциации тканей . Ниже представлены основные биологические эффе кты инсулина : Углеводный обмен. 1. Увеличение утилизации глюкозы мышцами и жировой тканью. 2. Увеличение синтеза гликогена печенью и мышцами. 3. Повышение фосфорилиров анной глюкозы. 4. Усиление гликолиза. 5. Уменьшение глюконеогин еза. 6. Уменьшение гликогеноли за. Жировой обмен. 1. Повышение липогинеза. 2. Повышение активности липопротеиновой липазы. 3. Увеличение синтеза жирных кислот. 4. Увеличени е обра зования глицерофосфата. 5. Увеличение этерификаци и жирных кислот в триглицериды. 6. Уменьшение липолиза. 7. Уменьшение кетогинеза. Белковый обмен. 1. Увеличение ан аболизма белка. 2. Увеличение поглощения аминокислот. 3. Увеличение си нтеза белка. 4. Уменьшение ка таболизма белка. Обмен нуклеиновых кислот . 1. Увеличение си нтеза нуклеиновых кислот. 2. Увеличение си нтеза РНК. 3. Увеличение си нтез а ДНК (Балаболкин М.И ., 1994). Период биологической полужизни инсулина н аходится в пределах 4-5 мин. Основным местом разрушения инсулина являе тся печень , которая извле- кает 40-60% гормона из крови за 1 пассаж . Как отмечалось , после связы- вания с рецепто рами инсулин подве ргается интернализации в печени и локализуется в лизосомах - месте средоточе ния в клетке разнообразных ферментов разрушения . Обнаружены по меньш ей мере 2 фермента с инсу- линдеградирующей активностью . Одним из ни х является глутотион - инс улинтрансгидрогеназа - восстанавливающий фермент , который рас- щепляет дисульфидный связи , высвобождая и нтактные А - и В - цепи . Идентифицированы также протеазы , инактивирующ ие инсулин , расщеп- ляя пептидные связи ( Duckworth W . C . et all , 1980). В почках п роисходит распад 15-20% инсу лина . Почечный клиренс инсу- лина привлекает скорость клубочковой филь трации , что указывает на элиминацию гормона из крови не только за счет фильтрации , но и за счет канальцевых механизмов . У больных с не достаточностью почек пог лоще- ние инсулина в почках может снижаться до 9% ( Rabkin R . et all , 1970). А - клетки синтезирует глюкагон . В островках поджелудочной желе-зы человека они распределяются по всей площади островка . Хотя А - клетки островка поджелудочной железы были описаны M . A . Lane еще в 1907 году , но только в 1962 G . Baum и Coubi с помощью пря мой флюорес- ценции установили , что глюкагон секретиру ется именно этими клетками. S . H . Stoub с соавторами (1955) получили кристаллическую форму глюкаго- на , W . W . Bromer с соав . (1957) опр еделили пос ледовательность аминокис- лотных остатков в молекуле глюкагона свиньи . Оказалось , что молекула представляет собой полипептидную цепь , со стоящую из 29 аминокислот- ных остатков , в которой N - концевой аминокислотой яв ляется гистигин, а C - ко нцев ой треонин . Молекулярная масса глюкаг она 3485, изоэлектри- ческая точка 6,2 (Балаболкин М.И ., 1994). В отли чии от инсулина глюка- гон сохраняет одну и ту же аминок ислотную последовательность у всех изученных видов млекопитающих. Местом биосинтеза глюкагона являются А - клетки островков Лангерган- са . В самих островковых клетках синтез глюкагона проходит вначале стадию образовани я более крупного предшественника (проглюкагона ), молекулярная масса которого определена в 9000 и который лишен глико- генолитическ ой активности . После расщ епления этой молекулы до глю- кагона содержимое секреторных гранул в А - клетки выделяется в процес- се экзоцитоза , который аналогичен таковом у для инсулина . У здоровых лиц , потребляющих смешанную пищу , секреция глюкагона на протя жении дня колеблется в очень узких пределах . Таким образом , от- носительно постоянный уровень глюкагона о тличается от уровня инсули- на , претерпевающего отчетливые колебания при приеме смешанной пищи или даже при еще меньших изменениях (100-200 мг /л ) содер жание глюко- зы в крови . Основными физиологическими стимулами секреции глюкаго- на у здорового человека служит белков ая пища , инфузия аминокислот или физическая нагрузка , особенно если она велика или длительна ( Sherwin R . S . et all , 1977). Физиологические приросты содержания глю кагона вызывают повышение уровня глюкозы в крови за счет ст имуляции гликогенолиза и глюконеоге- неза в печени . Наоборот снижение конце нтрации глюкагона ниже исход- ного уровня приводит к снижению в печени продукции глюкозы (С he rring - t on A . D . et all , 1976). Реакция инсулина , вызываемая белк овой пищей , обеспечивает поглощение и утилизацию клет ками содержащихся в ней аминокислот . Однако само по себе повыш ение уровня инсулина должно было бы снизить выход глюкозы из печени и тем самым выз вать гипогли- кемию . Одновременный же прирост уровня глюкагона препятствует про- явлению такого эффекта инсулина и обе спечивает сохранение продукции глюкозы на стабильном уровне . Поскольку при приеме смешанной пищи не изменяется содержание глюкагона можно предположить , что глюкагон в ходе эволюции приобрел роль регулят ора гликемии главным образом при потреблении мяса . Секрецию глюкагона регулируют глюкоза , амино- кислоты , гастроинтерстинальные гармоны и симпатическая нервная система . Угнетают продукцию глюк агона соматостатин , гипергликемия, повышенный уровень свободных жирных кисло т в крови . Содержание глюкагона в крови повышается при декомпенсированном сахарном диа- бете , глюкагономе . Инактивируется он преим ущественно в печени и поч- ках путем расщепления н а неактивн ые фрагменты под влиянием фермен- тов карбоксипептидазы , трипсин , хемотрипсина и др . (Зефирова Г.