Реферат: Клиническая фармакология при неотложных состояниях в акушерстве - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Клиническая фармакология при неотложных состояниях в акушерстве

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 41 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

14 УО «ВИТЕБСКОЕ ГОСУДАРС ТВЕННОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ» ИНДИВИДУАЛЬНОЕ ЗАДАНИЕ ПО ПРЕДДИПЛОМНОЙ ПРАКТИКЕ ТЕМА: «К линическая фармакология при неотложных состо яниях в акушерстве » ПОДГОТОВИЛА УЧ-СЯ IV КУРСА 401 ГРУППЫ ОТДЕЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО БОБРОВА О.С. УЧЕБНО-МЕТОЛИЧЕСКИЙ РУКОВОДИТЕЛЬ ЕСИПОВА Е.М. ПЛАН 1. Общие положения 2. Клиническая фармакология гемостатических средств 3. Классификац ия гипотензивных средств 4. Периферичес кие вазодилататоры. Клинич еская фармакология лекарственных средств, влияющих на свертывание кро ви Общие положения. В организме человека и животных выде ляют свертывающую и антисвертывающую системы, которые в нормальных условиях находятся в ди намическом равновесии. Система свертывания крови представлена тромбоцита ми с со держащимися в них тромбоцитарными факторами (например, аденозин дифосфат (АДФ), тканевый тромбопластин, антиплазмин и др.), а также плазмен ными белками, синтез которых осу ществляется в печени (протромбин, фибри ноген и др.). Антисвертываюшая система представлена протеолити ческим ферментом плазмином (фибринолизином), который находится в крови в неактивном состоянии (в виде плазминогена), плазмен ными белками (наприм ер, антитромбин Ш) и веществами, кото рые продуцируются клетками эндотел ия сосудов (простациклин и др.) или связаны с ними (гепарин). Равновесие между этими двумя системами при определе нных патологических состояниях нарушается, что сопровождается ли бо по вышением кровоточивости, либо тромбообразованием. Иногда наблюдается сочетание этих явлений. В этом случае го ворят о синдроме диссеминирова нного внутрисосудистого свер тывания (ДВС-синдром). Нарушение равновесия между свертывающей и антисвер тывающей системами может быть откорригировано с помощью ле карственны х средств, которые делят на две основные группы: гемостатические и антит ромботические средства. Клиническая фармакология гемостатических средст в. Данную группу лекарственных препаратов условно д елят на три подгруппы: а) средства, способствующие адгезии (прилипание тром боци тов к коллагену сосудистой стенки) и агрегации (образованиеконглом ератов из тромбоцитов или формирование тромбоцитар-ного остова будуще го тромба) тромбоцитов (проагреганты); б) препараты, усиливающие тромбообразование (прокоа гу-лянты); в) средства, ослабляющие активность фибринолитическ ой системы крови (ингибиторы фибринолиза). Клиническая фармакология проагрегантое. Препараты этой группы оказывают влияние на сосудисто-тромбо цитарный ком понент гемостаза. Его еще называют первичным гемостазом, п о скольку он связан с факторами сосудистой стенки (клеток эндо телия - пр остациклин и др.) и тромбоцитов (например, тромбо-ксан А 2 ), запускающими первичную реакцию гемост аза - адге зию и агрегацию тромбоцитов. Препараты этой группы обычно используют при наличии кровоточивости на микроциркуляторном (капиллярном) уровне. К ним относя т адроксон (адреноксил), серотонин, препараты кальци я и этамзилат дицинон). Наиболее часто на практике ис пользуются препараты кальция и этамзилат. Препараты кальция кальция хлорид, кальция глюкона т). Ме ханизм их гемостатического действия связан с т ем, что ионы Са 2+ участвуют не тол ько в процессах адгезии и агрегации тромбоци тов, но также способны стим улировать образование тромбов из нитей фибрина благодаря активирующем у влиянию на процессы перехода фибриногена в фибрин под действием тромб ина. Глю конат кальция применяю т внутривенно, внутримышечно или внутрь перед едой. Кальция хлорид используют только внутри венно или в нутрь (после еды). Биодоступность этих препаратов из ЖКТ весьма низкая. Из организма соли кальция удаляются с помощью механизмов почечной экскре ции. Препараты кальция опасно комбинировать с сердечными гликозидами, а нтигипертензивными средствами (особенно в случае внутривенного ис пол ьзования). Биодоступность препаратов кальция снижается при их сочетани и с тетрациклинами и фторхинолонами. Энтеральное применение препарато в кальция нередко сопровождает ся диспептическими расстройствами, а пр и внутривенном введе нии возможно снижение АД. При попадании хлорида ка льция под кожу или в мышцы возникает болезненность, а иногда и нек роз мяг ких тканей. Чаще всего препараты кальция в качестве ге-мостатиков исполь зуют при кровотечениях, связанных со сниже нием уровня кальция в плазме крови. Этамзилат (дицинон) обладает сп особностью блокировать эффекты простациклина (при этом увеличивается агрегациятромбоцитов), стимулировать некоторые фермента вные реак ции тромбоцитов и ускорять (умер енно) образован ие тканевого тром бопластина. Препарат также способствует упло тнению сте нок капилляров, тем самым снижая выход жидкой части крови в ткани. Этамзияат назначают внутримышечно, вну тривенно и внутрь. Абсорбция у пре парата хорошая и равномер ная. С б елка ми крови связывается умеренно. Эффект проявляе тся быстро, особенно при парентеральном введении, и д остигае т максимума через 1 - 3 ч. Из о рганизма выводится почками в ос новном в не измененном виде. Пре парат не рекомендуется смешивать с дру гими ЛС в одном шпр ице. Переносимость этамзил ата хо рошая, иногда возникает головная боль и головокружение. Наибольшая эффе ктивность препарата отмечена при паренхимз тозных и ка пиллярных кровотечениях, а также при вторичных кровотечени ях, связанных со сниже нием числа тромбоцитов (например, ге моррагический диатез, кровотечения послеопера ц и он ные, из но са, легких, кишечника и т. д.). Клиническая фармакология прокоагулянтов. Препараты данной группы оказывают влияние на коагуляцион ный, или вто ричный, гемостаз и способствуют образованию фибриновых тро мбов. Их обычно используют при кровотечениях, связанных с дефицитом груп пы факторов свертывающей системы крови. По этому назначение (выбор) сред ств, а также оценку их эффектив ности осуществляют с помощью лабораторн ых диагностических методов (время свертывания крови, протромбиновый ин декс и др.) и клинических признаков (например, обнаружение спонтан ных кро вотечений в мягкие ткани, внутренние органы; кишеч ные, маточные и другие кровотечения). Из препаратов данной группы наибольшее распростран ение получили тромбин, фибриноген, витамин К и антидоты гепа рина. Тромбин является одним из важны х факторов коагуляционного гемостаза, осуществляющих трансформацию фи бриногена в фибрин. Препарат получают из донорской крови. Способы при ме нения разные: местно, ингаляционно и внутрь. В любом случае перед употреб лением содержимое ампулы растворяют в изото ническом растворе натрия х лорида. Необходимо исключить по ступление препарата в кровоток для избе жания распространенно го тромбоза. Местно назначают при поверхностных кровотече ниях, внутрь - при желудочных, ингаляционно - при кровотече ния х из дыхательных путей. Фибриноген представляет собой белок, который под влиянием тромбина превращается в фибрин - основу тром ба. Получают его из д о норской кров и. Назначают местно и внутри в енно . Пере; употреблением препарат растворяют в растворе для инъекций, подог ретом до 25 - 30 С. Внутривенное введение осуществляют с помощью специальных систем с фильтром. При местных к ро вотечениях фибриноген использ уют в виде фибринных пленок;; при состояниях, характеризующихся снижение м или отсутствием фибриногена в крови (гипо- или афибриногенемия), - внутри вен но. При гемофилии (форма А) применяют фибриноген, содержа щий антигем офильный глобулин А ( VIII фа ктор свертывающей системы крови). В организме витамин К (метплнаф тохинон) способствует синтезу некоторых факторов ко агуляционного гемостаза (факторы II , V , VII , IX и X ), по этому при его дефиците наблюдается кровоточивость. На практике использ уют два производных метилнафтохинонов из различного сырья, обладающих разной активностью: витамин К 1 (фитоменадион, витакон) и К 3 (викасол). Витамин К 1 назначают подкожно, внутримышечно и внут ривенно 3-4 раза в сутки. Витамин К 3 применяют внутрь, а также внутривенно и внутримышечно. Эффект развивается не сразу: при при менении витамина К 3 - через 8 ч, витамина К 3 - через 24 ч. Препараты проявляют свое действие только в условиях in vivo (в организме). Назначают их при геморрагических диате зах, обусловленных дефицитом витамина К, при передозировке анти коагуля нтов непрямого типа действия. Антидоты гепарина (протамина сульфат) в основном ис пользуют при передозировке гепарина или после операций с ис кусственным кровообращением, при которых их назначают в д остаточно высоких дозах. Клиническая фармакология ингибиторов фибринолиз а. Представителями данной группы ЛС являются синтетические препараты (эпсилон-аминокапроновая, параа минометилбензой-ная и транекса мовая кислоты), а также препарат ы природного происхождения (контрикал, гордокс). Их пр именяют при крово течениях, обусловленных активацией системы фибринол иза, ко торая может встречаться при хирургических вмешательствах, по сл е травм, при маточных кровотечениях, при передозировке фиб-ринолитиков. Эпсилон-аминокапроновая кислота ( кислота аминокапроновая) тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (плаз мин) за счет угнетения тканевого активатора этого процесса, может оказыв ать и прямое угнетающее действие на фибринолизин. Препарат вводится пер орально и внутривенно (чаще). Прак тически не подвергается биотрансформ ации и элиминирует через почки в основном в неизмененном виде. Препарат малотоксичен. Эффективность фармакотерапии контролируется определен ием фибринолитической активности крови и содержания фибрино гена. Близки к аминокапроновой кислоте по своим клинико-ф армакологическим характеристикам парааминомети лбензойная (амбен, памба) и тране ксамовая (экзацш) кислоты. Они отличаются боль шей продолжительностью действия и бо лее выраженной активностью. Препараты природного происхождения ( контрикал, гордокс) п олучают из поджелудочной и околоушных желез, а также из легких крупного рогатого скота. Действующим началом этих препаратов является апротини н (полипептид). Он способен обра зовывать неактивные комплексы с протеол итическими фермен тами, в том числе и фибринолизином (плазмином), а также с мукополисахаридами (гепарином). Ингибирование плазмина приво дит к по давлению фибринолиза, а гепарина - к повышению ак тивности свертывающей системы крови. В итоге прекращается кровотечение. Препараты вводят толь ко внутривенно (капельно или струйно медленно). Их Т 1/2 составля ет от 1 до 12 ч, и поэтому для поддержания постоянного уровня апротинина исп ользуют капельное введение. При применении препаратов могут наблю дать ся аллергические реакции, снижение АД, бронхоспазм. Клиническая фармакология антитромботических сред ств. Антитромботические средства нашли широкое применение в ме дицинск ой практике для лечения тромбофлебитов, в комплекс ной терапии инфаркта миокарда, для профилактики тромбоэмбо лии, при нарушениях микроциркуля ции. Данные средства могут препятствовать образованию тромба на разных этапах: они могут предупреждать агрегацию и адгезию тромбоцитов и эритр оцитов, угнетать образование нитей фибрина или стимулировать систему ф ибринолиза. Условно их делят на три подгруппы: антиагреганты, антикоагул янты и фибринолитики. Клиническая фармакология антиагрегантов. Антиагреганты препятствуют агрегации и адгезии тромбоци тов, которые ре гулируются системой тромбоксан - простациклин. Оба соеди не ния являются продуктами превращения арахидоновой кислоты (ненасыще нная жирная кислота - компонент клеточных мем бран) и действуют на соотве тствующие рецепторы. Тромбоксан А 2 (ТХА 2 ) синтезируется т ромбоцитами. Он усиливает агрегацию тромбоцитов, повышая в них содержан ие ионов Са 2+ , и вызывает выражен ную вазоконстрикцию. Кроме ТХА 2 агрегацию тромбоцитов способны стимулировать коллаген, тромбин, адено зиндифосфат (АДФ), серотонин, простагландин Е 2 , катехоламины. Простациклин (простагландин I 2 - Pgl 2 ) играет про тивопо ложную роль. Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызыва ет в азодилатацию. В больших концентрациях он угнетает и про цесс адгезии тр омбоцитов. Синтезируется простациклин в эндо телии сосудов. Механизм ег о действия связан со снижением кон центрации ионов Са 2+ в тромбоцитах и гладкомышечных клетка х стенки сосудов. Агрегацию тромбоцитов могут угнетать также гепарин , про стагландин Ei , аденоз инмонофосфат (АМФ), аденозин, метилксантины, антагонисты серотонина. Наиболее эффективными и распространенными в клинич е ской практике антиагрегантами являются кислота ацетилсалици ловая (аспирин), дипиридамол (курантил), тиклопидин (тиклид), сулъфинпиразон (антуран) и пент оксифиллин (трентал). Антиагреганты применяют для профилактики тромбозо в ко ронарных сосудов, сосудов мозга, сетчатки и нижних конечно стей. Они также используются для предупреждения тромбообразования после обходн ого шунтирования кровеносных сосудов и протезирования клапанов сердца . Кислота ацетилсалициловая аспирин) относится к группе НПВС. Хотя в последнее время в связи с появл ением в этой группе более эффективных и безопасных препаратов в качеств е противовоспалительного средства она не применяется. Аспирин обладает жаропонижающим и обезб оливающим действием. Все эффекты, включая и антиагрегантный, связаны с е го способно стью блокировать ЦОГ - фермент, являющийся одним из проме жут очных звеньев преобразования арахидоновой кислоты в тромбоксан А 2 и простациклин. Однако ЦОГ тромбоцит ов более чувствительна к препарату, чем ЦОГ сосудистой стенки. Поэто му с интез тромбоксана А 2 подавляетс я в большей степени, чем синтез простациклина. Наиболее четко это проявл яется при ис пользовании аспирина в небольших дозах (от 80 до 125 мг/сут). В связи с необратимым характе ром блокады ЦОГ тромбоцитов ан тиагрегантный эффект препарата сохраня ется в течение несколь ких дней, пока не восстановится физиологический уровень ЦОГ за счет образования новых тромбоцитов. ЦОГ стенки сосудов во сстанавливает свою активность в течение нескольких часов, поэтому анти тромбоксановый эффект превалирует над антипростациклиновым. С лечебной целью аспирин назначают в вышеуказанных дозах о дин раз в сутки и, как правило, на ночь. Это объясняется нео б х одимостью проецирования макси мального эффекта препарата в пер иод времени с 6.00 до 9.00, когда способность тромбоцитов , агрегации и адгезии у пациентов с кардиоваскулярной патоло г ией максимальна. Данный р ежим применения ацетилсалицило вой кислоты является наиболее безопас ным с точки зрения веро ятности появления нежелательных реакций, особен но со стороны ЖКТ (язвообразование, кровотечение). Дипиридамол нарушает агрегаци ю тромбоцитов за счет бло кады фермента фосфодиэстеразы, в результате ч его в них увели чивается содержание цАМФ, что сопровождается снижением внутриклеточного уровня Са 2+ . В б ольших дозах (более 400 мг/сут) препарат обладает коронаролитическим эффек том. Однако при этом возникает синдром «обкрадывания», связанный с улучш ением кровоснабжения неишемизированных зон миокар да (в этих условиях и шемизированные участки миокарда еще в большей степени испытывают недо статок в кислороде). При на значении дипиридамола в дозах от 120 до 200 мг/сут этот син дром практически отсут ствует, поэтому в этих дозах его и ис пользуют как антиагрегантное средс тво. Сульфинпиразон является струк турной модификацией фенилбутазона (бутадиона). Антиагрегантный эффект его связан с бло кадой ЦОГ и с увеличением синтеза простациклина эндоте лием сосудов. Препарат обладает также и урикозурическим эффектом, т. е. сп особностью выводить из организма мочевую кислоту. В связи с этим сульфинпиразон используют также и дл я лечения подагры. Антиагрегантная активность его небольшая. Механизм угнетения адгезивности и агрегации тромбо цитов тиклопидином до конца еще не изучен. Установлено, что препа рат стимулирует образование простагл андина Ei и простацикли н а, а также нарушает связь специфических рецепторов тромбо цитов с фибри ногеном. Тиклопидин удобен в пр именении (по 1 таблетке (200 мг) 2 раза в день) и обладает целым рядом других пол ожительных фармакологических свойств. Например, он улучшает деформиру емость (эластичность) эритроцитов, что создает условия для их лучшего пр охождения по микроциркуляторному руслу и доставке кислорода к тканям (д иаметр эритро цитов 7 мкм, тогда как диаметр капилляров 5 мкм и менее). Пре парат снижает отложение тромбоцитов в области атеро матозных бляшек в стенках сосудов (понижается риск образования рыхлых т ромбоцитарно-холестериновых тромбов - частых виновников транзиторных ишемических атак). При применении тиклопидина могут возникать нежелательные реакц ии со стороны ЖКТ (тош нота, рвота, понос), кожи (высыпан ия) и крови (лейкопения, агранулоцитоз). Антиагрегантный эффект пентокс ифиллина связывают с его способностью ингибировать фосфодиэстеразу (что сопровожда ется повышением уровня цАМФ и снижение м содержания Са 2+ в тромбоцитах), а также с увеличением синтеза простациклина в эндотелии. Препарат так же, как и тиклопидин, улучшает эла стичность эритроцитов, увеличивает выдел ение активаторов плазминогена, снижает уровень фибриногена и оказывае т не большое сосудорасширяющее действие. В отличие от дипиридамола он н е вызывает синдрома «обкрадывания» за счет меньшей продолжительности сосудорасширяющего эффекта в неишемизированных областях миокарда. Пре парат малотоксичен, хорошо переносится, к нему не развивается толерантн ость, в связи с чем его можно использовать достаточно длительно. Выпуска ется в лекарственных формах для энтерального и парентерального при мен ения (флекситап, трентал, агапурин и др.). Клиническая фармакология аптикоагуляптов. Антикоагу лянты - это группа лекарственных препаратов, кот орые способ ны тормозить появление фибриновых нитей. Таким образом они препятствуют тромбообразованию, способствуют прекращению роста уже во зникших тромбов и создают условия для усиления воздействия на тромбы эн догенных фибринолитических фермен тов (плазмин). Антикоагулянты могут влиять на различные этапы свер тыва ния крови. По направленности действия их относят к двум ос новным гр уппам: а) антикоагулянты прямого действия (влияют на фактор ы свертывания непосредственно в крови); б) антикоагулянты непрямого действия (угнетают синте з фак торов свертывания в печени). Клиническая фармакология антикоагулянтов прямог о дей ствия. Данная группа лекарственных средств по с воему дейст вию аналогична естественному противосвертывающему вещест ву - гепарину, который образуется в организме тучными клетка ми. Большие количества гепарина содержатся в печени и легких. Гепарин был открыт слу чайно в 1916 г. в экстрактах печени, и отсюда (греч. hepar - печень) его название. В клиничес кой прак тике гепарин впервые был применен в 1937 г., и лишь в 1939 г. стал понятен его механизм действия. В химическом отношении это мукополисахарид с мол екулярной массой 15 000 - 20 000 цальтон. Для медицинской практики такой (классиче ский или стандартный) гепарин получают из печени и легких крупного ро га того скота. Антикоагулянтный эффект классического гепарина св язан с его способностью (благодаря отрицательному заряду молекулы) соед иняться с положительно заряженной молекулой антитром бина III ( AT - III ) - ест ественного антикоагулянта, циркулирую щего в крови. Образуется комплек с гепарин - антитромбин III ( Г+АТ-Ш), который способствует необратимому блокированию активного центр а тромбина (фактор II а) и ин активации послед него. При этом наблюдается угнетение процесса свертыв ания крови на стадии перехода фибриногена в фибрин. Так проявляет ся его антитромбиновое действие, обеспечивающее около 70 -90 % антикоагулянтной ак тивности. Установлено, что комплекс Г+АТ-Ш способен угнетать не только активность тромбина, но и других факторов свертывания. Особое зна чение при этом имеет Х-активированный (Ха)-фактор. Часть молекулы гепарин а в комплексе Г+АТ-Ш способна блоки ровать Ха-фактор и создавать условия д ля угнетения синтеза тромбина (фактор II а) из протромбина (фактор II ). Изучение механизма действия классического гепарин а и при вело к мысли о возможности получения из него низкомолекуляр ных ф рагментов (фракций), способных связываться только с Ха-фактором. Так были получены низкомолекулярные или фрак ционированные гепарины (молекуля рная масса 5000 - 8000 даль-тон), которые синтезируют из высокомолекулярных гепа ринов путем их гидролиза — надропарин (фраксипари н), эноксапарин (клексан), далыпепарин (фрагмин), ревипарин ( кливарин) и др. Низком олекулярные гепарины (НМГ) в сравнении с классиче скими имеют некоторые фармакологические особенности. Их от носят к гепаринам 2-го поколения. Гепарин способен также повышат ь активность фибринолитической системы крови за счет образования комп лекса с антиплазмином, а также накапливаться на поверхности эндотелия и клеток крови и, придавая им отрицательный заряд, препятство вать их адге зии и агрегации. Нужно сказать, что НМГ практически не оказывают прям ого антитромбинового действия (не связываются с II а фактором), но терапевтический э ффект (уменьшение свертывания) превышает таковой у классического гепар ина. Это свидетельствует о том, что основное действие препаратов гепарин а может заключаться лишь в ограничении агрегации и адгезии тромбоцитов. Классический гепарин вводят внутривенно, внутримыш ечно, подкожно, ингаляционно, эндолюмбально и с помощью электро фореза, Н МГ - в основном подкожно и внутривенно. В настоя щее время имеется возможн ость и перорального использования антикоагулянтов прямого действия, д ля чего препараты помеща ют в липосомы (специальные жировые микрокапсул ы, защищающие его от разрушения в ЖКТ). Совсем недавно появился | новый НМГ под названием сулодексид (Вессел Дуэ Ф), который можно использовать для парентерального и энтерально го приме нения. Длительность эффекта гепарина зависит от пути введе ния: 4 -5 ч при внутривенном, 6 - 8 ч - внутримышечном, 12 ч - под кожном и до 2 недель - при ингаляционном (это обусловлен о за хватом гепарина макрофагами альвеол, где создаются его депо). Продол жительность действия гепаринов также зависит от степе ни их захвата кле тками эндотелия и ретикулоэндотелиальной системы селезенки и печени. Н МГ лучше захватываются этими клетками, поэтому при подкожном введении и х назначают 1 - 2 раза в сутки. В средн ем же инъекционное введение классиче ского гепарина осуществляют 4 раза в сутки, ингаляционное — 2 - 3 раза в неделю. Необходимо помнить, что подкожные инъекции (один из наиболее час тых способов применения) производят в кожную складку верхней части живо та строго перпендикулярно, чтобы создать условия, обеспечивающие макси мальное всасыва ние препарата. Неправильная техника введения может при вести к разрушению гепарина сульфатазами тканей. Классический гепарин сильнее, чем НМГ, связывается с бел ками крови. Поэтому его биодоступность гораздо ниже (прибли зительн о 30 %), чем у НМГ (95 - 100 %). Из организма классический гепарин выводится через п очки в ви де низкомолекулярных фрагментов, а НМГ - в неизмененном виде. Нерационально смешивать гепарины в инфузионных рас тво рах с другими ЛС из-за возможности фармацевтического взаимо действ ия. Такое же явление может возникнуть и в крови, где ге парин способен обр азовывать комплексы, например с антибиоти ками (аминогликозиды, тетраци клины и др.), понижая их и свою эффективность. При применении гепаринов мог ут отмечаться нежелательные реакции: геморрагии, снижение содержания тромбоцитов, диспептические расстройства, аллергические реакции, остеопороз, кальцификация мягких тканей и др. При применении НМГ вы шеперечисленные реакции встречаются гораздо реже. К тому же НМГ обладают и еще рядом «технических» преимущес тв: они выпускаются в шприцах, готовых к применению, имеющих в достаточно й степени атравматичную иглу, что снижает болез ненность инъекций. Классический гепарин дозируют в единицах действия (Е Д), а НМГ - в международных единицах ( ME ) антиХа-фактора актив но сти. Применяют гепарины при ДВС-синд роме, для профилактики ромбозов и эмболии у больных с протезами клапанов сердца, тенокардией, инфарктом миокарда, мерцательной аритмией. И х используют для комплексного ле чения бронхиальной астмы, ревматизма. Для длительного и амбулаторного лечения больше подх одят НМГ. Классический гепарин применяют чаще только в острой фазе забол евания в условиях стационара. Это связано с тем, что для оценки клиническ ой эффективности классического гепарина необходимо мониторинговое на блюдение за лабораторными по казателями (определение времени свертыва ния крови, протромбинового индекса, снятие тромбоэластограммы и др.), а пр и при менении же НМГ это не является необходимым в связи с наличи ем у НМГ постоянного и хорошо прогнозируемого антикоагулянтного эффекта. При передозировке гепаринов используют протамина сульфат. Клиническая фармакология антикоагулянтов непрям ого действия. Данная группа антикоагулянтов предста влена сле дующими препаратами: а) производные 4-оксикумарина (или так называемые кумарины ) - неоди кумарин, синкумар; б) производные индандиона - феншин. Их условно обозначают как антагонисты витамина К, а п рин цип их действия заключается в препятствии перехода витамина К в сво ю активную форму. В связи с этим нарушается синтез в пе чени II , VII , IX и X факторов свертывания кр ови, что сопровож дается снижением их плазменной концентрации. В отличи е от гепарина антикоагулянты непрямого действия эффективны толь ко в ус ловиях организма ( in vivo ), а также применяются энтерал ьно, что является определенным преимуществом. Харак терные особенности препаратов данной группы - зна чительный латентный п ериод и постепенно нарастающий эф фект. Максимум действия (снижение све ртываемости крови) проявляется через 1 - 2 сут, а длительность эффекта дост игает 2 -4 дней. Препараты также способны к кумуляции за счет высокой степе ни связывания с белками крови. Клиническую эффективность антикоагулянтов непрям ого действия контролируют по протромбиновому индексу (не должен снижат ься ниже 40-50%), а также по анализам мочи (появление крови в моче является одни м из признаков передозировки). При применении препаратов этой группы могут возника ть побочные явления: кровотече ния, кровоизлияния, диспептические расстройства, нарушения функции печ ени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого де йствия является витамин К. Показания к применению такие же , как и для гепаринов. Антикоагулянты непрямого действия чаще используют для длительного лечения. Рациональна их комбинация с гепарином в латент ном периоде в течение первых 2-4 дней. Затем гепарин от меняют и продолжают лечение антикоагулянтами непрямого действия. Препараты, снижающие свертываемость крови, противопока заны при гематуриях (нали чие крови в моче), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, я звенном колите, бере менности и патологии печени (антикоагулянты прямог о действия). Клиническая фармакология фибриполитиков. Фибринолитики, или фибринолитические средства, вызывают разрушение образовавшихся нитей фибрина; они способствуют в основном р ассасыванию свежих (еще не подвергшихся ретракции) тромбов. Фибринолитические средства бывают прямого и непрям ого действия. К первой группе относят вещества, непосредственно влияющи е на плазму крови, сгустки нитей фибрина и эффектив ные in vitro и in vivo (плазмин - фермент, образ ующийся при ак тивации содержащегося в крови плазминогена). В последнее время плазмин (фибринолизин) практически не применяют, по тому что дейст вие его развивается медленно, он плохо растворя ет артериальные тромбы, может вызывать пирогенные и аллерги ческие реакции, а также кровотечени я. Ко второй группе относятся препараты со свойствами фер ментов - активаторов плазминогена (стрептокина за и др.). Они неактивны как фибринолитики в условиях in vitro , но при введе нии в организм акт ивируют эндогенную фибринолитическую систему крови (превращают плазми ноген в плазмин). Их разде ляют на препараты 1 -го и 2-го поколений. Препараты 1-го поколения (стрепт окиназа, стрептодеказа, урокиназа) отличаются от пре паратов 2-го поколения (проурокиназа, АПСАК (анистре плаза) и ТАП (алтеплаза) главным обра зом по способности оказывать активирующее влия ние на фрак ции плазминогена, связанные с тромбом или свободно циркули р ующие в крови. Это имеет весьма определенное значение, по скольку препар аты 2-го поколения, избирательно стимулирую щие процесс преобразования плазминогена в плазмин только внутри тромба, обладают большей эффектив ностью и безопасно стью (снижается риск кровотечений). Одним из наиболее широко используемых фибринолитич еских средств непрямого действия является соединение белковой структу ры - стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Стре птокиназа является продуктом жизнедеятельности в -гемолитического стрептококк а, самостоятельной протеолитической активностью не обладает. В сосудис том русле она взаимо действует с плазминогеном и активирует его превращ ение в плазмин, который, являясь протеолитическим ферментом, рас творяе т фибрин, - тромб распадается. Несмотря на короткий Т 1/2 (80 мин) длительность действия препарата сохраняется несколько часов. Наиболее эффективна стрептокиназ а при свежих тромбах (до 3 суток), особенно венозных. Вво дят препарат внутривенно (капельно), а дозируют в единицах действия (ЕД). П ри примене нии препарата возможны кровотечения, снижение АД, пироген ны е (лихорадка) и аллергические реакции. Получен препарат стрептокиназы пролонгированного дейст вия - стрептодеказа. Он пре дставляет собой иммобилизиро-ванную стрептокиназу на декстране (полис ахарид). Это позволи ло удлинить фибринолитический эффект препарата до 48 - 72 ч. Вводят стрептодеказу внут ривенно струйно. Возможны аллер гические реакции из-за входящей в его со став стрептокиназы. Из культуры клеток почек человека была синтезирован а уро киназа (в настоящее время е е получают методом генной инжене рии). Для нее характерно более быстрое н аступление эффекта, большее сродство к плазминогену тромба и отсутстви е аллерги ческих реакций. Вводят внутривенно капельно, иногда струйно. Э ффект препарата длительный. Проурокиназа (препарат 2-го поко ления) мало чем отличается от урокиназы, за исключением еще большей изби рательности в отношении плазминогена тромба. В настоящее время внедрен ы в клиническую практику еще два препарата 2-го поколения: АПСАК и ТАП. AIJCAK (аиетилированный плазм иногенстрептокиназный активаторный ком плекс) явля ется пролекарством. В организме ацетильная группа отщепляется от этого комплекса и под влиянием стрептокиназы происходит превращение плазмин огена в плазмин. Не желательные эффекты аналогичны стрептокиназе, но из бира тельность протеолитического действия в отношении только фиб рина тромба достаточно высокая. Вводят препарат также внутри венно. ТАП (тканевый активатор плазминогена) получают методом , генной инженерии. Препарат обладает наибол ьшей избиратель ностью действия в отношении плазминогена тромба в срав нении с другими фибринолитиками. Вводят внутривенно, аллергиче ских реа кций не вызывает. Препараты 2-го поколения, несмотря на преобладание св оей фибринолитической активности, к сожалению, из-за высокой стоимости п ока еще не нашли широкого применения в медицин ской практике. Фибринолитики назн ачают при эмболиях легочной артерии и ее ветвей, тромбозах и эмболиях пе риферических артерий, по верхностных и глубоких вен, при остром инфаркт е миокарда, тромбозах сосудов сетчатки. Клиническая фармакологи я гипотензивных средств Общие положения. В развитых странах около 15 - 25 % взросло го населения страдает гипертонической болезнью (ГБ). Решение проблемы ле чения ГБ вряд ли возможно только с по мощью медицинских мероприятий. Одн ако многими исследованиями доказано, что активная ги потензивная терапия приводила к снижению частоты инсультов на 37 %, инфарк тов миокарда -на 25 %, всех сердечно-сосудистых осложнений - на 32 %. По этому осн овной целью лечения гипертонической болезни являет ся снижение артери ального давления (АД) до цифр, близких к нормальному (по данным Всемирной о рганизации здравоохране ния (ВОЗ), АД не должно превышать - 139 мм рт. ст. систо личе ское и 89 мм рт. ст. диастолическое), для предупреждения позд них ослож нений артериальной гипертензии (инсульт, инфаркт миокарда, сердечная не достаточность) и поддержания качества жизни. Как быстро следует снижать артериальное давление? Ещ е в 1978 г. эксперты ВОЗ рекомендовали постепенно снижать АД (в том числе при гипертонических кризах), так как слишком бы строе его падение может прив ести к нарушению перфузии жиз ненно важных органов. Независимо от пути в ведения ЛС АД можно снижать не более чем на 30 %. При длительном лечении увел ичивать дозу гипотензивных препаратов следует постепенно. Как правило, полный эффект можно оценить лишь через 7 -14 дней. Снижать АД в течение 1 ч нео бходимо в случае крити ческих состояний при артериальной гипертензии, е сли АД боль ше 220/120 мм рт. ст.; гипертонической энцефалопатии; геморра гичес ком инсульте; субарахноидальном кровоизлиянии; расслаи вающей аневриз ме аорты; остром инфаркте миокарда; неста бильной стенокардии; эклампси и; отеке легких; кризе при феохромоцитоме. АД необходимо снижать в течение 24 ч, если оно выше 220/120 мм рт. ст. при злокачественной (быстро прогрессирую щей) артериальной гипер тензии (АГ); сердечной астме; преэклампсии; «рикошетной» АГ при отмене гип отензивных препаратов. Вопрос о том, с какой величины цифр АД необходимо начи нать гипотензивную терапию в остальных случаях, остается спорным. Так, н апример, многие американские клиницисты счи тают достаточным основани ем для начала гипотензивной тера пии превышение границ нормы АД. В ряде е вропейских стран гипотензивную терапию принято начинать при уровне АД 160/100 мм рт. ст. и выше. Все же большинство известных кар диологов считают, что лечение следует проводить у всех боль ных при диастолическом АД больше 95 мм рт. ст. К факторам риска, приводящим к развитию АГ, относят ге не тическую предрасположенность (нарушение транспорта ионов в гладком ышечных клетках сосудов); влияние внешней среды; вы сокую психоэмоциона льную нагрузку; увеличение массы тела; употребление большого количеств а белков, алкоголя, поваренной соли; гипокинезию. Задача медицинских раб отников - выявление этих факторов риска и их коррекция, независимо от тог о получа ет или нет пациент фармакологические средства. При установле н ии диагноза ГБ на ранних этапах в течение 3-4 месяцев прово дится лечение п утем коррекции факторов риска. В поддержании АД играют роль прессорные и депрессорн ые системы. Прессорные системы (симпатическая нервная система (СНС) и ; рени н-ангиотензин-альдостеронов ая система (РААС)) значительно лу чше изучены, и поэтому большинство гипотен зивных ЛС действует в той или иной степени на них. В результа те преобладания гиперреактивности СНС п овышается преиму щественно систолическое АД с увеличением пульсового давле ния, тахикардией, лабильностью АД, плохой переносимостью повышенн ого АД. При преобладании РААС развивается вазокон-стрикторный вариант А Г: стойко повышается АД (выраженнее диастолическое), пульсовое давление уменьшается, характерна брадикардия, относительно неплохая переносимо сть АГ. При на клонности к задержке жидкости- (чаще в период климакса) разв ива ется так называемый натрийзависимый (объемзависимый) вариант, прояв ляющийся отечностью век и лица (обычно после ночи), парестезиями в конечн остях (электролитные сдвиги), слабостью. Классификация гипотензивных средств. В основе совре менной классификации гипотензивных средств л ежит механизм их действия. Различают четыре группы ЛС. I . ЛС, угнетающие СНС. Среди ЛС, угнетающих СНС (разли чают пр епараты центрального действия (клонидин, гуанфацин , метилдофа, кетансерин, моксонидин, рилменидин), периф ериче ского (гуанетидин, празозин, доксазозин) и смешанного действия (препараты раув ольфии, fi -адреноблокат оры ф-АБ)). II . ЛС, уменьшающие объем ци ркулирующей крови (ОЦК) и выводящие ионы натрия из организма, салуретики. К препаратам данной группы в основном относят гидрохлортиазид (гипотиа- зид). III . ЛС, снижающие общее пер иферическое сопротивление (ОПС) сосудов: 1) прямые периферические вазодилататоры: гидралазин (апрессин), миноксидил ) ; 2) антагонисты кальция: производн ые фенилалкиламинов (де- no -формы верапамила), производные бензотиазепинов (депо-формы д илтиазема), производные дигидропиридинов ( I поколе ния — депо-формы нифедипина, II поколения - исрадипин, амлодипи н и др.); 3) альфа-адреноблокаторы: празози н, доксазозин; 4) ингибиторы АПФ: каптоприл (капо тен), эналаприп и др. IV . Блокаторы РААС. Блокато ры РААС включают: блокаторы синтеза ренина (ремикир ен) ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (А ПФ) - каптоприл и др.; блокаторы рец еп торов ангиотензина II (А -П-рецепторов): лозартан, валъсартан и прямые антагонисты альдостерона - спир онолактон, ирбисар- тан. V . Комбинированные лекарс твенные средства: адельфан, кристепин и др. Классификации любых ЛС, в том числе и гипотензивных, п о стоянно дополняются и изменяются. Приведенная классификация на сегод няшний день является наиболее приемлемой. Сравнительная клинико-фармакологическая характери стика отдельных групп гипотензивных средств. Груп па цен тральных симпатолитиков представлена прежде всего клонидином (клофелином). Со тни тысяч больных ГБ до сих пор поль зуются этим препаратом, это происход ит в силу традиций и его дешевизны. Необходимо отметить достаточно высок ую гипотен зивную эффективность клонидина. Он обладает седативным эф фектом, может использоваться дл я купирования гипертонических кризов как парентерально (1 мл 0,01 % раствора внутривенно или внутримышечно), так и сублингвально (1-2 таблетки под язык). В последние годы ученые рассматривают клонидин как препарат, с которого можно начинать лечение ГБ (пр епарат выбора). У клонидина и меется ряд недостатков. Во-первых, он часто вызывает чрезмерный седативн ый эффект; во-вторых, может вы звать депрессию, особенно у лиц пожилого во зраста с дисциркуляторной энцефалопатией (нарушение мозгового кровооб раще ния); в-третьих, имеет относительно короткий T 1/2 , может задер живать натрий и жидкость в организме (поэтому при использова нии клонидина необходимо в терапию включать диуретики) и влияет на качество жизни (вызывает сухость во рту, импотенцию у мужчин). Вместе с тем интерес ученых к этому препарату не осла бева ет. Выяснено, что клонидин о бладает токолитическим эффектом и более сложным гипотензивным действи ем, не только за счет стимуляции постсинаптических 2 -АР подкорки, но и за счет увеличения секреции предсер дного натрийуретического гормона и блокады вазопрессина. В клинической практике из группы центральных симпат олитиков также используют гуанфацин (эстулик). Главным его пре имуществом перед кл онидином является длительный Т 1/2 (приме няется один раз в сутки) и т о, что он в меньшей степени вызыва ет седативный эффект и сухость во рту. В последнее время появились и другие гипотензивные п репа раты центрального действия: рилменидин (тенак сум) и моксонидин (цинт). Их гипотензивное действие связывают со стимуляци ей имидазо линовых рецепторов (на б 2 -АР они оказывают слабое влияние). У этих препаратов значит ельно менее выражены (мок-сонидин) или вовсе отсутствует (рилменидин) появление сухости во рту и седативный эффект. Клинико-фармакологическая характеристика в -АБ была изложен а ранее. В данном разделе остановимся лишь на свойст вах в -АБ понижать АД. Снижение АД достигается в результате угнетения работы сердца, торможения подкорковых центров р е гуляции сердечно-сосудистой деятельности и уменьшения выде ления рен ина. Следует учитывать, что эффективность в -АБ у ку рящих больных, страдающих АГ, резко снижена, что объ ясняется индуцирующим влиянием на ферменты печени некоторых ком понен тов табачного дыма. в -АБ показаны при ГБ, где в патог енезе преобладает актив ность СНС. Такой вариант наблюдается обычно у м олодых лю дей. Лучшим препаратом из группы в -АБ для лечения ГБ являет ся атенолол. Т 1/2 препара та позволяет применять его 1 - 2 раза в сутки. Хороший гипотензивный эффект присущ надололу. У дан ного преп арата также длительный Т 1/2 , он наз начается 1 раз в су тки. Пропранолол сохранил свою позицию в качестве эффектив ного гипотензивно го средства, но из-за короткого Т 1/2 неудобен в применении и, являясь неселективным в -АБ, вызывает больше побочных эффектов, чем атенолол. Дозировка в - АБ наращивается постепенно с учетом эффекта и побочного действия. Дозу р ационально распределить в течение дня в зависимости от режима трудовой деятельности: прием ут ром, перед работой или в обед, если пациент работае т во вторую смену. в -АБ назначают при преимуществ енном повышении систоли ческого АД, тахикардии; при сочетании ГБ со стен окардией и не которыми нарушениями ритма. Необходимо отметить, что при длительном применении пропранол ола увеличивается его био доступность из-за снижени я метаболизма в печени вследствие снижения артериального кровотока в э том органе. Наиболее пер спективным в -АБ в качестве гипотензивного средства в настоя щее время счи тается кардиоселективный препарат бетаксолол (лок рен). Его Т 1/2 со ставляет 15 - 20 ч (назначается 1 раз в сутки), препарат быстро всасывается, биод оступность составляет 85 -90 %, отмечается незначительный уровень пресистем ного мета болизма. Монотерапия АГ этим препаратом дает эффект в 80 %, т. е. он в ыше, чем у атенолола. Среди в -АБ с уществуют препараты, которые одновременно блокируют и б - и в -АР (лабеталол, карведилол). Их применяют обычно для купирования гипертонических кризов Имеются ЛС, блокирующие в 1 и б -АР, но стимулирующие дополнительно в 2 -АР (дилевал ол, целипролол), что позволяет бо лее эффективно влия ть на диастолическое АД. в -АБ нежелательно применять у б ольных при сочетании АГ с сердечной недостаточностью, сахарным диабето м и при наруше ниях липидного обмена (больше касается неселективных в -АБ); у больных, которые занимаются активной физической и умст венной деятельностью; при поражении перифер ических сосудов и обструктивных заболеваниях легких. Для уменьшения ОЦК при АГ приме няют салуретики и зна чительно реже калийсберегающие диуретические средства . Препараты короткого и быстро начинающегося действи я (петлевые салуретики: фуросемид, этакриновая кисл ота, буметанид) из-за своего Т 1/2 не являются основными ЛС этой группы для лечения АГ. О ни показаны при гипертонических кризах, ост рой сердечной недостаточно сти, для коррекции побочных эффек тов (задержка жидкости) других гипотен зивных ЛС. При дли тельном применении фуросемид выводит из сосудов кальций, что усиливает расслаблен ие гладких мышц сосудистой стенки. Для плановой терапии ГБ предпочтение отдается салур етикам со средним (тиазиды, бринальдикс) и продленным (гигротон) Т 1/2 . Гипотензивная доза гидрохлорт иазида подбирается индиви дуально, но обычно 25 - 50 мг/су т в 1 - 2 приема (утром и днем). Диуретический эффект угасает к 3 - 5-му дню, а гипот ензивное действие нарастает. Дозу увеличивают в среднем через неделю пр и отсутствии эффекта. Достоинства салуретиков заключ аются в их доступности, они относительно недорогие, удобны в применении, обычно не дают постуральной (в положении лежа) гипотонии, к ним не раз вив ается привыкание. Недостатки салуретиков: не предупреж дают стрессовое повышение АД, не уменьшают гипер трофию ле вого желудочка (кроме гидрохлортиазида), увеличивают риск внезапной смерти (приводят к электр олитным нарушениям), вы зывают побочные эффекты (нарушают углеводный, ли пидный, элекролитный и пуриновый обмены могут спровоцировать ост рый пр иступ подагры). Салуретики показаны при ГБ в сочетании t сердечной недос таточностью, у п ожилых лиц, страдающих ГБ, и в качестве обя зательного компонента больши нства комбинированных гипотен зивных препаратов. Во многих странах поп улярны производные салуретиков: индапамид (арифон, флюдекс), который уменьшает содержание кальция в сте нке сосудов, и диазоксид, применя емый для купирования гипертонических кризов. Периферические вазодилататоры. Гидралазин (апрессин) и миноксидил чаще всего применяются в комб инации с другими гипотензивными препаратами. Их обычно назначают на вто ром этапе фармакотерапии АГ, т. е. после применения препаратов выбора (нап ример, Р-АБ, ИАПФ, клонидин, салуретики). Гидра лазин может вызвать волчаночный синдром (появление гипере мии кожи лица в виде «бабочки») за счет продуктов окисления, а также ускор ить частоту сердечных сокращений и спровоцировать приступ стенокардии . Верапамил из-за короткого Т 1/2 мало использу ется для лече ния АГ, в настоящее время предложены его пролонгированные формы. Дилтиазем также применяе тся при АГ в пролонгирован ной форме, он улучшает почечное кровообращен ие, а также пе риферический кровоток. Нифедипин еще недавно был наиболее популярным гипотензивным сред ством, но с 1995 г. возникли ограничения для его применения в связи с появлени ем сведений, указывающих на укорочение жизни после его приема при ИБС, ГБ и сердечной недостаточности (СН). До окончательного выяс нения этого фак та рекомендовано воздержаться от применения нифедипина. В настоящее вр емя нифедипин назначают для купи рования гипертонического криза, плано вой терапии ГБ в дозе не выше 40 мг/сут и только в пролонгированной форме и н е реко мендуют его использовать при нестабильной стенокардии и сер деч ной недостаточности. К АК второго поколения (исради пин, никардипин, нимодипин) как к гипотензивным средс твам претен зии у клиницистов пока отсутствуют. Ингибиторы АПФ (каптоприл и др.) способны влиять на то нус периферических сосудов, что сопровождается снижением общего периферического сопротивления току к рови. Это дает основание относить их к группе периферических вазодилата то-ров и использовать при АГ. Более подробная клинико-фармако-логическая характеристика препаратов данной группы приводит ся ниже. Лекарственные средства, блокирующие РААС, делят на следующие группы. 1. Ингибиторы юкстагломерулярного аппарата (ЮГА): а) селективные: ремикирен, эналки реп с коротким Т 1/2 ; б) частично блокирующие ЮГА: ( в -АБ (неселективные - про-пранолол), клонидин, альфа-метилдофа; 2. локаторы ре цепторов ангиотензина II ( AT П-рецепторы): лозартан, вальсартан и др. Лозартан проявляет хорошее гипо тензивн ое действие, имеет мало побочных эффектов. Препарат назначают 1 раз в сутк и из-за длительного Т 1/2 - Максимальный гипотензивный эффект наблюдается через 6 ч и сох раняется в те чение 24 ч. Усиление эффекта можно получить при комбинации п репарата с гидрохлортиазидом. 3. Ингибиторы АПФ (ИАПФ). Они блокируют превращение анг иотензина I в активный ан гиотензин II . В настоящее в ремя их уже насчитывается более 50. Выделяют три поколения ИАПФ. К препарат ам первого поколения относится каптоприл. Он содер жит SH -г руппу и сам обладает фармакологической активностью, т. е. блокирует АПФ. П репараты второго и третьего поколения являются пролекарствами (исключ ая лизиноприл), так как в фар мако логически активную форму они превращаются только в ор ганизме, подверга ясь биотрансформации в печени. Поэтому при заболеваниях печени предпоч тение следует отдавать каптоприлу или лизиноприлу. Боль шинство ИАПФ выводятся почками, фосфорсодержащие ( фозиноприл, моноприп и др.) почками и печенью, а темикаприп - только печенью. Этот препа рат можно на значать при тяжелой хронической почечной недостаточности ( ХПН). ИАПФ, снижая АД, уменьшают гипертрофию левого желудочка и стенки сос удов, обладают кардио- и нефропротектинным эффектом (защищают сердце и п очки от действия повреждающих факторов), увеличивают выделение эндотел ирелаксирующего фактора, усиливают мозговой кровоток, снижают риск раз вития инсульта. В то же время у 15 % больных (преимущественно у женщин ИАП Ф вызывают кашель из-за накопления в слизистой бронхов брадикинина и про стагландинов. SH -группы, вх одящие в струи туру каптоприла, с вязывают цинк и могут изменять вкус. ИАПФ показаны при АГ, особенно на фоне диабетической нефропатии; при сочетаниях АГ и сердечной недостаточности АГ и ИБС. Противопоказаны при беременности, п оскольку могут вызывать уродства ребенка и врожденный кашель. Комбинированные гипотензивные препараты, несмотря на достаточно высокую популярность у больных с АГ, в последнее время ста ли применяться реже. Это обусловлено несколькими моментами. Во-первых, в арсенале гипотензивных средств имеются более эффективные и безопасные монопрепараты, а во-1 вторых, следуя современным принципам фармакотерап ии АГ (этапность, учет факторов риска и сопутствующей патологии), комбини рованные гипотензивные лекарственные препараты с фиксированными доза ми компонентов не всегда удобны для ра ционального проведения сочетанн ого медикаментозного лечения.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Не то страшно, что жена постоянно смотрит сериалы, а то, что она пересказывает их потом подробно мне!
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru