Реферат: Клиническая фармакология при неотложных состояниях в акушерстве - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Клиническая фармакология при неотложных состояниях в акушерстве

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 41 kb, скачать бесплатно
Обойти Антиплагиат
Повысьте уникальность файла до 80-100% здесь.
Промокод referatbank - cкидка 20%!

Узнайте стоимость написания уникальной работы

УО «ВИТЕБСКОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ»














ИНДИВИДУАЛЬНОЕ ЗАДАНИЕ

ПО ПРЕДДИПЛОМНОЙ ПРАКТИКЕ


ТЕМА: «Клиническая фармакология при неотложных состояниях в акушерстве»













ПОДГОТОВИЛА

УЧ-СЯ IV КУРСА 401 ГРУППЫ

ОТДЕЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО

БОБРОВА О.С.

УЧЕБНО-МЕТОЛИЧЕСКИЙ

РУКОВОДИТЕЛЬ

ЕСИПОВА Е.М.


ПЛАН

  1. Общие положения

  2. Клиническая фармакология гемостатических средств

  3. Классификация гипотензивных средств

  4. Периферические вазодилататоры.


Клиническая фармакология лекарственных средств, влияющих на свертывание крови

Общие положения. В организме человека и животных выде­ляют свертывающую и антисвертывающую системы, которые в нормальных условиях находятся в динамическом равновесии.

Система свертывания крови представлена тромбоцитами с со­держащимися в них тромбоцитарными факторами (например, аденозиндифосфат (АДФ), тканевый тромбопластин, антиплазмин и др.), а также плазменными белками, синтез которых осу­ществляется в печени (протромбин, фибриноген и др.).

Антисвертываюшая система представлена протеолитическим ферментом плазмином (фибринолизином), который находится в крови в неактивном состоянии (в виде плазминогена), плазмен­ными белками (например, антитромбин Ш) и веществами, кото­рые продуцируются клетками эндотелия сосудов (простациклин и др.) или связаны с ними (гепарин).

Равновесие между этими двумя системами при определенных патологических состояниях нарушается, что сопровождается ли­бо повышением кровоточивости, либо тромбообразованием. Иногда наблюдается сочетание этих явлений. В этом случае го­ворят о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свер­тывания (ДВС-синдром).

Нарушение равновесия между свертывающей и антисвертывающей системами может быть откорригировано с помощью ле­карственных средств, которые делят на две основные группы: гемостатические и антитромботические средства.

Клиническая фармакология гемостатических средств. Данную группу лекарственных препаратов условно делят на три подгруппы:

а) средства, способствующие адгезии (прилипание тромбоци­тов к коллагену сосудистой стенки) и агрегации (образованиеконгломератов из тромбоцитов или формирование тромбоцитар-ного остова будущего тромба) тромбоцитов (проагреганты);

б) препараты, усиливающие тромбообразование (прокоагу-лянты);

в) средства, ослабляющие активность фибринолитической системы крови (ингибиторы фибринолиза).

Клиническая фармакология проагрегантое. Препараты этой группы оказывают влияние на сосудисто-тромбоцитарный ком­понент гемостаза. Его еще называют первичным гемостазом, по­скольку он связан с факторами сосудистой стенки (клеток эндо­телия - простациклин и др.) и тромбоцитов (например, тромбо-ксан А2), запускающими первичную реакцию гемостаза - адге­зию и агрегацию тромбоцитов.

Препараты этой группы обычно используют при наличии кровоточивости на микроциркуляторном (капиллярном) уровне. К ним относят адроксон (адреноксил), серотонин, препараты кальция и этамзилат {дицинон). Наиболее часто на практике ис­пользуются препараты кальция и этамзилат.

Препараты кальция {кальция хлорид, кальция глюконат). Ме­ханизм их гемостатического действия связан с тем, что ионы Са2+ участвуют не только в процессах адгезии и агрегации тромбоци­тов, но также способны стимулировать образование тромбов из нитей фибрина благодаря активирующему влиянию на процессы перехода фибриногена в фибрин под действием тромбина. Глю­конат кальция применяют внутривенно, внутримышечно или внутрь перед едой. Кальция хлорид используют только внутри­венно или внутрь (после еды). Биодоступность этих препаратов из ЖКТ весьма низкая. Из организма соли кальция удаляются с помощью механизмов почечной экскреции. Препараты кальция опасно комбинировать с сердечными гликозидами, антигипертензивными средствами (особенно в случае внутривенного ис­пользования). Биодоступность препаратов кальция снижается при их сочетании с тетрациклинами и фторхинолонами. Энтеральное применение препаратов кальция нередко сопровождает­ся диспептическими расстройствами, а при внутривенном введе­нии возможно снижение АД. При попадании хлорида кальция под кожу или в мышцы возникает болезненность, а иногда и нек­роз мягких тканей. Чаще всего препараты кальция в качестве ге-мостатиков используют при кровотечениях, связанных со сниже­нием уровня кальция в плазме крови.

Этамзилат (дицинон) обладает способностью блокировать эффекты простациклина (при этом увеличивается агрегациятромбоцитов), стимулировать некоторые ферментавные реак­ции тромбоцитов и ускорять (умеренно) образование тканевого тромбопластина. Препарат также способствует уплотнению стенок капилляров, тем самым снижая выход жидкой части крови в ткани. Этамзияат назначают внутримышечно, внутривенно и внутрь. Абсорбция у препарата хорошая и равномерная. С белка­ми крови связывается умеренно. Эффект проявляется быстро, особенно при парентеральном введении, и достигает максимума через 1 - 3 ч. Из организма выводится почками в основном в неизмененном виде. Препарат не рекомендуется смешивать с другими ЛС в одном шприце. Переносимость этамзилата хорошая, иногда возникает головная боль и головокружение. Наибольшая эффективность препарата отмечена при паренхимзтозных и капиллярных кровотечениях, а также при вторичных кровотечени­ях, связанных со снижением числа тромбоцитов (например, ге­моррагический диатез, кровотечения послеоперационные, из но­са, легких, кишечника и т. д.).

Клиническая фармакология прокоагулянтов. Препараты данной группы оказывают влияние на коагуляционный, или вто­ричный, гемостаз и способствуют образованию фибриновых тромбов. Их обычно используют при кровотечениях, связанных с дефицитом группы факторов свертывающей системы крови. По­этому назначение (выбор) средств, а также оценку их эффектив­ности осуществляют с помощью лабораторных диагностических методов (время свертывания крови, протромбиновый индекс и др.) и клинических признаков (например, обнаружение спонтан­ных кровотечений в мягкие ткани, внутренние органы; кишеч­ные, маточные и другие кровотечения).

Из препаратов данной группы наибольшее распространение получили тромбин, фибриноген, витамин К и антидоты гепа­рина.

Тромбин является одним из важных факторов коагуляционного гемостаза, осуществляющих трансформацию фибриногена в фибрин. Препарат получают из донорской крови. Способы при­менения разные: местно, ингаляционно и внутрь. В любом случае перед употреблением содержимое ампулы растворяют в изото­ническом растворе натрия хлорида. Необходимо исключить по­ступление препарата в кровоток для избежания распространенно­го тромбоза. Местно назначают при поверхностных кровотече­ниях, внутрь - при желудочных, ингаляционно - при кровотече­ниях из дыхательных путей.

Фибриноген представляет собой белок, который под влиянием тромбина превращается в фибрин - основу тромба. Получают его из донорской крови. Назначают местно и внутривенно. Пере; употреблением препарат растворяют в растворе для инъекций, подогретом до 25 - 30 С. Внутривенное введение осуществляют с помощью специальных систем с фильтром. При местных кровотечениях фибриноген используют в виде фибринных пленок;; при состояниях, характеризующихся снижением или отсутствием фибриногена в крови (гипо- или афибриногенемия), - внутривен­но. При гемофилии (форма А) применяют фибриноген, содержа­щий антигемофильный глобулин А (VIII фактор свертывающей системы крови).

В организме витамин К (метплнафтохинон) способствует синтезу некоторых факторов коагуляционного гемостаза (факторы II, V, VII, IX и X), поэтому при его дефиците наблюдается кровоточивость. На практике используют два производных метилнафтохинонов из различного сырья, обладающих разной активностью: витамин К1 (фитоменадион, витакон) и К3 (викасол).

Витамин К1 назначают подкожно, внутримышечно и внутривенно 3-4 раза в сутки. Витамин К3 применяют внутрь, а также внутривенно и внутримышечно. Эффект развивается не сразу: при применении витамина К3 - через 8 ч, витамина К3 - через 24 ч. Препараты проявляют свое действие только в условиях in vivo (в организме). Назначают их при геморрагических диатезах, обусловленных дефицитом витамина К, при передозировке анти­коагулянтов непрямого типа действия.

Антидоты гепарина (протамина сульфат) в основном ис­пользуют при передозировке гепарина или после операций с ис­кусственным кровообращением, при которых их назначают в достаточно высоких дозах.

Клиническая фармакология ингибиторов фибринолиза. Представителями данной группы ЛС являются синтетические препараты (эпсилон-аминокапроновая, парааминометилбензой-ная и транексамовая кислоты), а также препараты природного происхождения (контрикал, гордокс). Их применяют при крово­течениях, обусловленных активацией системы фибринолиза, ко­торая может встречаться при хирургических вмешательствах, по­сле травм, при маточных кровотечениях, при передозировке фиб-ринолитиков.

Эпсилон-аминокапроновая кислота (кислота аминокапроновая) тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (плазмин) за счет угнетения тканевого активатора этого процесса, может оказывать и прямое угнетающее действие на фибринолизин. Препарат вводится перорально и внутривенно (чаще). Прак­тически не подвергается биотрансформации и элиминирует через почки в основном в неизмененном виде. Препарат малотоксичен. Эффективность фармакотерапии контролируется определением фибринолитической активности крови и содержания фибрино­гена.

Близки к аминокапроновой кислоте по своим клинико-фармакологическим характеристикам парааминометилбензойная (амбен, памба) и транексамовая (экзацш) кислоты. Они отличаются большей продолжительностью действия и более выраженной активностью.

Препараты природного происхождения (контрикал, гордокс) получают из поджелудочной и околоушных желез, а также из легких крупного рогатого скота. Действующим началом этих препаратов является апротинин (полипептид). Он способен обра­зовывать неактивные комплексы с протеолитическими фермен­тами, в том числе и фибринолизином (плазмином), а также с мукополисахаридами (гепарином). Ингибирование плазмина приво­дит к подавлению фибринолиза, а гепарина - к повышению ак­тивности свертывающей системы крови. В итоге прекращается кровотечение. Препараты вводят только внутривенно (капельно или струйно медленно). Их Т1/2 составляет от 1 до 12 ч, и поэтому для поддержания постоянного уровня апротинина используют капельное введение. При применении препаратов могут наблю­даться аллергические реакции, снижение АД, бронхоспазм.

Клиническая фармакология антитромботических средств. Антитромботические средства нашли широкое применение в ме­дицинской практике для лечения тромбофлебитов, в комплекс­ной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмбо­лии, при нарушениях микроциркуляции. Данные средства могут препятствовать образованию тромба на разных этапах: они могут предупреждать агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритроцитов, угнетать образование нитей фибрина или стимулировать систему фибринолиза. Условно их делят на три подгруппы: антиагреганты, антикоагулянты и фибринолитики.

Клиническая фармакология антиагрегантов. Антиагреганты препятствуют агрегации и адгезии тромбоцитов, которые ре­гулируются системой тромбоксан - простациклин. Оба соедине­ния являются продуктами превращения арахидоновой кислоты (ненасыщенная жирная кислота - компонент клеточных мем­бран) и действуют на соответствующие рецепторы. Тромбоксан А2 (ТХА2) синтезируется тромбоцитами. Он усиливает агрегацию тромбоцитов, повышая в них содержание ионов Са2+, и вызывает выраженную вазоконстрикцию. Кроме ТХА2 агрегацию тромбоцитов способны стимулировать коллаген, тромбин, аденозиндифосфат (АДФ), серотонин, простагландин Е2, катехоламины.

Простациклин (простагландин I2 - Pgl2) играет противопо­ложную роль. Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызыва­ет вазодилатацию. В больших концентрациях он угнетает и про­цесс адгезии тромбоцитов. Синтезируется простациклин в эндо­телии сосудов. Механизм его действия связан со снижением кон­центрации ионов Са2+ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках стенки сосудов.

Агрегацию тромбоцитов могут угнетать также гепарин, про­стагландин Ei, аденозинмонофосфат (АМФ), аденозин, метилксантины, антагонисты серотонина.

Наиболее эффективными и распространенными в клиниче­ской практике антиагрегантами являются кислота ацетилсалици­ловая (аспирин), дипиридамол (курантил), тиклопидин (тиклид), сулъфинпиразон (антуран) и пентоксифиллин (трентал).

Антиагреганты применяют для профилактики тромбозов ко­ронарных сосудов, сосудов мозга, сетчатки и нижних конечно­стей. Они также используются для предупреждения тромбообразования после обходного шунтирования кровеносных сосудов и протезирования клапанов сердца.

Кислота ацетилсалициловая {аспирин) относится к группе НПВС. Хотя в последнее время в связи с появлением в этой группе более эффективных и безопасных препаратов в качестве противовоспалительного средства она не применяется. Аспирин обладает жаропонижающим и обезболивающим действием. Все эффекты, включая и антиагрегантный, связаны с его способно­стью блокировать ЦОГ - фермент, являющийся одним из проме­жуточных звеньев преобразования арахидоновой кислоты в тромбоксан А2 и простациклин. Однако ЦОГ тромбоцитов более чувствительна к препарату, чем ЦОГ сосудистой стенки. Поэто­му синтез тромбоксана А2 подавляется в большей степени, чем синтез простациклина. Наиболее четко это проявляется при ис­пользовании аспирина в небольших дозах (от 80 до 125 мг/сут). В связи с необратимым характером блокады ЦОГ тромбоцитов ан­тиагрегантный эффект препарата сохраняется в течение несколь­ких дней, пока не восстановится физиологический уровень ЦОГ за счет образования новых тромбоцитов. ЦОГ стенки сосудов восстанавливает свою активность в течение нескольких часов, поэтому антитромбоксановый эффект превалирует над антипростациклиновым.

С лечебной целью аспирин назначают в вышеуказанных дозах один раз в сутки и, как правило, на ночь. Это объясняется необходимостью проецирования максимального эффекта препарата в период времени с 6.00 до 9.00, когда способность тромбоцитов, агрегации и адгезии у пациентов с кардиоваскулярной патологией максимальна. Данный режим применения ацетилсалицило­вой кислоты является наиболее безопасным с точки зрения веро­ятности появления нежелательных реакций, особенно со стороны ЖКТ (язвообразование, кровотечение).

Дипиридамол нарушает агрегацию тромбоцитов за счет бло­кады фермента фосфодиэстеразы, в результате чего в них увели­чивается содержание цАМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного уровня Са2+. В больших дозах (более 400 мг/сут) препарат обладает коронаролитическим эффектом. Однако при этом возникает синдром «обкрадывания», связанный с улучшением кровоснабжения неишемизированных зон миокар­да (в этих условиях ишемизированные участки миокарда еще в большей степени испытывают недостаток в кислороде). При на­значении дипиридамола в дозах от 120 до 200 мг/сут этот син­дром практически отсутствует, поэтому в этих дозах его и ис­пользуют как антиагрегантное средство.

Сульфинпиразон является структурной модификацией фенилбутазона (бутадиона). Антиагрегантный эффект его связан с бло­кадой ЦОГ и с увеличением синтеза простациклина эндотелием сосудов. Препарат обладает также и урикозурическим эффектом, т. е. способностью выводить из организма мочевую кислоту. В связи с этим сульфинпиразон используют также и для лечения подагры. Антиагрегантная активность его небольшая.

Механизм угнетения адгезивности и агрегации тромбоцитов тиклопидином до конца еще не изучен. Установлено, что препа­рат стимулирует образование простагландина Ei и простацикли­на, а также нарушает связь специфических рецепторов тромбо­цитов с фибриногеном. Тиклопидин удобен в применении (по 1 таблетке (200 мг) 2 раза в день) и обладает целым рядом других положительных фармакологических свойств. Например, он улучшает деформируемость (эластичность) эритроцитов, что создает условия для их лучшего прохождения по микроциркуляторному руслу и доставке кислорода к тканям (диаметр эритро­цитов 7 мкм, тогда как диаметр капилляров 5 мкм и менее). Препарат снижает отложение тромбоцитов в области атероматозных бляшек в стенках сосудов (понижается риск образования рыхлых тромбоцитарно-холестериновых тромбов - частых виновников транзиторных ишемических атак). При применении тиклопидина могут возникать нежелательные реакции со стороны ЖКТ (тош­нота, рвота, понос), кожи (высыпания) и крови (лейкопения, агранулоцитоз).

Антиагрегантный эффект пентоксифиллина связывают с его способностью ингибировать фосфодиэстеразу (что сопровожда­ется повышением уровня цАМФ и снижением содержания Са2+ в тромбоцитах), а также с увеличением синтеза простациклина в эндотелии. Препарат так же, как и тиклопидин, улучшает эла­стичность эритроцитов, увеличивает выделение активаторов плазминогена, снижает уровень фибриногена и оказывает не­большое сосудорасширяющее действие. В отличие от дипиридамола он не вызывает синдрома «обкрадывания» за счет меньшей продолжительности сосудорасширяющего эффекта в неишемизированных областях миокарда. Препарат малотоксичен, хорошо переносится, к нему не развивается толерантность, в связи с чем его можно использовать достаточно длительно. Выпускается в лекарственных формах для энтерального и парентерального при­менения (флекситап, трентал, агапурин и др.).

Клиническая фармакология аптикоагуляптов. Антикоагу­лянты - это группа лекарственных препаратов, которые способ­ны тормозить появление фибриновых нитей. Таким образом они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже возникших тромбов и создают условия для усиления воздействия на тромбы эндогенных фибринолитических фермен­тов (плазмин).

Антикоагулянты могут влиять на различные этапы свертыва­ния крови. По направленности действия их относят к двум ос­новным группам:

а) антикоагулянты прямого действия (влияют на факторы свертывания непосредственно в крови);

б) антикоагулянты непрямого действия (угнетают синтез фак­торов свертывания в печени).

Клиническая фармакология антикоагулянтов прямого дей­ствия. Данная группа лекарственных средств по своему дейст­вию аналогична естественному противосвертывающему вещест­ву - гепарину, который образуется в организме тучными клетка­ми. Большие количества гепарина содержатся в печени и легких. Гепарин был открыт случайно в 1916 г. в экстрактах печени, и отсюда (греч. hepar - печень) его название. В клинической прак­тике гепарин впервые был применен в 1937 г., и лишь в 1939 г. стал понятен его механизм действия. В химическом отношении это мукополисахарид с молекулярной массой 15 000 - 20 000 цальтон. Для медицинской практики такой (классический или стандартный) гепарин получают из печени и легких крупного ро­гатого скота.

Антикоагулянтный эффект классического гепарина связан с его способностью (благодаря отрицательному заряду молекулы) соединяться с положительно заряженной молекулой антитром­бина III (AT-III) - естественного антикоагулянта, циркулирую­щего в крови. Образуется комплекс гепарин - антитромбин III (Г+АТ-Ш), который способствует необратимому блокированию активного центра тромбина (фактор II а) и инактивации послед­него. При этом наблюдается угнетение процесса свертывания крови на стадии перехода фибриногена в фибрин. Так проявляет­ся его антитромбиновое действие, обеспечивающее около 70 -90 % антикоагулянтной активности.

Установлено, что комплекс Г+АТ-Ш способен угнетать не только активность тромбина, но и других факторов свертывания. Особое значение при этом имеет Х-активированный (Ха)-фактор. Часть молекулы гепарина в комплексе Г+АТ-Ш способна блоки­ровать Ха-фактор и создавать условия для угнетения синтеза тромбина (фактор II а) из протромбина (фактор II).

Изучение механизма действия классического гепарина и при­вело к мысли о возможности получения из него низкомолекуляр­ных фрагментов (фракций), способных связываться только с Ха-фактором. Так были получены низкомолекулярные или фрак­ционированные гепарины (молекулярная масса 5000 - 8000 даль-тон), которые синтезируют из высокомолекулярных гепаринов путем их гидролиза — надропарин (фраксипарин), эноксапарин (клексан), далыпепарин (фрагмин), ревипарин (кливарин) и др. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) в сравнении с классиче­скими имеют некоторые фармакологические особенности. Их от­носят к гепаринам 2-го поколения.

Гепарин способен также повышать активность фибринолитической системы крови за счет образования комплекса с антиплазмином, а также накапливаться на поверхности эндотелия и клеток крови и, придавая им отрицательный заряд, препятство­вать их адгезии и агрегации.

Нужно сказать, что НМГ практически не оказывают прямого антитромбинового действия (не связываются с II а фактором), но терапевтический эффект (уменьшение свертывания) превышает таковой у классического гепарина. Это свидетельствует о том, что основное действие препаратов гепарина может заключаться лишь в ограничении агрегации и адгезии тромбоцитов.

Классический гепарин вводят внутривенно, внутримышечно, подкожно, ингаляционно, эндолюмбально и с помощью электро­фореза, НМГ - в основном подкожно и внутривенно. В настоя­щее время имеется возможность и перорального использования антикоагулянтов прямого действия, для чего препараты помеща­ют в липосомы (специальные жировые микрокапсулы, защищающие его от разрушения в ЖКТ). Совсем недавно появился | новый НМГ под названием сулодексид (Вессел Дуэ Ф), который можно использовать для парентерального и энтерального приме­нения.

Длительность эффекта гепарина зависит от пути введения: 4 -5 ч при внутривенном, 6 - 8 ч - внутримышечном, 12 ч - под­кожном и до 2 недель - при ингаляционном (это обусловлено за­хватом гепарина макрофагами альвеол, где создаются его депо). Продолжительность действия гепаринов также зависит от степе­ни их захвата клетками эндотелия и ретикулоэндотелиальной системы селезенки и печени. НМГ лучше захватываются этими клетками, поэтому при подкожном введении их назначают 1 - 2 раза в сутки. В среднем же инъекционное введение классиче­ского гепарина осуществляют 4 раза в сутки, ингаляционное — 2 - 3 раза в неделю. Необходимо помнить, что подкожные инъекции (один из наиболее частых способов применения) производят в кожную складку верхней части живота строго перпендикулярно, чтобы создать условия, обеспечивающие максимальное всасыва­ние препарата. Неправильная техника введения может привести к разрушению гепарина сульфатазами тканей.

Классический гепарин сильнее, чем НМГ, связывается с бел­ками крови. Поэтому его биодоступность гораздо ниже (прибли­зительно 30 %), чем у НМГ (95 - 100 %).

Из организма классический гепарин выводится через почки в ви­де низкомолекулярных фрагментов, а НМГ - в неизмененном виде.

Нерационально смешивать гепарины в инфузионных раство­рах с другими ЛС из-за возможности фармацевтического взаимо­действия. Такое же явление может возникнуть и в крови, где ге­парин способен образовывать комплексы, например с антибиоти­ками (аминогликозиды, тетрациклины и др.), понижая их и свою эффективность. При применении гепаринов могут отмечаться нежелательные реакции: геморрагии, снижение содержания тромбоцитов, диспептические расстройства, аллергические реакции, остеопороз, кальцификация мягких тканей и др. При применении НМГ вы­шеперечисленные реакции встречаются гораздо реже. К тому же НМГ обладают и еще рядом «технических» преимуществ: они выпускаются в шприцах, готовых к применению, имеющих в достаточной степени атравматичную иглу, что снижает болез­ненность инъекций.

Классический гепарин дозируют в единицах действия (ЕД), а НМГ - в международных единицах (ME) антиХа-фактора активности.

Применяют гепарины при ДВС-синдроме, для профилактики ромбозов и эмболии у больных с протезами клапанов сердца, тенокардией, инфарктом миокарда, мерцательной аритмией. Их используют для комплексного лечения бронхиальной астмы,

ревматизма.

Для длительного и амбулаторного лечения больше подходят НМГ. Классический гепарин применяют чаще только в острой фазе заболевания в условиях стационара. Это связано с тем, что для оценки клинической эффективности классического гепарина необходимо мониторинговое наблюдение за лабораторными по­казателями (определение времени свертывания крови, протромбинового индекса, снятие тромбоэластограммы и др.), а при при­менении же НМГ это не является необходимым в связи с наличи­ем у НМГ постоянного и хорошо прогнозируемого антикоагулянтного эффекта.

При передозировке гепаринов используют протамина сульфат.

Клиническая фармакология антикоагулянтов непрямого действия. Данная группа антикоагулянтов представлена сле­дующими препаратами:

а) производные 4-оксикумарина (или так называемые кумарины) - неодикумарин, синкумар;

б) производные индандиона - феншин.

Их условно обозначают как антагонисты витамина К, а прин­цип их действия заключается в препятствии перехода витамина К в свою активную форму. В связи с этим нарушается синтез в пе­чени II, VII, IX и X факторов свертывания крови, что сопровож­дается снижением их плазменной концентрации. В отличие от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны толь­ко в условиях организма (in vivo), а также применяются энтерально, что является определенным преимуществом. Характерные особенности препаратов данной группы - зна­чительный латентный период и постепенно нарастающий эф­фект. Максимум действия (снижение свертываемости крови) проявляется через 1 - 2 сут, а длительность эффекта достигает 2 -4 дней. Препараты также способны к кумуляции за счет высокой степени связывания с белками крови.

Клиническую эффективность антикоагулянтов непрямого действия контролируют по протромбиновому индексу (не должен снижаться ниже 40-50%), а также по анализам мочи (появление крови в моче является одним из признаков передозировки).

При применении препаратов этой группы могут возникать побочные явления: кровотечения, кровоизлияния, диспептические расстройства, нарушения функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин К.

Показания к применению такие же, как и для гепаринов. Антикоагулянты непрямого действия чаще используют для длительного лечения. Рациональна их комбинация с гепарином в латентном периоде в течение первых 2-4 дней. Затем гепарин от­меняют и продолжают лечение антикоагулянтами непрямого действия.

Препараты, снижающие свертываемость крови, противопока­заны при гематуриях (наличие крови в моче), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, бере­менности и патологии печени (антикоагулянты прямого действия).

Клиническая фармакология фибриполитиков. Фибринолитики, или фибринолитические средства, вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном рассасыванию свежих (еще не подвергшихся ретракции) тромбов.

Фибринолитические средства бывают прямого и непрямого действия. К первой группе относят вещества, непосредственно влияющие на плазму крови, сгустки нитей фибрина и эффектив­ные in vitro и in vivo (плазмин - фермент, образующийся при ак­тивации содержащегося в крови плазминогена). В последнее время плазмин (фибринолизин) практически не применяют, по­тому что действие его развивается медленно, он плохо растворя­ет артериальные тромбы, может вызывать пирогенные и аллерги­ческие реакции, а также кровотечения.

Ко второй группе относятся препараты со свойствами фер­ментов - активаторов плазминогена (стрептокиназа и др.). Они неактивны как фибринолитики в условиях in vitro, но при введе­нии в организм активируют эндогенную фибринолитическую систему крови (превращают плазминоген в плазмин). Их разде­ляют на препараты 1 -го и 2-го поколений.

Препараты 1-го поколения (стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа) отличаются от препаратов 2-го поколения (проурокиназа, АПСАК (анистреплаза) и ТАП (алтеплаза) главным обра­зом по способности оказывать активирующее влияние на фрак­ции плазминогена, связанные с тромбом или свободно циркули­рующие в крови. Это имеет весьма определенное значение, по­скольку препараты 2-го поколения, избирательно стимулирую­щие процесс преобразования плазминогена в плазмин только внутри тромба, обладают большей эффективностью и безопасно­стью (снижается риск кровотечений).

Одним из наиболее широко используемых фибринолитических средств непрямого действия является соединение белковой структуры - стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Стрептокиназа является продуктом жизнедеятельности ?-гемолитического стрептококка, самостоятельной протеолитической активностью не обладает. В сосудистом русле она взаимо­действует с плазминогеном и активирует его превращение в плазмин, который, являясь протеолитическим ферментом, рас­творяет фибрин, - тромб распадается. Несмотря на короткий Т1/2 (80 мин) длительность действия препарата сохраняется несколько часов. Наиболее эффективна стрептокиназа при свежих тромбах (до 3 суток), особенно венозных. Вводят препарат внутривенно (капельно), а дозируют в единицах действия (ЕД). При примене­нии препарата возможны кровотечения, снижение АД, пироген­ные (лихорадка) и аллергические реакции.

Получен препарат стрептокиназы пролонгированного дейст­вия - стрептодеказа. Он представляет собой иммобилизиро-ванную стрептокиназу на декстране (полисахарид). Это позволи­ло удлинить фибринолитический эффект препарата до 48 - 72 ч. Вводят стрептодеказу внутривенно струйно. Возможны аллер­гические реакции из-за входящей в его состав стрептокиназы.

Из культуры клеток почек человека была синтезирована уро­киназа (в настоящее время ее получают методом генной инжене­рии). Для нее характерно более быстрое наступление эффекта, большее сродство к плазминогену тромба и отсутствие аллерги­ческих реакций. Вводят внутривенно капельно, иногда струйно. Эффект препарата длительный.

Проурокиназа (препарат 2-го поколения) мало чем отличается от урокиназы, за исключением еще большей избирательности в отношении плазминогена тромба. В настоящее время внедрены в клиническую практику еще два препарата 2-го поколения: АПСАК и ТАП. AIJCAK (аиетилированный плазминогенстрептокиназный активаторный ком­плекс) является пролекарством. В организме ацетильная группа отщепляется от этого комплекса и под влиянием стрептокиназы происходит превращение плазминогена в плазмин. Не­желательные эффекты аналогичны стрептокиназе, но избира­тельность протеолитического действия в отношении только фиб­рина тромба достаточно высокая. Вводят препарат также внутри­венно.

ТАП (тканевый активатор плазминогена) получают методом , генной инженерии. Препарат обладает наибольшей избиратель­ностью действия в отношении плазминогена тромба в сравнении с другими фибринолитиками. Вводят внутривенно, аллергиче­ских реакций не вызывает.

Препараты 2-го поколения, несмотря на преобладание своей фибринолитической активности, к сожалению, из-за высокой стоимости пока еще не нашли широкого применения в медицин­ской практике.

Фибринолитики назначают при эмболиях легочной артерии и ее ветвей, тромбозах и эмболиях периферических артерий, по­верхностных и глубоких вен, при остром инфаркте миокарда, тромбозах сосудов сетчатки.


Клиническая фармакология гипотензивных средств

Общие положения. В развитых странах около 15 - 25 % взрослого населения страдает гипертонической болезнью (ГБ). Решение проблемы лечения ГБ вряд ли возможно только с по­мощью медицинских мероприятий. Однако многими исследованиями доказано, что активная гипотензивная терапия приводила к снижению частоты инсультов на 37 %, инфарктов миокарда -на 25 %, всех сердечно-сосудистых осложнений - на 32 %. По­этому основной целью лечения гипертонической болезни являет­ся снижение артериального давления (АД) до цифр, близких к нормальному (по данным Всемирной организации здравоохране­ния (ВОЗ), АД не должно превышать - 139 мм рт. ст. систоличе­ское и 89 мм рт. ст. диастолическое), для предупреждения позд­них осложнений артериальной гипертензии (инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность) и поддержания качества жизни.

Как быстро следует снижать артериальное давление? Еще в 1978 г. эксперты ВОЗ рекомендовали постепенно снижать АД (в том числе при гипертонических кризах), так как слишком бы­строе его падение может привести к нарушению перфузии жиз­ненно важных органов. Независимо от пути введения ЛС АД можно снижать не более чем на 30 %. При длительном лечении увеличивать дозу гипотензивных препаратов следует постепенно. Как правило, полный эффект можно оценить лишь через 7 -14 дней. Снижать АД в течение 1 ч необходимо в случае крити­ческих состояний при артериальной гипертензии, если АД боль­ше 220/120 мм рт. ст.; гипертонической энцефалопатии; геморра­гическом инсульте; субарахноидальном кровоизлиянии; расслаи­вающей аневризме аорты; остром инфаркте миокарда; неста­бильной стенокардии; эклампсии; отеке легких; кризе при феохромоцитоме.

АД необходимо снижать в течение 24 ч, если оно выше 220/120 мм рт. ст. при злокачественной (быстро прогрессирую­щей) артериальной гипертензии (АГ); сердечной астме; преэклампсии; «рикошетной» АГ при отмене гипотензивных препаратов.

Вопрос о том, с какой величины цифр АД необходимо начи­нать гипотензивную терапию в остальных случаях, остается спорным. Так, например, многие американские клиницисты счи­тают достаточным основанием для начала гипотензивной тера­пии превышение границ нормы АД. В ряде европейских стран гипотензивную терапию принято начинать при уровне АД 160/100 мм рт. ст. и выше. Все же большинство известных кар­диологов считают, что лечение следует проводить у всех боль­ных при диастолическом АД больше 95 мм рт. ст.

К факторам риска, приводящим к развитию АГ, относят гене­тическую предрасположенность (нарушение транспорта ионов в гладкомышечных клетках сосудов); влияние внешней среды; вы­сокую психоэмоциональную нагрузку; увеличение массы тела; употребление большого количества белков, алкоголя, поваренной соли; гипокинезию. Задача медицинских работников - выявление этих факторов риска и их коррекция, независимо от того получа­ет или нет пациент фармакологические средства. При установле­нии диагноза ГБ на ранних этапах в течение 3-4 месяцев прово­дится лечение путем коррекции факторов риска.

В поддержании АД играют роль прессорные и депрессорные системы. Прессорные системы (симпатическая нервная система (СНС) и ; ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)) значительно лучше изучены, и поэтому большинство гипотен­зивных ЛС действует в той или иной степени на них. В результа­те преобладания гиперреактивности СНС повышается преиму­щественно систолическое АД с увеличением пульсового давле­ния, тахикардией, лабильностью АД, плохой переносимостью повышенного АД. При преобладании РААС развивается вазокон-стрикторный вариант АГ: стойко повышается АД (выраженнее диастолическое), пульсовое давление уменьшается, характерна брадикардия, относительно неплохая переносимость АГ. При на­клонности к задержке жидкости- (чаще в период климакса) развива­ется так называемый натрийзависимый (объемзависимый) вариант, проявляющийся отечностью век и лица (обычно после ночи), парестезиями в конечностях (электролитные сдвиги), слабостью.

Классификация гипотензивных средств. В основе совре­менной классификации гипотензивных средств лежит механизм их действия. Различают четыре группы ЛС.

I. ЛС, угнетающие СНС. Среди ЛС, угнетающих СНС (разли­чают препараты центрального действия (клонидин, гуанфацин, метилдофа, кетансерин, моксонидин, рилменидин), перифериче­ского (гуанетидин, празозин, доксазозин) и смешанного действия (препараты раувольфии, fi-адреноблокаторы ф-АБ)).

II. ЛС, уменьшающие объем циркулирующей крови (ОЦК) и выводящие ионы натрия из организма, салуретики. К препаратам данной группы в основном относят гидрохлортиазид (гипотиа-зид).

III. ЛС, снижающие общее периферическое сопротивление (ОПС) сосудов:

1) прямые периферические вазодилататоры: гидралазин (апрессин), миноксидил);

2) антагонисты кальция: производные фенилалкиламинов (де-no-формы верапамила), производные бензотиазепинов (депо-формы дилтиазема), производные дигидропиридинов (I поколе­ния — депо-формы нифедипина, II поколения - исрадипин, амлодипин и др.);

3) альфа-адреноблокаторы: празозин, доксазозин;

4) ингибиторы АПФ: каптоприл (капотен), эналаприп и др.

IV. Блокаторы РААС. Блокаторы РААС включают: блокаторы синтеза ренина (ремикирен) ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) - каптоприл и др.; блокаторы рецеп­торов ангиотензина II (А-П-рецепторов): лозартан, валъсартан и прямые антагонисты альдостерона - спиронолактон, ирбисар-

тан.

V. Комбинированные лекарственные средства: адельфан, кристепин и др.

Классификации любых ЛС, в том числе и гипотензивных, по­стоянно дополняются и изменяются. Приведенная классификация на сегодняшний день является наиболее приемлемой.

Сравнительная клинико-фармакологическая характери­стика отдельных групп гипотензивных средств. Группа цен­тральных симпатолитиков представлена прежде всего клонидином (клофелином). Сотни тысяч больных ГБ до сих пор поль­зуются этим препаратом, это происходит в силу традиций и его дешевизны. Необходимо отметить достаточно высокую гипотен­зивную эффективность клонидина. Он обладает седативным эф­фектом, может использоваться для купирования гипертонических кризов как парентерально (1 мл 0,01 % раствора внутривенно или внутримышечно), так и сублингвально (1-2 таблетки под язык). В последние годы ученые рассматривают клонидин как препарат, с которого можно начинать лечение ГБ (препарат выбора).

У клонидина имеется ряд недостатков. Во-первых, он часто вызывает чрезмерный седативный эффект; во-вторых, может вы­звать депрессию, особенно у лиц пожилого возраста с дисциркуляторной энцефалопатией (нарушение мозгового кровообраще­ния); в-третьих, имеет относительно короткий T1/2, может задер­живать натрий и жидкость в организме (поэтому при использова­нии клонидина необходимо в терапию включать диуретики) и влияет на качество жизни (вызывает сухость во рту, импотенцию у мужчин).

Вместе с тем интерес ученых к этому препарату не ослабева­ет. Выяснено, что клонидин обладает токолитическим эффектом и более сложным гипотензивным действием, не только за счет стимуляции постсинаптических 2-АР подкорки, но и за счет увеличения секреции предсердного натрийуретического гормона и блокады вазопрессина.

В клинической практике из группы центральных симпатолитиков также используют гуанфацин (эстулик). Главным его пре­имуществом перед клонидином является длительный Т1/2 (приме­няется один раз в сутки) и то, что он в меньшей степени вызыва­ет седативный эффект и сухость во рту.

В последнее время появились и другие гипотензивные препа­раты центрального действия: рилменидин (тенаксум) и моксонидин (цинт). Их гипотензивное действие связывают со стимуляци­ей имидазолиновых рецепторов (на ?2-АР они оказывают слабое влияние). У этих препаратов значительно менее выражены (мок-сонидин) или вовсе отсутствует (рилменидин) появление сухости во рту и седативный эффект.

Клинико-фармакологическая характеристика ?-АБ была изложена ранее. В данном разделе остановимся лишь на свойст­вах ?-АБ понижать АД. Снижение АД достигается в результате угнетения работы сердца, торможения подкорковых центров ре­гуляции сердечно-сосудистой деятельности и уменьшения выде­ления ренина. Следует учитывать, что эффективность ?-АБ у ку­рящих больных, страдающих АГ, резко снижена, что объясняется индуцирующим влиянием на ферменты печени некоторых ком­понентов табачного дыма.

?-АБ показаны при ГБ, где в патогенезе преобладает актив­ность СНС. Такой вариант наблюдается обычно у молодых лю­дей. Лучшим препаратом из группы ?-АБ для лечения ГБ являет­ся атенолол. Т1/2 препарата позволяет применять его 1 - 2 раза в сутки. Хороший гипотензивный эффект присущ надололу. У дан­ного препарата также длительный Т1/2, он назначается 1 раз в су­тки. Пропранолол сохранил свою позицию в качестве эффектив­ного гипотензивного средства, но из-за короткого Т1/2 неудобен в применении и, являясь неселективным ?-АБ, вызывает больше побочных эффектов, чем атенолол.

Дозировка ?-АБ наращивается постепенно с учетом эффекта и побочного действия. Дозу рационально распределить в течение дня в зависимости от режима трудовой деятельности: прием ут­ром, перед работой или в обед, если пациент работает во вторую смену.

?-АБ назначают при преимущественном повышении систоли­ческого АД, тахикардии; при сочетании ГБ со стенокардией и некоторыми нарушениями ритма. Необходимо отметить, что при длительном применении пропранолола увеличивается его био­доступность из-за снижения метаболизма в печени вследствие снижения артериального кровотока в этом органе. Наиболее пер­спективным ?-АБ в качестве гипотензивного средства в настоя­щее время считается кардиоселективный препарат бетаксолол (локрен). Его Т1/2 составляет 15 - 20 ч (назначается 1 раз в сутки), препарат быстро всасывается, биодоступность составляет 85 -90 %, отмечается незначительный уровень пресистемного мета­болизма. Монотерапия АГ этим препаратом дает эффект в 80 %, т. е. он выше, чем у атенолола.

Среди ? -АБ существуют препараты, которые одновременно блокируют и ?- и ? -АР (лабеталол, карведилол). Их применяют обычно для купирования гипертонических кризов

Имеются ЛС, блокирующие ? 1и ?-АР, но стимулирующие дополнительно ? 2-АР (дилевалол, целипролол), что позволяет бо­лее эффективно влиять на диастолическое АД.

? -АБ нежелательно применять у больных при сочетании АГ с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом и при наруше­ниях липидного обмена (больше касается неселективных ? -АБ); у больных, которые занимаются активной физической и умст­венной деятельностью; при поражении периферических сосудов и обструктивных заболеваниях легких.

Для уменьшения ОЦК при АГ применяют салуретики и зна­чительно реже калийсберегающие диуретические средства.

Препараты короткого и быстро начинающегося действия (петлевые салуретики: фуросемид, этакриновая кислота, буметанид) из-за своего Т1/2 не являются основными ЛС этой группы для лечения АГ. Они показаны при гипертонических кризах, ост­рой сердечной недостаточности, для коррекции побочных эффек­тов (задержка жидкости) других гипотензивных ЛС. При дли­тельном применении фуросемид выводит из сосудов кальций, что усиливает расслабление гладких мышц сосудистой стенки.

Для плановой терапии ГБ предпочтение отдается салуретикам со средним (тиазиды, бринальдикс) и продленным (гигротон) Т1/2.

Гипотензивная доза гидрохлортиазида подбирается индиви­дуально, но обычно 25 - 50 мг/сут в 1 - 2 приема (утром и днем). Диуретический эффект угасает к 3 - 5-му дню, а гипотензивное действие нарастает. Дозу увеличивают в среднем через неделю при отсутствии эффекта.

Достоинства салуретиков заключаются в их доступности, они относительно недорогие, удобны в применении, обычно не дают постуральной (в положении лежа) гипотонии, к ним не раз­вивается привыкание. Недостатки салуретиков: не предупреж­дают стрессовое повышение АД, не уменьшают гипертрофию ле­вого желудочка (кроме гидрохлортиазида), увеличивают риск внезапной смерти (приводят к электролитным нарушениям), вы­зывают побочные эффекты (нарушают углеводный, липидный, элекролитный и пуриновый обмены могут спровоцировать ост­рый приступ подагры).

Салуретики показаны при ГБ в сочетании t сердечной недос­таточностью, у пожилых лиц, страдающих ГБ, и в качестве обя­зательного компонента большинства комбинированных гипотен­зивных препаратов. Во многих странах популярны производные салуретиков: индапамид (арифон, флюдекс), который уменьшает содержание кальция в стенке сосудов, и диазоксид, применяемый для купирования гипертонических кризов.

Периферические вазодилататоры. Гидралазин (апрессин) и миноксидил чаще всего применяются в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Их обычно назначают на втором этапе фармакотерапии АГ, т. е. после применения препаратов выбора (например, Р-АБ, ИАПФ, клонидин, салуретики). Гидра­лазин может вызвать волчаночный синдром (появление гипере­мии кожи лица в виде «бабочки») за счет продуктов окисления, а также ускорить частоту сердечных сокращений и спровоцировать приступ стенокардии.

Верапамил из-за короткого Т1/2 мало используется для лече­ния АГ, в настоящее время предложены его пролонгированные формы. Дилтиазем также применяется при АГ в пролонгирован­ной форме, он улучшает почечное кровообращение, а также пе­риферический кровоток. Нифедипин еще недавно был наиболее популярным гипотензивным средством, но с 1995 г. возникли ограничения для его применения в связи с появлением сведений, указывающих на укорочение жизни после его приема при ИБС, ГБ и сердечной недостаточности (СН). До окончательного выяс­нения этого факта рекомендовано воздержаться от применения нифедипина. В настоящее время нифедипин назначают для купи­рования гипертонического криза, плановой терапии ГБ в дозе не выше 40 мг/сут и только в пролонгированной форме и не реко­мендуют его использовать при нестабильной стенокардии и сер­дечной недостаточности. К АК второго поколения (исрадипин, никардипин, нимодипин) как к гипотензивным средствам претен­зии у клиницистов пока отсутствуют.

Ингибиторы АПФ (каптоприл и др.) способны влиять на то­нус периферических сосудов, что сопровождается снижением общего периферического сопротивления току крови. Это дает основание относить их к группе периферических вазодилатато-ров и использовать при АГ. Более подробная клинико-фармако-логическая характеристика препаратов данной группы приводит­ся ниже.

Лекарственные средства, блокирующие РААС, делят на следующие группы.

1. Ингибиторы юкстагломерулярного аппарата (ЮГА):

а) селективные: ремикирен, эналкиреп с коротким Т1/2;

б) частично блокирующие ЮГА: (?-АБ (неселективные - про-пранолол), клонидин, альфа-метилдофа;

2. локаторы рецепторов ангиотензина II (AT П-рецепторы): лозартан, вальсартан и др. Лозартан проявляет хорошее гипо­тензивное действие, имеет мало побочных эффектов. Препарат назначают 1 раз в сутки из-за длительного Т1/2- Максимальный гипотензивный эффект наблюдается через 6 ч и сохраняется в те­чение 24 ч. Усиление эффекта можно получить при комбинации препарата с гидрохлортиазидом.

3. Ингибиторы АПФ (ИАПФ). Они блокируют превращение ангиотензина I в активный ангиотензин II. В настоящее время их уже насчитывается более 50. Выделяют три поколения ИАПФ. К препаратам первого поколения относится каптоприл. Он содер­жит SH-группу и сам обладает фармакологической активностью, т. е. блокирует АПФ. Препараты второго и третьего поколения являются пролекарствами (исключая лизиноприл), так как в фар­макологически активную форму они превращаются только в ор­ганизме, подвергаясь биотрансформации в печени. Поэтому при заболеваниях печени предпочтение следует отдавать каптоприлу или лизиноприлу. Большинство ИАПФ выводятся почками, фосфорсодержащие (фозиноприл, моноприп и др.) почками и печенью, а темикаприп - только печенью. Этот препарат можно на­значать при тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН). ИАПФ, снижая АД, уменьшают гипертрофию левого желудочка и стенки сосудов, обладают кардио- и нефропротектинным эффектом (защищают сердце и почки от действия повреждающих факторов), увеличивают выделение эндотелирелаксирующего фактора, усиливают мозговой кровоток, снижают риск развития инсульта.

В то же время у 15 % больных (преимущественно у женщин ИАПФ вызывают кашель из-за накопления в слизистой бронхов брадикинина и простагландинов. SH-группы, входящие в струи туру каптоприла, связывают цинк и могут изменять вкус.

ИАПФ показаны при АГ, особенно на фоне диабетической нефропатии; при сочетаниях АГ и сердечной недостаточности АГ и ИБС. Противопоказаны при беременности, поскольку могут вызывать уродства ребенка и врожденный кашель.

Комбинированные гипотензивные препараты, несмотря на достаточно высокую популярность у больных с АГ, в последнее время стали применяться реже. Это обусловлено несколькими моментами. Во-первых, в арсенале гипотензивных средств имеются более эффективные и безопасные монопрепараты, а во-1 вторых, следуя современным принципам фармакотерапии АГ (этапность, учет факторов риска и сопутствующей патологии), комбинированные гипотензивные лекарственные препараты с фиксированными дозами компонентов не всегда удобны для ра­ционального проведения сочетанного медикаментозного лечения.


1Авиация и космонавтика
2Архитектура и строительство
3Астрономия
 
4Безопасность жизнедеятельности
5Биология
 
6Военная кафедра, гражданская оборона
 
7География, экономическая география
8Геология и геодезия
9Государственное регулирование и налоги
 
10Естествознание
 
11Журналистика
 
12Законодательство и право
13Адвокатура
14Административное право
15Арбитражное процессуальное право
16Банковское право
17Государство и право
18Гражданское право и процесс
19Жилищное право
20Законодательство зарубежных стран
21Земельное право
22Конституционное право
23Конституционное право зарубежных стран
24Международное право
25Муниципальное право
26Налоговое право
27Римское право
28Семейное право
29Таможенное право
30Трудовое право
31Уголовное право и процесс
32Финансовое право
33Хозяйственное право
34Экологическое право
35Юриспруденция
36Иностранные языки
37Информатика, информационные технологии
38Базы данных
39Компьютерные сети
40Программирование
41Искусство и культура
42Краеведение
43Культурология
44Музыка
45История
46Биографии
47Историческая личность
 
48Литература
 
49Маркетинг и реклама
50Математика
51Медицина и здоровье
52Менеджмент
53Антикризисное управление
54Делопроизводство и документооборот
55Логистика
 
56Педагогика
57Политология
58Правоохранительные органы
59Криминалистика и криминология
60Прочее
61Психология
62Юридическая психология
 
63Радиоэлектроника
64Религия
 
65Сельское хозяйство и землепользование
66Социология
67Страхование
 
68Технологии
69Материаловедение
70Машиностроение
71Металлургия
72Транспорт
73Туризм
 
74Физика
75Физкультура и спорт
76Философия
 
77Химия
 
78Экология, охрана природы
79Экономика и финансы
80Анализ хозяйственной деятельности
81Банковское дело и кредитование
82Биржевое дело
83Бухгалтерский учет и аудит
84История экономических учений
85Международные отношения
86Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
87Финансы
88Ценные бумаги и фондовый рынок
89Экономика предприятия
90Экономико-математическое моделирование
91Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Сходил на встречу выпускников, 20 лет после окончания школы. Весь вечер в голове крутилась песенка из фильма "Мэри Поппинс. До свидания": "Тридцать три коровы, тридцать три коровы..."
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2017
Рейтинг@Mail.ru