С ., 1991). Основной механизм действия глюкагона ха рактеризуется увеличе- нием продукции глюкозы печенью путем стимуляции его распада и акти- вации г люконеогенеза . Глюкагон связыв ается с рецепторами мембраны гепатоцитов и активирует фермент аденилац итазу , которая стимулирует образование цАМФ . При этом происходит накопление активной формы фосфорилазы , участвующей в процессе глюко неогинеза . Кроме того , п о- давляется образование ключевых гликолитическ их ферментов и стиму- лируется выделение энзимов , участвующих в процессе глюконеогинеза. Другая глюкозозависимая ткань - жировая . Св язываясь с рецепторами адиоцитов с образованием глицерина и свободных жирных кислот . Этот эффект осуществляется путем стимуляции цА МФ и активации гармончув- ствительной липазы . Усиление липолиза соп ровождается повышением в крови свободных жирных кислот , включением их в печень и образовани- ем кетокислот . Глюкагон стимулирует глико г енолиз в сердечной мышце, что способствует увеличению сердечного вы броса , расширению артериол и уменьшению общего периферического сопро тивления , уменьшает агре- гацию тромбоцитов , секрецию гастрина , панк реозимина и панкреотичес- ких ферментов . Образование инсулина , соматотропного гармона , кальци- топеина , катехоламинов , выделение жидкости и электролитов с мочой под влиянием глюкагона увеличивается (Зеф ирова Г.С ., 1991). В отличии от инсулина глюкагон разруш ается в основном не в печени , а в почках . Вследств ие этого уровень глюкагона в плазме при уремии повы- шается , несмотря на отсутствие его гип ерсекреции ( Sherwin R . S . et all , 1977). Ю.П.Алексеев и А.Х.Мирхаджаев в 1978 году выдвигали гипотезу, согласно которой сахарный диабет является бигормональным забол ева- нием , возникающим вследствие отсутствия и нсулина и избытка глюкаго- на . Усиленная продукция кетоновых тел при диабетическом кетоацидозе также приписывается избытку глюкагоном . В севозможные исследования положили начало изучению биохимическим и физиолог ическим взаимоот- ношениям между инсулином и глюкагоном в регуляции продукции сахара печенью путем гликогенолиза и глюконеоген еза . Введение глюкагона сти- мулирует многие метаболические процессы , включая гликогенолиз , глю- конеогенез и избирательное образо вани е глюкозы . Levine R . вперв ые было показано , что инсулин является гармоном обеспечивающим приток глю- козы из внеклеточного пространства , тогда глюкагон главным образом влияет на ее поступление в это пространство ( Levine R ., 1972). Очевидно, если концен трация глюкозы во внек леточном пространстве остается по- стоянной во время колебаний ее потока , то это является следствием как равного поступления глюкозы в это про странство , так и равного ухода из него . Подобное равновесие возможно лишь в условиях тесного взаимодей- ствия А - и В - клеток. Гипотеза о бигармональном нарушении при сахарном диабете была прив- лечена для объяснения развития диабетичес кого кетоацидоза . Это обус-ловлено тем , что глюкагон стимулирует ферментотивную систему ка рни- тин-ацилтрансфер азы , ускоряет окисление с образованием кетоновых тел (McCarry G.D., 1985). То , что глюкагон активно участвует в развитии ди а- бетического кетоацидоза подтверждают клиниче ские наблюдения , в кото- рых введение соматостатина предупреждало возникновение кетоац идоза у инсулинозависимых больных ( Serich G . E . et all , 1975). D - клетки с екретирующие соматостатин имеют в своей цитоп лазме гранулы , которые несколько крупнее , чем в А - и В - клетках , но менее плотные . В 1973 году в лаборатории , руково димой R . Guillimin , из гипота-лямуса овец был изолирован пептид , названный сом атостатином , угнетав- ший спонтанное высвобождение СТГ . В то м же году был осуществлен син-тез этого пептида . Соматостатин является тетродекопептид с молекуляр- ным весом 1600, состоящий из 13 амин окис лотных остатков . Необычное распределение D - клеток в организме , а именно их распределение среди других экзокринных и эндокринных клеток , в нервных окончаниях , сино-птических пузырька х , поджелудочной железе , желудочно-кишечном трак- те , щитовидной желе зе , сетчатке , яв ляется морфологической основной для повсеместног о действия соматостатина . Биологическая роль сомато- статина заключается в подавлении секреции СТГ , АКТГ и ТТГ , гастрина , глюкагона , и нсулина , метиллина , ренина , секретина , вазоактивног о желу- дочного пептида , желудочного со ка , панкреатических ферментов и электролитов . Он понижает абсорбцию ксилизы , сократимость ж елчно- го пузыря , кровоток внутренних органов , перистальтику кишечника , а также уменьшает освобождение ацетилхолина из нервных оконч аний и электровозбудимость нервов . Период полураспад а парентериально вве- денного соматостатина составляет 1-2 мин ., чт о позволяет рассматривать его как гормон и нейротрансмиттер . Мно гие эффекты соматостатина опо- средуются через его влияние на вышепе речис ленные органы и ткани . Ме-ханизм же его действия , с помощью которого сомато статин влияет на се-крецию инсулина , противоре чивость имеющихся данных пока не позволя- ет решить , снижает ли соматостатин кон центрацию цАМФ в В - клетках, изменяет его приток кальц ия или увеличивает А - адренергическую ак- тивность (Gerich J.E. et all, 1978). В островке поджелудочной железы человека РР - клетки обнаруживают по его периферии и , кроме того , в паренхиме о коло протоков малого и среднего калибра . Панкреотический поли пептид (РР ) был выделен J . Kammel и соав . в 1968 из поджелудочной железы цеплят . Молекула РР состоит из 36 аминокис-лотных остатков , его молекулярная масса 4200. РР угнетает внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы и способствует релаксации жело чного пуз ыря . Это позволяет предположить , что РР ка к бы сохраняет ферменты поджелудочной железы и вызывает задержку желчи до следующего приема п ищи (Балаболкин М.И ., 1994). В 1984 был очищен и идентифицирован амили н или амилоидный поли- пептид островков п оджелудочной железы . Предполагают , что амилоид- ный белок островков является местным секреторным продуктом , участ- вующим в патогенезе сахарного диабета 1 типа . K . H . Gohnson с соав . (1991) установили , что ам илин локализуется в секреторных гранулах В - кле тках и высвобождается из них вместе с инсулином в ответ на в ве- дение глюкозы или других веществ ( Fehmann H . S . et all , 1990). Изучая механизм влияния амилина на уг леводный обмен , T . G . Rink и соав. (1991) установили , что инсулин и амилин влияют на цикл Кори . Если ин- сулин стимулиру ет накопление периферических запасов гликагона , то амилин стимулирует как глинеогенез , так и гликолиз . В скелетных мыш- цах амилин снижает скорость поглощение глюкозы и накопление глико- гена , увеличивает гликогенолиз . При эт ом активность фосфорилазы уве- личивается в 2 раза , а стимуляция глико генолиза осуществляется через цАМФ - независимую протеинкиназу (Балаболкин М.И ., 1994). 1.2.3. НАРУШЕНИЕ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА В РЕЗУЛЬТАТЕ ПАТОЛО ГИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ГОРМОНОВ. Существует два типа клеток , в которых «сгорает» сахар (глюкоза ). Одни из них глюкоза принимает легко без участия инсулина . Обычно внутри этих клеток уровень глюкозы почти так ой же как и вне клетки . Из таких клеток состоят наши почки , мозг и кровеносные сосуды. Клетки другого типа потребляют глюкозу только с помощью инсулина . К ним относятся клетки мышц и жировой ткани . Инсулин способствует про- никновению глюкозы внутрь этих клеток , которая затем или использу ется для текущих нужд , или накапливается . Б ез инсулина глюкоза просто не может пройт и сквозь стенки клеток и становится недос тупной для получе- ния энергии (Кило И . И др ., 1993). Непосредственным источником энергии являетс я глюкоза при ее окислении . Основ ное расщепление углеводов происходит в тонком кишеч- нике , где под влиянием ферментов подже лудочной железы (диастоза , мальтоза , сахароза ) о ни превращаются в моносахариды . Глюкоза , подве р- гаясь фосфорилированию , служит отправным элементом всех превраще- ни й углеводов - окисления , синтеза из нее гликогена и жира . Схематично этот процесс можно представить следующим образом : АТФ Глюкоза + гексокиназа гексо-монофосфат + А ДФ Активатором гексокиназы в реакци и фосфорилирования глюкозы являет- ся инсулин . Обогатившись макроэргической фосфатной связью , глюкоза получает возможность проникнуть в стенку кишечника и т.д. Для того чтобы проникнуть в клетки почки из портального круга кровообращения , глюкоза вторично подвергается процессу ф осфорилиро- вания . В результате повторного фосфорилир ования , происходящего под влиянием гексокиназы , образуется глюкозо -6- фосфат , что делает глюкозу вновь физиологически активной . При повтор ном фосфорилировании , как и на первом этапе , активность ге ксокиназы повышается инсулином. Значение пентозного цикла в обмене в еществ велико , ибо этот цикл представляет собой единственный источник рибозо -5-фосфата , который используется для синт еза РНК . При окислении глюкозы в пенторном цик- ле обра зуется большая часть восст ановленного НАДФИ + Н +, необходи-мого для синтез а жирных кислот (В.В.Потемкин , 1978). Причиной возникновения резкой гипергликемии при СД заключает- ся , как уже указывалось , в недостатке инсулина , обеспечивающего , с од- ной сторон ы , нормальную проницаемость клеточных мембран скелетных и сердечной мышц , а также некоторых других тканей по отношению к глюкозе , с другой стороны , регулирующего активность ряд а ферментов печени и уравновешивающего влияни я на нее группы диабеточных гормо- нов. Наиболее легким нарушением углеводного об мена при диабете является снижение талерантности к глюкозе на ф оне норамльной концентрации ее в крови на тощак . В этих условиях принятая глюкоза не вызывает аде-кватной реакции инсулина и п оэтому избегает погло щения печенью и мед- ленее метаболизируется периферическими тканя ми . С количественной точки зрения , если у здорового человек а печень утилизирует 60% из 100% принятой внутрь глюкозы , то при нередк о выраженном диабете только 40% этого количества метаболизиру ется печенью . При абсолютной или относительной недостат очности инсулина в исход-ном состоянии повыша ется уровень глюкозы натощак . У таких боль ных продукция глюкозы обычно не изменена или незначительно повышена ( Wahren J . et all , 1972) тогда как функционал ьный кругооборот глюкозы (отношение утилизации глюкозы к ее концентрации в плазме ) снижена. Кроме того , вдвое повышается относительна я роль глюконеогенеза в об- щей продукции глюкозы печенью . Повышение глюконеогенеза при уме-ренной недостаточности инсулина согласуется с тем , что для угнетения глюконеогенеза требуется сравнительно больше количества инсулина , чем для угнетения гл икогенелиза ( Felig P . et all , 1971). В крайней ситуации полной недостаточности функции В - клеток даже вы- раженная гипергликемия н атощак не может вызвать секреторного ответа этих клеток . В отсутствие «сдерживающего влияния , оказываемого исход-ным количеством и нсулина» продукция глюкозы печенью в 3 раза и более превышает норму главным образом за сч ет ускорения глюконеогенеза . Хотя поч ки также содержат ферменты , необходимые для гл юконеогенеза, при диабете у человека не наблюдается дополнительного поступления глюкозы в кровот ок из почек ( Felig P . et all , 1975). Клиническим эквива-лентом этих нарушений является выраженная гипергликем ия , н аблюда-емая при диабетическом кетоаци дозе или гиперсмолярной коме , не сопро- вождаемой кетозом. Одним из проявлений нарушения углеводно го обмена при сахарном диабете является глюкозерия . В моче зд орового человека сахара нет , т.к. он реабсорбируется почеч ными канальц ами из протекающей через них «первичной» мочи . Реабсорбция глюкозы по С.М.Лейтесу может прохо-дить только после ее фосфорилирования , что осуществляется ферментом гексокиназой . После фосфорилирования глюкоза может поступать из по-чек в кровь лиш ь в том случае , если на нее во здействует фосфатоза . Меха- низм действия последней заключается в отщеплении от глюкозы фосфор- ной кислоты . При инсулиновой недостаточно сти вследствие нарушения процессов фосфорилирования глюкозы реабсорбц ия ее снижается. Ги пергликемия ведет к обезвоживанию тканей . Это происходит вследствие повышения осмотического давления крови и ее влияни я на ЦНС (полидипсия ), нарушается нормальный кле точный обмен и усилива- ется диурез (полиурия ) (В.В.Потемкин , 1978). 1.2.4. НАРУШЕ НИЕ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА В РЕЗУЛЬТАТЕ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ГОРМОНОВ. Основным запасным источником энергии в организме являются жиры. По мере необходимости жиры из жирной ткани поступают в виде неэсте-рифицированных (свободных ) жирных к ислот (СЖК ) в к ровь , а затем в пе чень . После распада в печени жиры используются тканями в качестве энергетического материала . Триглицериды , поступившие в кровь из жиро- вых депо , комплексируются в печени с А - и В - глобулинами и выходят из нее в составе А - и В - липопро теидов (В.В.Потемкин , 1978). Нарушение липидного обмена возникает пр и диабете чаще вторич-но , в результате пер вичных изменений в обмене углеводов . При декомпенсированном диабете часто по вышается содержание в плазме СЖК , триглицеридов и холестер ина . Распространенность гипер-гликемии при ИЗСД может достигать 50% (Chase P.H. et all, 1976). Увеличение концентрации СЖК явля ется следствием их усиленного вы-свобождения из жировых депо , т.к . скорость образования новых жирных кислот у больных диа бетом снижена . Таким образом , при диабете увели-чен прит ок СЖК из жировых депо в печень и другие ткани . Усиление ли- полиза происходит в результате выпадения нормального тормозного вли- яния инсулина на гормончувствительную лип озу в жировой ткани . Кроме то го снижение утилизации глюкозы приводит к уменьшению содержания глицерин -3-фосфата , необходимого для реэсте рификации жирных кислот в самой жировой клетке. Механизм гиперглицеридемии при диабете более сложен . В норме богатые триглицеридами липопротеины поп адают в плазму либо в виде хиломикронов , образующихся из жира , содерж ащегося в пище , либо в ви-де липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОИП ), синтезируемых в пе- чени и кишечнике . Высвобождение жирных кислот из триглициридов обо-их видов и их поглощение жировой тканью зависят от липопротеиновой липазы , содержащейся в эндотелии капилляр ов и активизирующейся ин-сулином . При не л еченном или недостаточно компенсированном диабет е снижение активности липопротеиновой липазы обусловливает повыше-ние уровня тригл ицери дов в плазме , что влияет на содержание хиломик- ронов , ЛПОНП или чаще обоих кланов липопротеинов . В повышении син- теза триглицеридов может играть роль и увеличенная доставка жирных кислот в печень , поскольку в этом органе образование эфиров между жир- ными кислотами и глицерином при диабе те не нарушается . В результате у больного декомпенсированным диабетом , несмотр я на практически пол-ное прекращение синтеза жирных кислот , может увеличиваться перегру-же нная жирами печень и повышаться уровень т риглицер идов в крови ( Brunrell J.D. et all, 1978). Закономерная зависимость между контролем гликемии и уровнем холе-стерина в сыворотке отсутствует . Основным остается тот факт , что гипер- холестеринемия является , вероятно , одним и з факторов , обусловлива-ющих ускор ение раз вития атеросклероза при диабете. При резко выраженной недостаточности ин сулина изменения жиро-вого обмена в жировой ткани , печени и мышцах обусловливают накопл е- ние кетоновых тел (В - оксибутират , ацет оацетат и ацетон ). Нормальный «сдерживающий» эффект инсулина на к етонемию обусловливается его способностью тормоз ить липолиз , снижать окисление жирных кислот до кетоновых тел в печени и стимулироват ь утилизацию последних мышца- ми . При тяжелой инсулиновой недостаточнос ти увеличивается как до-ставка ж ирных кислот в печень , так и активность фермента , ограничива- ющего скорость окисления жирных кислот в данном органе (ацилкарни- тинтрансфераза ). Изменения активности этого фермента в печени опосре- дуется повышением содержания карнитина и снижением уровня малония - КОА (первый , промежуточный продукт синтеза жирных кислот ), который в норме ингибирует ацилкарнитинтрансферазу. 1.2.5. НАРУШЕНИЕ БЕЛКОВОГО ОБМЕНА В РЕЗУЛЬТАТЕ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ГОРМОНА. Выраженный дефицит инсули на сопровожд ается отрицательным азотис- тым балансом и резким белковым истоще нием . При ювенильном инсулин- зависимом диабете частым осложнением в случае некомпенсированного заболевания является задержка роста . Такие нарушения не вызывают удивления , ибо инс улин , если он пр исутствует в нормальных количествах, стимулирует синтез белка и поглощение аминокислот мышцами и тормо-зит расход белк а и высвобождение аминокислот мышечной тканью . Изме- нения белкового обмена сказываются и на глюконеогенезе , поскольку из- быточная п родукция глюкозы при диабете , сопровождающемся кетозом отчасти зависит от повышения утили зации образующихся из белка пред-шественников. При инсулинозависимом диабете с легко или умеренно выраженной ги-пергликемией изменяе тся содержание аминокисло т в крови , их поглоще-ние печенью и высвобождение мышцами . При спонтанном диабете у чело- века неоднократно отмечали снижение конце нтрации (аланина ) в плазме и повышение концентрации аминокислот . Нес мотря на снижение уровня аланина в плазме , поглощение это й глюкогенной аминокислоты и других предшественников глюкозы печенью увеличивает ся в 2 раза и более ( Wahren J., 1972) . В следствие такого повышения поглощения субстратов на долю глюконеогенеза приходится более 30-40% от общей продукции глюкозы печенью , тог да как у з дорового человека эта величина составля-ет 15-20%. Поскольку содержание аланина в крови при диабете снижает-ся , увеличение его поглощения печенью обусловливается повышением фракционной экстракции этой аминокислоты . В отсутствии нормального «сдерж ивающего» эффекта инсулина на глюконеогенез печень выступает в роли сифона , снижающего концентрацию аланина в артериальной кро-ви. У больных диабетом количество азотистых продуктов в мышце пос-ле приема белковой пищи восстанавливается труднее , чем в нор м е . В от- личие от интенсивного и длительного п оглощения аминокислот с раветв- ленной цепью мышичной тканью сопровождающ ее прием белковой пищи у здорового человека , у больных диабет ом наблюдается лишь транзитор-ное поглощение их . Вследствие этого снижается общее пог лощение амино- кислот мышцами , а уровень аминокислот с разветвленной цепью в плазме после приема белковой пищи чрезмерно повышается (Wahren J. et all, 1976). Это согласуется с известным стимулирую щим влиянием инсулина на поглощение мышцами аминоки слот , особенно с разветвленной цепью увеличение концентрации в артериальной кр ови , а снижение поглощения аминокислот после приема белковой пищи указывают на то , что диабет характеризуется нарушением не только к глюкозе , но и к белку . Наруше-ния белково го о бмена при диабете усугубляются те м , что аминокислоты, захваченные мышечной тканью , не включаютс я в белок , а преимущест-венно распадаются (Felig P., 1985). Торможение синтеза белка из аминокислот является предпосылкой для образования из них углеводов . При сахарном диабете образование углево- дов из белка , значительно увеличивается . Неоглюкогенез из белка возрас- тает под влиянием АКТГ и глюкокартико идов . Изменение нейроэндокринной регуляции обменны х процессов приводит при СД и к наруш ению белкового состава плазмы крови . Это выражается в уменьшении содержания альбуминов , повыш ении альфа -2, В - и Y -глобу- линов . Нарушается обмен гликопротеидов , чт о проявляется в повышении в сыворотке крови альфа -2-гликопротеидов , а также гексод , связанных с белками . Нарушение обмена гликопротеидов обусловлено , с одной сторо-ны , дефицитом и нсулина , а с другой - нарушением функции ги пофиза , над-почечников и половых желез. В процессе превращения белка в углев оды образуется аммиак , моче- вина и другие продукты распада . В связи с э тим при не леченном или де-компенсированном СД возникает гиперазотемы с последующей гиперазо-турией . Последняя обусло влена усиленным образованием аммиака как в печени , так и в почках из глютамин а. 2.2.1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕМОГЛОБИНА. Принцип : гемоглобин окисляют в метге моглобин окисляют железосинеродистым калием (крас ная кровяная соль ); образующийся с ацетонцианг идрином окрашенный циан-метгемоглобин определяют как колориметрический. Реактив : Трансформирующий раствор : ацетонцианг идрин – 0,5 мг .; калий жел езосинеродистый – 0,2 г .; натрия гидрокорбанат – 1 г .; дисти ллированная вода до 1 л . Раствор желтого цв ета , прозрачный . Калибровочный раствор гемоглобин цианида. Специальное оборудование : фотоэлектроколориметр (ФЭК -56М ). Ход определения : В пробирку к 5 мл трансформирующего раствора добавляют 0,02 мл крови (разведение в 251 раз ). Содержимое проб ирки тщательно перемешивают и оставляют стоят ь 10 мин . Измеряют на ФЭКе при длине вол ны 500-560 нм (зелёный светофильтр ) в кювете с толщиной слоя 1 см против холост о й пробы (трансформирующий р-р .). Измеряют при тех же условиях в стандартный раст вор . Расчет содержания гемоглобина производят по калибровочному графику , построенному по ст андартному раствору гемиглобинцианида , или по формуле : , где Еоп – экстинкция опытной пробы ; Ест – экстинкция стандартного раствора ; С – концентрация гемоглобинцианида в стандартном растворе , мг /%; К – коэффициент разведения крови ; 0,001 - ко эффициент для пересчёта мг /100 мл . в г /100 мл При использовании унифицированным гемоглоби нцианидным методом нормальное содержание Нв у мужчин составляет от 132,0 – 164,0 г /л .. у женщин составляет от 115,0 – 145,0 г /л 2.2.2. Скорость оседания эритроцитов (унифи цированный микрометод Панченкова ). Принцип : Смесь крови с цитратом при стоянии разделяется на два слоя (нижний - эритроциты , верхний – плазма ). При этом СОЭ , т.е . величина столбика плазмы , бывает различной в зависимости от изменений физик о – химичес ких свойств крови. Реактивы : 5% р-р трёхзамещённого цитрата нат рия. Специальное оборудование : Аппарат Панченкова , состоящий из штативов и капилляров . Проб ирки и капилляры должны быть химически чи стыми . Ход определения : Перед использованием кап илляра промы ть цитратом натрия и запо лнить им пробирку на ј . Кровь набирают до метки "0". Уста навливают капилляр в штатив через час отм ечают скорость оседания эритроцитов по высоте отстоявшегося слоя плазмы в мм. ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА : 1. Фелик Ф ., Б акстер Дж.Д ., Бродус А.Е ., Фромен Л.А . Эндокрин ология и метаболизм : п ер . с анг . - М .: Медицина , 1985, стр .7-212. 2. Балаболкин М.И . Сахарный диабет . - М .: Медицина , 1994, стр .7-37; 45-95. 3. Клиническая э ндокринология : Руководст во /под ред . Старко вой Н.Т . - М .: Медицина , 1991, стр .188-245. 4. Агеев А.К . Клеточный состав островков поджелудочной железы при ин- сулинонезависимы х формах сахарного диабета . - Клиническая медиц и - на ., 1984, т .62 № 8 стр . 93-98. 5. Алексеев Ю.П ., Мирходжаев А.Х . Характер изменения секреции глю - кагона у больных сахарным диабетом . - Проблема эндокринол огии , 1978, т .24 № 4 стр .3-9. 6. Кило Ч ., Уи льямсон Дж ., Ричмонд Д . Что такое диабет ? Факты и р еко - мендации : пер . с англ . - М .: Мир , 1993, стр .18-20. 7. Потемкин В.В . Эндокринология : М .: Медицина , 1978, стр .202-287. 8. Кахновский И.М ., Кузнецов Д.А ., Давиденков Н.В . - Терапевтический архив , 1980, № 9, стр .51-55. 9. Германюк Е.Л . Гл иколизированные белки крови при саха рном диабете . Клиническая медицина ., 1982, т .60, № 10, стр .17-21. 10.Ситникова А.М . - Терапевтический архив , 1971, № 7, стр .119-123. 11.Баранов В.Г ., Зарипова З.Х . Уровень ли пидов в крови у больных при сочетан ии ожирения со скрытыми явлениями сахарного диабета . - Проблемы эндокринодогии , 1979, т .25, № 3, стр .3-6. 12.Маркосян А.А . Физиология тромбоцитов . - Л ., 1970, стр .158-210. 13.Гусейнов Ч.С . Физиология и патология тромбоцитов . - М ., 1971, стр .640- 645. 14.Вильчинская М.Н . Показатели микроциркулятор ного гемостаза у боль - ных сахарным диабетом ./Системы свертыв ания крови и фибринолиз. Саратов , 1975, ч .2, стр .362-363. 15.Файтельсон В.И ., Файтельсон Г.И . Особенно сти агрегационных свойств тромбоцитов у больных сахарны м диабетом молодого возраста / Патология сердечно-сосудистой системы при нарушениях нейро-гормо- нальной регуляции . Л ., 1978, стр .25-30. 16.Тихонова Е.П ., Гринченко Т.С ., Ревченко Т.В . Значение реактивных гипогликемий в развитии сосудистых ка тастроф у больных сахарным диабетом пожилого и старческого возра ста /Современные проблемы ге- ронтологии и гериазетрии , Тбилиси , 1977, ст р .418-419. 17.Афанасьева С.Н . - Тезисный доклад 2-го Всесоюзного съ езда эндокри- нологов .: Л ., 1980, стр .22. 18.Данилова А.И ., Дектерева О.С . - Проблемы эндокринологии , 1984, т .30, № 5, стр .29. 19.Козлов Ю.А ., Тимофеева Е.Е ., Зингер М.Г . - Бюлютень эксперементаль- ной биологии и медицины ., 1986, № 4, стр .40 7. 20.Зак К.П ., Руденко А.Н . - Проблемы эндок ринологии ., 1982, т .25, № 4, стр .71. 21.Козлов Ю.А ., Коврова В.С . - Экспериментальн ая анкология , 1981, т .3, № 4, стр .7. 22.Мартынова М.И ., Смирнов В.В ., Мазурина Н.А . - Вопросы охраны ма- теринств а и детства ., 1988, № 5, стр .49. 23.Кравец Е.Б ., Землякова З.М . - Проблемы эндокринологии , 1984, т .30, № 5, стр .18. 24.Кудрякова С.В ., Романовская Г.А ., Славина Л.С . Взаимосвязь А - хо- лестерина и триглецеридов в крови у больных сахарным диабет ом с ИБС и без нее , - Терапевтический арх ив , 1984, т .56, № 10, стр .98-101. 25.Марков И.Н . - Научные труды центра ин ститута усовершенствования врачей , 1970, т .153, стр .145-160. 26.Цирлина Д.Л ., Бугров Ю.С ., Городецкая Г.С . - Хирургия , 1974, № 4, стр .95-99. 27.Залевская А.Г ., Бурина М.К ., Благосклоная Я.В . - Проблемы эндокри- нологии , 1981, № 4, стр .24-27. 28.Окороков А.Н ., Селиванов Р.М ., Немцов А.В . - Терапевтический архив, 1982, № 10, стр .27-30. 29.Всемирная организация здравоохран ения : комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету . Второй доклад . Серия технических докладов . - М .: Медицина , 1985, стр .90-92. 30.Диагностика и лечение внутренних болез ней : Руководство для врачей. В 3-х томах ./под редакцией Комалова Ф.И ., т .2 . Болезни органов дыха- ния , почек , эндокринной системы /Балабол кин М.И ., Гембицкий Е.В., Гоган Е.Е . и др .; под ред . Гембиц кого Е.В . - М .: Медицина , 1991, стр .468-469. 31.Васюкова Е.А ., Гуляева А.С ., Кацнельсон М.И . и др . Н LA - антигены, гормональный профиль , антитела к инсулину у больных ИЗСД с рети - нопатией , - Клиническая медицина , 1981, № 11, ст р .42-44. 32.Давиденкова Е.Ф ., Либерман И.С . Генетика сахарного диабета . - М .: Медицина , 1988, стр .159-160. 33.Мазовецкий А .Г ., Великов В.К . Саха рный диабет . - М .: Медицина , 1987, стр .103. 34.Савина Л.В ., Червинский И.П ., Гусев А.В ., Булевская Н.В . Ксеропроте- инография сывороточной системы крови больных сахарным диабетом - Проблемы эндокринологи и , 1987, № 5, стр .16-18. 35.Талантов В.В . Болезнь - инъекция - болезнь (осложнения инъекционной терапии ). - Казань .: 1989, стр .78-80. 36.Баранов В.Г ., Стройнова А.С . Сахарный диабет - Л .: Медицина , 1980, стр .127-128. 37.Справочник по диетологии /п од р ед . Покровского А.А . и Самсонова М.А . - М .: Медицина , 1981, стр .611. 38.Вахитова С.Х ., Юсупов А.С . Безлекарственн ые методы лечения са- хирного диабета . Уфа : Башк . кн . изд-в о , 1988, стр .63-66. 39. Orci L.The microanatomy of the islets of Langerhans. - Metobalism, 1976, p.25. 40.Gepts W. Seguentiul changes in the cytological composition of the pancrea- tic islest in juvenici diabetes.- In: Diabetas. Proceedings of the IX cenyress of th e International Diabetes Federation/Ed. Basaj J.B. - Amsterdam, Excerpta. Medica, 1977, p.299. 41.Kohner E.M. Diabetic retinopathy. - Clin. Endocrinol. Metab., 1977, p.6,345. 42.Zawalich W.S. Intermediary metabolism and insulin secretion from isolate d rat isles of Langerhans - Diabetes, 1979, p.28,252. 43.Malase W.I.,Hutton J.C.,Kawazu S.,Herchuels A.,Valverbe M.,Sener A.The stimulus sekretion coupling of glucose-incluced insulin release.XXXV.The links between metabolic and cationic events-Diabetologia,1979,p16,331. 44.Porte D.Ir. Pupo A.A.Insulin responses to glucose ;cvidence for a two pool system in men.-G. clin. Invest,1969,p48,2309. 45.Duckworth W .C.,Stents F.B.,Heinemann M.,Kitabchi A.E.Initial site of insu- lin cleavage by insulin protease.-Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1979,p.76,635. 46.Rabkin R., Simon N.,Steiner S.,Colwell J.A.Effect of renal disease on renal up teke and excretion of insulin in men.-N.Engl. J.Med.,1970,p.282,182. 47.Cherrington A.D., Chiasson J.C., Lityenguist J.E., Iennings A.S., Keller U., Lacy W.W. The reol of ins ulin and glucagon in the regulation of basal gluco- se production in the postabsorptive dog. - I. Clin. Invest., 1976, p.58,1407. 48.Gerich I.E., Raptis S., Rosenthal I. Somatostatin symposium. - Metabolism, 1978, p.27. (Supp1), 1. 49.Sacca L., S herwin R., Felig P. Effect of seguential in fasion of glucagon and epinephrine on glucose turnover in the dog. - Am. I. Physiol., 1978, p.235, E 287. 50.Deibert D.C., DeFronzo R. Epinephrine - induced insulin sesistance in man. - I. Clin. Inve st., 1980, p.65,707. 51.Eigler N., Sacca L., Sheruin R.S. Synergistic interactions of physiologic incre- ments of glucagon, epinephrine, and control in the dog. - A model for stress - indused hyperglycemia. - I. Clin. Invest., 1979, p.63,114. 52.Sacca L., Sheruin R., Felig P. Influence of comatostatin on glucagon - and epinephrine - stimulated hepatic glucose outsud in the dog. - An. I. Physiol., 1979, p.238 E113. 53.Brodows R.I., Ensinck I.W., Campbell R.G. Mechanism of plasma cyclic AMP response to hypoglicemia in man. - Metabolism, 1978, p.25,659. 54.Olefscy J.M. Effect of dexamethasone on insulin binding glucose transport ang glucose oxidation of isolated rat adipocytes. - I. Clin. Invest., 1975, p.56, 142 9. 55.Shervin R.S., Felig P. Glucagon physiology in health and dislase. - In: Inter- national Review of physiology/Ed. McCann S.M. Vol.16 Endocrine physiolo- gy. - Baltimor; University Park Press, 1977, p.151. 56.Serich G.E., Lerenri M ., Schncider V. - New Engl. S. Med., 1975, vol.292, p.985-988. 57.Wahren G., Felig P., Cerasi E., Luft R. Splancnnic and peripheral glucose and amino acid metabolism in diabetes mellitus. - I. Clin. Invest., 1972, p.51, 1870. 58.Felig P., W ahren I. Influence of endogenous insulin secretion on splanennic glucose and amino acid metabolism. - I. Clin. Invest., 1971, p.50,1702. 59.Felig P., Wahren I. Renal substrate ex change in human diabetes. - Diabetes, 1975, p.24, 730. 60.Chase P.H ., Glasgow A.M. Iuvenile diabetes mellitus and serum lipids and lipoprotein levels. - Am. I. Dis. Child., 1976, p.130,1113. 61.Brunzell I.D., Chait A., Bierman E.L. Pathophysiology of lipoprotein tran- sport. - Metabolism, 1978, p.27. 62.W ahren J., Felig P., Hagenfeldt l.. Effect of protein ingestion on speanchnic and leg metabolism in normal man and in diabetes mellitus. - I. Clin. Invest., 1976, p.57,987. 63.Bunn H.F., Gabbay K.H., Gallop P.M. - Sciense, 1978, vol.200, p.21-22. 64.Kohner E.M., Meneschi F., Cassar I. et al. - Diabetologia (Berl.), 1980, Bd.19, S.21. 65.Klujber L., Soltesz G., Gaszaiv V. et al., - Ibid., 1979, p.300. 66.Bolli I., Compagnuli P., Catechini M. et al - Diabetologia (Berl.), 1980, Bd.19, S.25 9. 67.Herold K.C.,Huen T.,Golld H., Traisman H., Rubenstein A.H. - Diabetologia., 1984, vol.27, supll.7, p.102. 68.Mahmoud A.A., Rodman H.M., Mandel M.A., Warren H.S. - I. Clin. Invest. 1976, vol.57, № 2, p.362. 69.Castelli W.P., Doyle I.T., Gord on T. - Circulation., 1975, vol.52, suppl.2,p.97. 70.Miller M.E., Backer L. - S. Pediat., 1972, vol.81, p.978-982. 71.Fajans S.S., Cloutier M.C., Crowther R.L. Clinical and etiologic heterogene- ity of ediopathic diabetes mellitus. - Diabetic, 1978, № 27, p.1102. 72.Leslie R.D.G., Puke D.A. Genetic of diabetes. - The diabetes annual 3. - Eds K.G.Alberti, L.P.Krall. - Elsever science publischers.- 1987, p.39-55. 73.Yoon I.W., Austin M., Onodera T., Notkins A.L. Virus - induced diabetic ketoaci dosis. - N. Engl. I. Med., 1979, p.300,1173. 74.Nerup I., Platz P., Ruder L.P., Thomsen H., Suejgaard A. HLA islet cell antibodies and types of diabetes. - Diabetes, 1978, suppl.1, p.27,247. 75.Hammer M.R., John P.N., Flinn M.D. et al. Glicated fibrin ogen: A new index of shorttem diabetic control. - Ann. Din. Biohim, 1989, vol.26, № 1, p.58-62. 76.Lyons T.S., Kennedy L. Non-enzymatic glycosylution of skin collogen with type 1 diabetes mellitus and limited joint mobility - Diabetologia, 1985, vol.28, № 1, p.2-5. 77.Oimomi M., Igaki N., Hata F. et al. Add - and diabetes accelerated glycotion in the human aorta - Arch. Gerontol. Geriatr., 1989, vol.8, № 2, p.123-127. 78.Singer-Granick C., Hoffman R.P., Kerensky H. Glicagon us ponses to hypog- lycemia in children and adolescents with ADDM - Diabetes care, 1988, vol.3, p.234-238. 79.Schade D.S., Santiago I.V., Suyler I.S., Rizza R. Intensive insulin ther apy - N.Y.: Excerpta Medica, Prineeton. - 1983, p.207-209. 80.Baily S.I., Nattrass M. Treatment - metformin//Bailliere`s clin. Endocrin. Me- tabol. - 1985, vol..2, p.455-476.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Во время пожара магазина фейерверков, вокруг него по-быстренькому провели День Города!
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, диплом по медицине и здоровью "Метаболические сдвиги в организме, происходящие вследствие сахарного диабета", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru