Курсовая: Инфекция HELICOBACTER PYLORI - текст курсовой. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Курсовая

Инфекция HELICOBACTER PYLORI

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Курсовая работа
Язык курсовой: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 41 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникальной курсовой работы

Узнайте стоимость написания уникальной работы

ИНФЕКЦИЯ HELICOBACTER PYLORI ( HP ) - ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГ НОСТИК а и МЕ ТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ. Этиологич еская роль бактерий в развитии пептической язвы предпологается уже давно . В 1893 году впервые заговорили об обнаружении спирохет в желудке животных , а в 1940-х годах данные микроорганизмы были обнаружены в желудках лиц , страдающих я звенной болезнью или раком этого органа. Лишь в 1983 году было подтверждено наличи е патогенетической связи между бактериальной инфекцией и пептической язвой. Исследователи Робин Уоррен и Барри Ма ршалл из Австралии сообщили о наличии бак терий спиралевидной формы , в дальнейшем полученных ими в культуральной среде , у бо льных с хроническим гастритом и пептической язвой . Первоначально полагали , что указанные бактерии принадлежат к роду Campylobacter , о днако позднее они были отнесены к отдельн ому , новому роду . С 1989 года во всем мире этот микроорганизм называют Helicobacter pylor (Нр ). БИОЛОГИЯ МИКРООРГАНИЗМА Нр - гр амотрицательная микроаэрофильная бактерия изогнутой или спиралевидной формы с множеством жгу тиков . Она обнаруживается в глубине желудочны х ямок и н а поверхности эпителиальных клеток , в основном под защитным слоем слизи , выстилающим слизистую оболочку желудка . Несмотря на столь необычное окружение , к онкуренции Hp со стороны других микроо рганизмов нет. рН сред ы обитания Нр примерно равно 7, концентраци я кислорода низкая , а содержание питат ельных веществ вполне достаточно для жизнедея тельности микроба. ВИРУЛЕНТН ОСТЬ Сегодня известно несколько факторов вирул ентности , позволяющих Нр заселять , а затем персистировать в организме хозяина : · Спиралевидная фо рма и наличие жгутиков · Наличие ферментов адаптации · Адгезивность · Подавление иммунно й системы. Спиралевидная форма и наличие жгутиков . Спиралевидная форма Нр хорошо приспособле на к передвижению в вязком слое желудочно й слизи , что позволяет микроорган изму полностью заселять слизистую оболочку . Кроме того , наличие покрытых оболочкой жгутиков поз воляет быстро передвигаться как в желудочном соке , так и в слизи. Ферменты адаптации . Нр вырабатывает ферменты - уреазу и ка талазу . Уреаза , содержащаяся в желудо чном соке , катализирует мочевину в диоксид угл ерода (СО 2) и ион аммония ( NH 4+), что еще б ольше нейтрализует рН непосредственного окружени я микроба и защищает Нр от бактерицидного действия соляной кислоты желудка . Таким о бразом , микроорганизм , сохранившись в желудо чном соке , проникает в защитный слой слизи на поверхности эпителия желудка. Выделение каталазы , а также , возможно , и супероксиддисмутосмутазы , позволяет Нр подавлят ь иммунный ответ организма хозяина . Эти фе рменты катализируют реакцию превращения ба ктерицидных соединений кислорода , высвобождае мых активированными в результате инфекции ней трофилами , в такие безвредные вещества , как кислород и вода. Адгезивность Способность Нр прикрепляться к олигосахар идным компонентам специфических фосфолипидов и глик опротеинов на мембранах эпителиальных клеток желудка обусловливает его избирательн ое заселение этих слизесекретирующих клеток . В некоторых случаях слипание ведет к обра зованию характерной структуры , называющейся "пьеде сталом ". В тех местах , где мембраны б а ктериальных клеток примыкают друг к другу , наблюдается разрушение микроворсин и разрыв компонентов цитоскелета . Другими в озможными рецепторами связывания Нр являются внеклеточные компоненты матрикса , например , ламини н , фибронектин и различные виды коллаге н а. Предполагают , что лишь очень небольшая часть микроорганизмов (менее 10%) имеющихся в ж елудке , находится в связанном состоянии в каждый конкретный момент времени . Относительно необходимости адгезии Нр не существует еди ной точки зрения , и уж если адгезия не является обязательным условием колониз ации слизистой оболочки желудка , то ее , по- видимому , можно рассматривать как чрезвычайно важный этап развития заболевания. Подавление иммунной системы Нр стимулирует иммунную систему организма хозяина к выработке си стемных антите л . Однако , как показали результаты исследовани й , микроорганизмы способны подавлять клеточные реакции иммунитета. Защита организма от инфекции осуществляет ся фагоцитами , которые способны захватывать и переваривать чужеродные вещества , в том ч и сле бактерии . В обычных условиях фаго циты не могут пройти сквозь слизистую обо лочку желудка , но если это тем не мене е происходит , гемаглютинины , находящиеся на по верхности клеток Нр , могут затормозить процес с адгезии или фагоцитоза полиморфно-ядерными лей к оцитами . Кроме того , аммиак , вы рабатываемый Нр , способен повредить мембраны фагоцитов . Как уже отмечалось , активность ката лазы Нр позволяет ему избежать деструктивного воздействия со стороны нейтрофилов. Липополисахариды (ЛПС ) выступают в роли гидрофильног о барьера , связанного с пов ерхностью бактериальных клеток . ЛПС Нр сформи ровались в процессе эволюции для защиты о т гиперактивности иммунного ответа , что позво ляет микроорганизму выжить в желудке . Взятые от больных язвой ЛПС Нр способны сти мулировать секр е цию пепсиногена , веду щую к избытку пепсина , который является фа ктором риска в развитии язвенной болезни. Патогенность Существует несколько механизмов , с помощь ю которых Нр вызывает развитие заболевания : · Токсины и токс ические ферменты · Стимуляция воспал ения Изменение физиологии желудка Токсины и токсические ферменты Цитотоксины Около 65% штаммов Нр вырабатывает вакуолизир ующий цитотоксин (Вак А ), который способствует образованию вакуолей в эпительных клетках , что ведет к их смерти . Почти все бо льные с ду оденальными язвами инфицированы Вак А-образующим штаммом Нр . Цитотоксическая активность выше у тех микроорганизмов , ко торые были получены от больных с дуоденал ьными язвами , по сравнению с теми , что были взяты от лиц , не страдающих язвенной болезнью . Вак А- образующие штаммы Нр также вырабатывают цитотоксин-ассоциированный бе лок (ЦагА ). Антитела к ЦагА были обнаружены в сыворотке почти всех больных с кар циномой и язвенной болезнью желудка. Уреаза Кроме фактора вирулентности , активность у реазы может быть связа на с токсически ми эффектами вырабатываемого аммиака . В высок их концентрациях аммиак вызывает вакуолизацию эпителиальных клеток , аналогичную той , что н аблюдается при воздействии вакуолизирующего токс ина Нр. Фосфолипазы А 2 и С Мембраны клеток желудочного эпи телия состоят из двух фосфолипидных слоев . В результате действия фосфолипаз А 2 и С , в ырабатываемых Нр , в них наблюдаются изменения in vitro . Фосфолипазы из бактериолизатов переводят гидрофобную поверхность фосфолипидного биослоя в о "влажное " гидрофильное с остояние . Таким образом , в результате действия указанных ба ктериальных ферментов целостность мембран эпител иальных клеток и их резистентность к повр еждениям , например , к соляной кислоте желудка , нарушается. Фосфолипазы также способны нарушать защит ную функ цию желудочной слизи . Гидрофобнос ть и вязкость слизи в равной степени зависят от содержания в ней фосфолипидов . В присутствиии Нр слизь становится менее гидрофобной , а ее вязкость при этом уменьш ается . Эти изменения могут вести к тому , что в слизистую обо л очку из просвета желудка поступает большое количество ионов водорода , что вызывет ее повреждени е. Стимуляция воспаления Воспалительная реакция , протекающая в орг анизме хозяина в ответ на внедрение Нр , сама по себе способствует нарушению целост ности желудоч ного эпителия . Хемотактические белки , высвобождаемые Нр , привлекают большое число нейтрофилов , лимфо - и моноцитов . Итак , наличие большого количества нейтрофилов в эпителии желудка является типичным для инф екции Нр . Мононуклеары выделяют интерлейкины , факт о ры некроза опухоли и суперок сидные радикалы . Интерлейкины и факторы некро за опухоли не позволяют мононуклеарам мигриро вать от места протекания воспалительной реакц ии . Кроме того , они запускают образование супероксидных радикалов , которые затем превращают с я в другие активные промежуточные метаболиты кислорода , токсичные как для Н р , так и для клеток слизистой оболочки. Другими медиаторами воспаления , связанными с инфекцией Нр , являются , по-видимому , фосфол ипаза А 2 и фактор активации тромбоцитов (Ф АТ ). Фосфоли паза А 2 участвует в распаде фосфолипидов клеточных мембран организма хоз яина , что ведет к образовангию соединений , вызывающих хемотаксис клеток воспаления , а та кже нарушающих проницаемость мембран . ФАТ спо собен также вызывать серьезные патологические изме н ения , в частности , изъязвление желудка , а предшественники ФАТ обнаруживаютс я в биоптате желудка у больных с Нр-по ложительными дуоденальными язвами. Изменение физиологии желудка Гастрин - пептидный гормон , секретируемый а нтральными G -клетками . Повышение уро вня сывороточного гастрина у больных с Нр - положительными дуоденальными язвами ведет к увеличению секреции кислоты либо непосредств енным повышением выработки париетальных клеток , либо увеличением количества обкладочных клеток . Увеличение высвобождения гас трина ант ральным отделом желудка в результате инфициро вания Нр происходит по следующим причинам : · Аммиак , образующий ся под влиянием уреазы Нр , увеличивает рН слизистого слоя эпителия желудка , вмешиваясь таким образом в физиологичесий механизм отрицательн ой обратной связи между секрец ией гастрина и соляной кислоты желудка. · Слизистое воспален ие у Нр-инфицированных лиц способно стимулиро вать секрецию гастрина. · Соматостатин , секр етируемый D -клетками антрального отдела , тормозит синтез и секрецию гастрина G -клет ками . Исследования , проводимые с участием Нр-ин фицированных лиц , выявили у них снижение к онцентрации антрального соматостатина. Содержание пепсиногена в крови также повышено у Нр-положительных больных с дуодена льными язвами . Пепсиноген вырабатываетс я кислотообразующими клетками слизистой оболочки д на желудка и секретируется как в его просвет , так и в кровь . Для образования протеолитического фермента - пепсина - необходима активация его предшественника в кислом сод ержимом желудка . Увеличение сыворото ч ного уровня пепсиногена I является важным фа ктором риска развития дуоденальной язвы , это имеет место у 30-50% пациентов. Эпидемиология Инфицирование Нр обычно происходит в детстве и при отсутствии лечения персистирует в организме неопределенно долго . Часто та инфекции Нр среди детей от 2 до 8 лет в развивающихся странах составляет 10% в год и достигает почти 100% к взрослому возрасту . В развитых странах распространенность Нр также увеличивается с возрастом , однак о инфицированность у детей относительно невыс о кая. Кроме возраста , важным эпидемиологическим фактором Нр является социально-экономическое поло жение . В целом , чем ниже социально-экономически й статус населения , тем выше риск инфициро вания . Существует предположение , что преобладание детского населения в обществе является единственным значимым фактором риска , при этом обеспеченность чистой питьевой водой и соблюдение санитарных норм также важны в профилактике Нр-инфекции. На основании результатов нескольких иссле дований эксперты пришли к заключению , что на распространенность Нр влияет профессиона льный фактор . Было показано , что работники скотобоен (контакт с инфицированными животными ) и врачи-гастроэнтерологи являются группами выс окого риска. 2.6. Пути передачи Естественным резервуаром Нр прежде всего являе тся человек , однако инфекция обн аруживается также у домашних кошек , нечеловек оподобных обезьян и свиней . Существуют два возможных пути передачи : фекально-оральный и , в меньшей степени , орально-оральный. Фекально-оральный путь · Через зараженную питьевую в оду (Нр способен выжить до 2 недель в холодной морской и речной воде ). · При употреблении в пищу сырых овощей , для поливки кото рых используется необработанная сточная вода. Ор ально-оральный путь · Имеются данные с высокой выживаемости Нр на зубном на лете и в слюне. · В результате з аглатывания рвотных масс ; Нр способен сохраня ться некоторое время в желудочном соке. · Наименее частый - через недостаточно продезинфицированные эндоскопы и щипцы для биопсии (ятрогенный путь передачи ). Реинфекция Рецидив дуоден альной язвы после п роведения терапии , направленной на эрадикацию Нр , часто связан с реинфекцией (повторным инфицированием ). Из результатов исследований частоты реинф екции в течение первого года после провед ения соответствующего лечения (больные повторно об следовались каждые 12 месяцев ), вытекает , что она колеблется в пределах от 0 до 35%. Ежегодный процент реинфекции имеет тенденцию уменьшаться до 3% и ниже спустя первый год. Более высокие цифры частоты реинфекции в течение первого года , приводимые рядом ис следователей , можно объяснить тем , что они наблюдали ложную реинфекцию , то есть обострение "старой " инфекции . Ложная реинфекция может наблюда ться : · Когда после пр оведения эрадикационной терапии небольшое число микроорганизмов остается , но не выявляется п ри контрольном обследовании. · В результате с охранения Нр в других отделах желудочно-кишеч ного тракта (например , на зубном налете , в слюне или фекалиях ), что ведет к аутои нфекции желудка. ЗАБОЛЕВАНИЯ , СВЯЗАННЫЕ С Н ELICOBACTER PYLORI Hp обнаруживается у л иц , страдающих следующими заболеваниями : · Пептическая язва (язвенная болезнь ; ЯБ ) · Гастрит · Неязвенная диспепс ия (НЯД ) · Рак желудка Убедительных данных , с видетельствующих о причинной связи между Hp и развитием рефлюкс-эзофагита , а также язв , индуциро ванных приемом нестероидных противов оспалительных препаратов (НПВП ), в настоящее вр емя не существует. Пептическая язва От 90 до 100% лиц с дуоденальными язвами инфицировано Hp . Изъязвление двенадцатиперстной кишки у Hp - отрицательных лиц обычно является ре зу льтатом приема НПВП либо проявлением синдрома Золлингера-Эллисона. При ЯБ желудка инфицированность Hp приб лижается к 85%.Прием НПВП - еще один важный этиологический фактор ЯБ желудка.Распространенност ь инфекции Hp становится еще выше , если ринимать в расс чет только подгруппу лиц с ЯБ желудка , отрицающих прием НП ВП. Самым убедительным доказательством роли Hp в патогенезе пептической язвы является положительная динамика в течении заболевания после проведения эрадикационной терапии . При ем антисекреторных преп аратов быстро и эффективно заживляет язвы , но сразу после окончания их приема наблюдается рецидив. Результаты многочисленных исследований подтв ерждают , что после успешного заживления дуоде нальной язвы в течение первых 12 месяцев ре цидив наблюдается примерн о у 80% лиц , а через 1-2 года после окончания лечения он достигают 100% После проведения эрадикационной терапии р ецидив отмечается не более чем у 10% лиц в течение 1 года после окончания терапии Гастрит Чаще всего обострение хронического гастри та связано с Hp . В ответ на внедрение Hp нейт рофилы мигрируют в интраэпителиальные и интер стициальные пространства , сюда же поступают л имфоциты , в том числе плазматические клетки . В биоптате , полученном в период обострения гастрита , когда в значительном количестве о бнаруживаются нейтрофилы , неизменно выявля ется Hp . Данная форма гастрита ча ще локализуется в антральном отделе и отл ичается наиболее злокачественным течением . В тяжелых случаях в процесс может вовлекаться и тело желудка. Неязвенная диспепсия (НЯД ) НЯД опре деляется как рецидивирующее чувство дискомфорта в области эпигастрия , часто связанное с приемом пищи без нал ичия морфологических признаков пептической язвы. По данным статистики , НЯД страдает от 20 до 30% населения планеты. Этиологическая роль Hp при НЯД о с тается неясной , существующие по этому поводу данные неоднозначны . Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о большей частоте обнаружения Hp у лиц с НЯД по ср авнению с теми , у кого последней нет . О днако достоверность результатов большинства э тих исследований подвергается большому со мнению вследствие недостаточного количества иссл едуемых в контрольных группах. Рак желудка Между инфицированностью Hp и развитием хронического гастрита существует сильная корре ляционная связь . При хроническом гастр ите наблюдаются атрофия желудка и кишечная м етаплазия , являющаяся предраковым состоянием . Одна ко обнаружение Нр в биоптатах рака желудк а очень проблематично в связи с выраженно й атрофией желудка и кишечной метаплазией , при которых невозможно поддержание популяции микроорганизма. При этом эпидемиологические исследования показали , что распространенность Hp част о выше в регионах с высокой распространен ностью рака желудка . Из результатов проспективных исследований вытекает , что у лиц с серологически док азан ным наличием инфекции риск развития рака желудка достоверно выше. Более того , серологические исследования п озволили выявить факт инфицирования Hp в прошлом у большого числа страдающих раком желудка . В связи с наличием вероятной связи между инфицированность ю Hp и развитием рака желудка в 1994 году экспертами ВОЗ этот микроорганизм заненсен в 1 класс канцерогенов (класс достоверных канцерогенов ). ВОПРОСЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ДИАГНОСТИКА Диагностические тесты , направленные на вы явление Hp ,сведены в таблиц е 3.1. Существует два типа тестов - инвазивные и неинвазивные . Для подтверждения успешности эрадикационной терапии указанные исследования должны проводиться не ранее пятой недели после ее завершения Инвазивные тесты Все эти исследования требуют проведения гастроскопии с биопсией желудка , при этом имеется три метода выявления Hp : · культуральный · гистологический · быстрый уреазный тест Культуральный метод Наличие даже одной бактерии в биоптате ведет к росту неск ольких колоний,что позволяет установить точ ный диагноз . Культуры бактерий инкубируют ся в микроаэробной среде при температуре 370 С в течение 10 дней после чего проводится микроскопическая или биохимическая идентификаци я вида выросших бактерий. Гистологический метод Гистологичсекое исследование позв олет установить точный диагноз , особенно в сочет ании с культуральным методом или быстрым уреазным тестом. При этом необходимо иметь в виду , что результаты исследований зависят от опытно сти специалиста , который их проводит . Специфичность гистологического исследования зависит от присутствия в биоптате бактерий других видов и от ко личества бактерий Hp. Биоптат фиксируется в формалине . При и спользовании , например , серебросодержащих красителей , в частности красителя Вартина-Старри , и т кани и микроорганизм селе ктивно окрашиваю тся , что помогает идентификации . В случае микроскопического исследования биоптата обычно п росматривают несколько полей зрения . Исследование более одного препарата увеличивает чувствите льность исследования. Быстрый уреазный тест Используемый в качестве скринингового метода во время проведения эндоскопического исследования уреазный тест позволяет получить результат в течение часа. При инкубировании биоптата в течение 24 часов чувствительность теста увеличивается. Биоптат желудка инкубируется в агар овой среде , содержащей мочевину . При наличии в биоптате Hp его уреаза превращает мочевину в аммиак , что изменяет рН среды и , следовательно , цвет индикатора . Тест-система CLOtest™ (Campylobacter-like Organism test, Delta West Ltd) позволяет производи т ь у реазный тест. Неинвазивные тесты Существует 2 разновидности неинвазивных метода выявления микроорганизма : · обнаружение в биологических жидкостях антител к нему · уреазный тест ОБНАРУЖЕНИЕ АНТИТЕЛ К Hр Антитела , вырабатываемые в ответ на ин фициро вание Hp, могут обнаруживаться в сывор отке и плазме крови , слюне и моче. Данный метод наиболее информативен для выяснения инфицированности микроорганизмом при проведении крупных эпидемиологических исследований . Клиническое применение данного теста ограни чи вается тем,что он не позволяет диффе ренцировать факт инфицирования в анамнезе от наличия Hp в настоящий момент. Имеется несколько модификаций этого теста , а именно - ELISA (ферментный иммуносорбентный мето д ), реакции фиксации комплемента , бактериальной и па ссивной гемагглютинации , а также метод иммуноблоттинга. Список коммерческих серологических китов включает в себя Quick Vue™ (Quidel Corporation), Helistal ™ (Cortecs Diagnostics), Helitest Lab™ (Cortecs Diagnostics) и Pylori Tek ™ (Bainbridge Sciences, дистри бьютер - Diagnostic Products Corporation). УРЕАЗНЫЙ ТЕСТ Наличие инфекции Hp в желудке определяется по активности специфичной для данной бак терии уреазы . Пациенту перорально вводится ра створ , содержащий меченную 13С или 14С мочеви ну . В присутствии Hp ферме нт расщепляет мочевину , в результате чего выдыхаемый воздух содержит СО 2 с меченным изотопом углерода (13С или 14С ), уровень которого и определ яется методом массовой спектроскопии или с помощью сцинтилляционного счетчика соответственно. Таблица 3.1 Сравне ние диагностической це нности тестов для вывления Hp Метод Преимущества Недостатки Применение Культуральный Биопсия Точность идентификаци и Чувствительность к антибиотикам может быть определена in vitro Необходимость неоднократного пров едения исследов ания Высокая стоимость Не обходимость наличия специальных сред , требущих много времени для получения результата При ем антибиотиков последнего поколения или ИПН может вести к ложноотрицательным результата м Установление диагноза Диспансерное наблюдени е после проведения эрадикационной т ерапии Гистологический Биопсия Доступность "Золотой стандарт " Необходимость неоднократного проведения исследования Высокая стоимость Необходимость наличия специальных сред , требущих много врем ени для получения резул ьтата Прием а нтибиотиков последнего поколения или ИПН мож ет вести к ложноотрицатель-ным результатам Устано вление диагноза Оценка состояния слизистой о болочки желудка Диспансерное наблюдение после проведения эрадикационной терапии ИПН - ингибиторы протонового насоса ПОКАЗАНИЯ К ПРОВЕДЕНИЮ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕР АПИИ В настоящее время выявление Hp требует проведения эрадикационной терапии лишь при на личии четких показаний к ней. В феврале 1994 года согласительная группа Национального Института Здравоох ранения (НИ З ) из США выработала рекомендации по огран ичению показаний к проведению эрадикационной терапии у больных с язвенной болезнью . По зже , в 1996 году в Маахстрихте (Нидерланды ) эти рекомендации были модифицированы. Ниже приводятся рекомендации , общи е для обеих групп : · Пациентам с яз венной болезнью и наличием Hp требуется назначе ние антибактериальных и антисекреторных препарат ов как сразу после установления диагноза , так и в случае обострения заболевания. (Поддерживающие дозы антисекреторных препар атов показаны больным с анамнестическими данн ыми о желудочно-кишечном кровотечении ). Hp- инфицирова нные лица с пептической язвой , длительно п олучающие антисекреторные препараты или имеющие рефрактерность к ним , также должны приним ать антибактериальные пре п араты. · Эрадикационная тер апия желательна также и у больных с Н ЯД после полного дифференциально - диагностическог о исследования · Утверждение о наличии взаимосвязи с инфицированности Hp и рак ом желудка требует дальнейшего уточнения. Не получено убедитель ных доказательств связ и между инфекцией Hp и развитием рефлюкс - эз офагита , а также язв , индуцированных приемом НПВП.Однако имеются веские основания утверждать , что эрадикация Hp снижает риск развития др угих осложнений пептической язвы , в частности повторн о го кровотечения. При лечении таких больных необходима полная уверенность в том , что эрадикационная терапия была успешной . Это диктует необхо димость проведения контрольного исследования чер ез 4 недели и через 6 месяцев после ее о кончания , а также антисекрет орной терапии в поддерживающих дозах. Практически , если взрослый пациент с н еосложненной дуоденальной язвой не принимает НПВП , его тестирование на инфицированность Hp с мысла не имеет , так как результат неизменн о будет положительным. Необходимо также отме тить , что Hp не является единственным фактором риска развити я пептической язвы . Ниже приводится список еще нескольких из них : · Повышенная кислотн ость желудка · Группа крови I (0) · Табакокурение · Прием ульцерогенны х препаратов , например НПВП · Психологи чески й стресс · Наличие сопутствую щих заболеваний , например хроническая дыхательная недостаточность , хроническая почечная недостаточ ность · Наследственная пре драсположенность Та ким образом , кроме проведения эрадикационной терапии , необходимы изменение об раза жизн и , в частности прекращение курения , и отме на НПВП. ПРЕПАРАТЫ , ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЭР АДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ При наличии показаний к проведению эр адикационной терапии обычно назначают антисекрет орный препарат в сочетании с антибиотиком , что о бъясняется следующими причинами : · Некоторые эффектив ные в отношении Hp антибиотики менее стабильны в кислой среде , а их эффект потенциру ется антисекреторными препаратами · Для заживления язвы необходима соответствующая среда , которая достигается приемом этих препаратов АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ На сегодняшний день имеется три групп ы антисекреторных препаратов : антагонисты Н 2-р ецепторов , ингибиторы протонового насоса и ПИ ЛОРИД. Антагонисты Н 2-рецепторов (АГР ) Точкой приложения препаратов этой группы являю тся рецепторы клеточных мембран , но они также способны подавлять секрецию кислоты и увеличивать рН желудочной среды . Они способствуют заживлению язвы , но не обладают антибактериальной активностью . Кроме Ранитидина (Glaxo Wellcome), в эрадикационной терап и и используются Фамотидин (Yamanouchi, Япония ) и Низатидин (Lilly, США ). · Ингибиторы протоно вого насоса Пр епараты этой группы мощных антисекреторных пр епаратов действуют непосредственно на париетальн ые клетки желудка . В экспериментах in vitro они оказывал и очень слабый эффект в отнош ении Hp. Наиболее широко известным препаратом эт ой группы является Омепрозол (Astra, Швеция ) , но используются также Иансопрозол (Takeda, Япония ) и Пантопразол (Byk Gulden, Германия ) · ПИЛОРИД (см . ниж е ) АН ТИБИОТИКИ Огромное количество антибиотиков прошли испытание на активность по отношению к Hp. Ниже приводится список доказавших свою эф фективность антибиотиков : · Кларитромицин - высо коэффективный прерпарат из группы макролидов ; обладает кислотоустойчивостью и хорошо всасывае тся из желудочно - кишечного тракта (ЖК Т ) · Амоксициллин - препа рат из группы пенициллина , часто используемый в эрадикационной терапии ; кислотоустойчив , но менее активен по отношению к Hp, чем кл аритромицин . Для большего эффекта его комбини руют с метронидаз олом или тинидазолом · Метронидазол , тинид азол Э ти антибиотики из группы имидазолов имеют сходную химическую структуру . Их бактерицидный эффект проявляется при низких значениях рН , однако серьезную проблему представляет ро ст резистентности Hp к антибиотик ам . Следова тельно , они часто применяются в комбинации с одним или двумя антибиотиками из дру гих групп · Тетрациклин Д анный препарат используется в комбинации , как минимум , с еще одним антибиотиком и ч аще всего вместо амоксициллина. ВИ СМУТ Соли висмута , о собенно субсалицилат (Пептобисмол™ , Procter & Gamble, США ) уже давно используется для купирования симптомов диспепсии . Висмут оказывает слабый эффект в отношении Hp. Ант имикробная активность солей висмута объясняется их водорастворимостью . Другими их дос т оинствами являются способность заживлять слизистую желудка и их защитные свойства . При приеме висмута возможно временное поте мнение языка и стула . В середине 1970-х го дов наблюдались редкие случаи энцефалопатии , вызванные приемом висмута , в основном , во Ф р анции и Австралии , где препарат назначался длительно и в высоких дозах - значительно превышающих те , которые необходимы для эрадикации Hp. Коллоидный висмута субцитрат (CBS, Де-Нол ) -друг ая соль висмута , позволяющая в комбинации с двумя антибиотиками , а иног да еще и с антисекреторным препаратом , в приемлемо м числе случаев добиться эрадикации Hp. АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ Антибиотикорезистентность Hp становится серьезной проблемой в проведении эрадикационной терапи и . Резистентность можно подразделить на перви ч ную (внутреннюю ) и вторичную (приобретенну ю ): · Первичная вызывает ся штаммами Hp, резистентными до начала проведен ия эрадикационной терапии · Вторичная предпола гает резистентность , развившуюся в ходе безус пешной эрадикационной терапии Ре зистентность к м етронидазолу связывают с неудачным лечением . Наблюдается выраженное г еографическое различие в частоте резистентности к метронидазолу , что отражает различную ш ироту применения этого препарата в различных странах . Данные исследований свидетельствуют о том , ч то резистентность Hp к мет ронидазолу в мире растет и в некоторых странах сможет достичь цифр свыше 80%. Устойчивость Hp к другим антибиотикам , в том числе к кларитромицину , также обнаружен а , но в меньшей степени (для кларитромицин а в Западной Европе она со ставляет 5-10%). ПИЛОРИД НОВОЕ ХИМИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПИЛОРИД (ранитидин висмута цитрат ) - новое химическое соединение с уникальным сочетание м свойств : · Активности в о тношении Hp · Подавление секреци и кислоты в желудке · Защитные сойства по отношению к сл изистой оболочке желудка ПИ ЛОРИД обладает уникальными физико-химическими сво йствами , отличающимися от свойств простой сме си ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата . Таким образом , ПИЛОРИД отличается · Физико - химическими свойствами · Биологическими с войствами. ФИ ЗИКО - ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Физико - химические свойства , значительно о тличающие ПИЛОРИД от простой смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата , сводятся к следующим : · Температура плавле ния · Спектроскопические параметры (в частности характ ер диффрак ции и спектры ядерно - магнитного резонанса , ЯМР ) · Водорастворимость - висмута цитрат изолированно или в присутствии ранитидина гидрохлорида практически нерастворим в воде . ПИЛОРИД же полностью растворяется при рН 4. БИ ОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Биолог ическими свойствами , отличающими ПИЛОРИД от смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата , явлются его активность п о отношению к Hp и подавление образования пепсина Активность в отношении Hp Минимальная подавляющая концентрация (МПК ) ПИЛОРИДа по отношени ю к Hp приблизительно равна половине той , которой обладает экви молярная смесь ранитидина гидрохлорида и висм ута цитрата .(Таблица 4.4). Увеличение антимикробной активности препарат а связана с растворимостью солей висмута. Таблица 4.4 Сравнение активности р анит идина висмута цитрата и смеси ранитидина гидрохлорида и висмута цитрата in vitro по отношени ю к 14 штаммам Hp Лечение Средняя геометрическая МПК а (мг / л ) Ранитидин висмута цитрат - 12,5 Висмута цитрат - 20,2в Ранитидина гидрохлорид + висмута цитратб - 25,7в а Ко нцентрация ионов висмута ; б в конценрациях , эквимолярных таковым в ранитидине висмута цитрата ; вр <0,01 по сравнению с ранитидином в исмута цитрата ПОДАВЛЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ПЕПСИНА Пепсин , фермент участвующий в распаде белков , считается важным факт ором развити я пептической язвы . Пепсин человека существуе т в нескольких изомерных формах , при этом пепсин 1 получил название ульцерогенного пепс ина . В экспериментах in vitro ПИЛОРИД значительно ин гибирует активность пепсина . (Рис . 4.5). Суспензия ранитиди на и висмута ци трата изолированно или в сочетании друг с другом не оказывают значимого эффекта ни на один из изоферментов пепсина. ВИСМУТ Благодаря наличию висмута в ПИЛОРИДе этот препарат оказывает антибактериальное действ ие по отношению к Hp и снижает ак ти вность пепсина (in vitro) , а также , по не ясному пока механизму , оказывает протективный эффект на слизистую оболочку желудка . ПИЛОРИД бы л разработан с тем рассчетом , что при растворении в желудке он обеспечивает высокую концентрацию висмута в нем. Всасы ваемость висмута при пероральном приеме препарата составляет 0,5% принятой дозы , остальная же часть в неизмененном виде проходит через ЖКТ. По окончании терапии ПИЛОРИДом содержание висмута в сыворотке крови ничтожно мало и значительно меньше МПК для Hp, ч т о свидетельствует о его местном , а не системном действии. СИНЕРГИЗМ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ О синергизме говорят , когода эффект от комбинированного применения препаратов превышае т сумму эффектов каждого из них в отд ельности . Исследования in vitro показали , что сочет ание ПИЛОРИДа с кларитромицином обладают сине ргизмом в проявлении бактерицидного эффекта в отношении Hp. Выяснилось , что при сочетанном применении указанных препаратов он составляет 24 часа. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К КЛАРИТРОМИЦИНУ Применение ПИЛОРИДа повышае т бактериц идную активность кларитромицина в отношении ш таммов Hp, резистентных к этому антибиотику. В исследованиях in vitro было показано , что бактерицидная активность комбинации ПИЛОРИДа с кларитромицином в отношении бактериальных штам мов , резистентных к кларитромицину , в 1000 р аз выше , чем при изолированном применении ПИЛОРИДа . Таким образом , ПИЛОРИД является сине ргистом кларитромицина , даже в отношении рези стентных к нему штаммов Hp. КЛИНИЧЕСКИЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПИЛ ОРИДА 5.1 ЗАЖИВЛЕНИЕ ДУОД ЕНАЛЬНЫХ ЯЗВ ПИЛОРИД способствует эффективному заживлению как язв желудка , так и двенадцатиперстной кишки. Прием ПИЛОРИДа эффективно способствует за живлению дуоденальных язв . В исследовании , ста вящем своей целью выяснение оптимальной дозы препарата , было п оказано , что прием ПИЛОРИДа в дозе 400 и 800 мг 2 раза в день в течение 4 недель оказался более эффекти вным , чем прием 200 мг 2 раза в день или прием ранитидина гидрохлорида в дозе 150 мг 2 раза в день . Преимущества дозы в 800 мг перед дозой в 400 мг не о б нару жено. ЗАЖИВЛЕНИЕ ЯЗВ ЖЕЛУДКА ПИЛОРИД эффективен в лечении язв желу дка . При сравнении результатов приема больным и ПИЛОРИДа в дозе 200, 400 и 800 мг 2 раза в день по сравнению с приемом 150 мг ранитидин а гидрохлорида в течение 8 недель выяснилось , что до зы 400 и 800 мг 2 раза в день достоверно эффективнее дозы ПИЛОРИДа в 200 мг 2 раза в день или 150 мг ранитидина гидро хлорида 2 раза в день. ЭРАДИКАЦИЯ Hp С ПОМОЩЬЮ ПИЛОРИДА В СОЧЕ ТАНИИ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ Было проведено 4 клинических испытания , каж дое из кот орых было многоцентровым , ра ндомизированным , двойным слепым и имело парал лельные группы больных. Стойко высокие уровни эрадикации микроорг анизма (82- 94%) были достигнуты в результате приема ПИЛОРИДа в дозе 400 мг 2 раза в день в сочетании с кларитромицино м в Европ е - по 250 мг 4 раза в день , в США 500 мг 3 раза в день ). В обоих исследованиях , проведенных в Е вропе , преимуществ приема ПИЛОРИДа в дозе 800 мг 2 раза в день по сравнению с таков ым в дозе 400 мг 2 раза в день (в обоих случаях в сочетании с кларитро мицино м ) не выявлено. Недавно были завершены еще два исслед ования , сравнивающие эффективность различных доз кларитромицина у больных с дуоденальными язвами . В обоих случаях пациенты получали ПИЛОРИД в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 4 недель в сочетани и с клари тромицином по 250 мг 4 раза в день или 500 мг 2 раза в день в течение первых недель лечения . В одно из исследований была включена третья группа больных , которые , кроме кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в ден ь , в течение первых 2 недель принима л и метронидазол в дозе 400 мг 2 раза в день. В первом исследовании эффективность дозы кларитромицина 500 мг 2 раза в день в от ношении эрадикации микроорганизма была соизмерим ой с дозой 250 мг 4 раза в день и сост авила 96% и 92% соответственно. Во втором ис следовании в результа те двукратного приема ПИЛОРИДа и кларитромици на по 500 мг эрадикация достигла 93%, что значит ельно выше , чем в случае приема кларитроми цина в дозе 250 мг 4 раза в день (84%), и э квивалетной эффективности тройной схемы , включающ ей в се б я метронидазол. Двукратный прием ПИЛОРИДа и кларитромицин а в дозе 500 мг позволял достичь эрадикации Hp в 96% случаев. КУПИРОВАНИЕ СИМПТОМОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ С ПОМОЩ ЬЮ ПИЛОРИДА В СОЧЕТАНИИ С КЛАРИТРОМИЦИНОМ Прием ПИЛОРИДа в сочетании с кларитро мицином в течение 2 недель с последующим переходом на монотерапию ПИЛОРИДом на пр отяжении еще 2 недель обеспечивал исчезновение жалоб больного. СОЧЕТАНИЕ С АМОКСИЦИЛЛИНОМ Кларитромицин является препаратом выбора в комбинированной эрадикационной терапии с ПИ ЛОРИДом. В отсут ствие кларитромицина Пилорид можно сочетать с амоксициллином , хотя эфф ективность такой комбинации конечно ниже . При этом частота эрадикации Hp соизмерима с та ковой при его использовании с омепрозолом . В последнее время большой интерес вызывают схемы с исп о льзованием двух антибактериальных средств и ПИЛОРИДА . О резул ьтатах их применения см . ниже. КЛИНИЧЕСКАЯ БЕЗОПАСНОСТЬ В контролируемых клинических испытаниях п ереносимость ПИЛОРИДа была хорошей. Профиль безопасности препарата был соизме рим с таковым у больн ых , принимавших плацебо и ранитидина гидрохлорид . Увеличения частоты побочных эффектов не наблюдалось и в случаях комбинации препарата с кла ритромицином или амоксициллином по сравнению с теми , кто принимал только ПИЛОРИД . Единс твенное , что отмечали больны е , как это и следовало ожидать в случае прием а висмут-содержащих препаратов , это было почер нение стула и реже почернение языка. Схемы , используемые для эрадикации Нр ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ "Золотым стандартом " в эрадикации Hp ранее считалась комбинация коллоид ального субц итрата висмута (например Де-Нол ), назначаемого в течение 4 недель , с антибактериальными препара тами (амоксициллин и метронидазол или тетраци клин ), назначаемых в течение первых двух н едель лечения . Такая схема показала высокую эффективность в о т ношении удаления Hp, однако ее нельзя считать идеальной в связи с большой частотой развития побочных эффектов и сложной схемы приема препарат ов , что может привести к отказу пациента от лечения. ДВУХКОМПОНЕНТНАЯ СХЕМА При поиске оптимальных схем лечения (в ысокая эффективность при низкой частоте побочных эффектов и удобстве приема ) изуч али двухкомпонентные схемы . Результаты , полученные при использовании комбинации омепразола с амоксициллином , были очень противоречивы . Уровн и эрадикации Hp составили от 0 до 9 2% (средний 60%). Однако среди специалистов возросло мнение , что омепразол в комбинации с амоксициллином не дает высокой частоты эрадик ации бактерии . Другими двухкомпонентными режимами являются комбинация препарата ПИЛОРИД с клартиромицин ом и комбинация омепразола с кларитроми цином. · комбинация ПИЛОРИД а с кларитромицином показала эффективность в 82 - 96% случаев , что соспоставимо с эффективностью трехкомпонентных схем. · Комбинация омепраз ола с кларитромицином показала значительно бо лее низкую эффективн ость (в среднем 66%). ТР ЕХКОМПОНЕНТНАЯ СХЕМА Недавно в Европе появилась тенденция к использованию более коротких курсов лечения , направленных на эрадикацию Hр . Исследование М ATCH-1, проводило сравнение пяти различных реж имов комбинации омепразола с двумя а н тибиотиками , показавших эффективность в 79 - 96% случаев . Данные схемы лечения были зарегистрированы в некоторых странах Европы и других частях мира . Ниже приводятся наиболее широко используе мые схемы , направленные на элиминацию Hр . С ледует отметить , что помимо отличий в дозах и продолжительности лечения , исследования имеют популяционные отличия , различные диагн остические методики (типы и количество провод имых тестов ), а также разные методы анализ а , используемые для подсчета уровня элиминаци и. · Монотера пия П репарат Суточная доза (мг ) Пр одолжи - тельность (дни ) Уровень эрадика - ции (%) Обобщен-ные данн ые (%) К ларитромицин 1000 -2000 14 11 - 54 34 КСВ * 480 - 720 14 -28 19 -33 25 Амоксициллин 50 -1500 14 - 28 0 - 28 13 ССВ ** 900 - 2100 21 - 42 0 - 56 10 Омепразол 20 - 40 14 - 28 0 - 17 4 Лансопразол 30 - 60 14 - 56 0 - 10 3 Ранитидин 300 28 - 56 0 - 4 1 *КСВ - коллоидный субцитрат висмута ; **ССВ - субсалицилат висмута · Двухкомпонентная с хема Препарат Суточная доза (мг ) Продолжите-льность (дни ) Уровень эрадикации (%) Обобщен н ые данные (%) Омепразол + Кларитромицин 20 -40 1000 -1500 14 - 28 14 27 - 88 66 Ранитидин + Кларитромицин 300 - 1200 1000 - 2000 12 - 14 12 - 14 50 - 84 70 Метронидазол + Амоксициллин 1000 - 2000 50 0 - 2000 5 - 30 7 - 30 56 - 80 68 КСВ + метронидазол 480 600 - 1500 7 - 56 38 - 91 68 Ранитидин + амоксициллин 300 - 1200 2000 10 - 14 10 -14 32 - 65 57 Омепразол + амоксициллин 20 - 40 1500 - 2000 14 - 28 14 0 - 92 60 · Трехкомпонентная схема Препарат Суточная доза (мг ) Продолжит е -льность (дни ) Уровень эрадика-ции (%) Обобщенные дан ные (%) Омепраз ол + Кларитромицин + метронидазол 40 1000-1200 500-1000 14-28 7-14 7-14 86 - 92 89 КСВ * + метронидазол + тетрациклин 480 600 - 1200 14 -28 7 - 14 7 - 14 40 -94 86 Омепразол + метронидаз ол + Амо ксициллин 20 - 40 800 - 1500 1500 - 3000 14 - 28 7 - 15 7 - 15 43 - 95 77 Ранитидин + метронидазол + Амоксицилл ин 300 - 1200 100 - 1500 1500 - 2250 21 - 42 12 - 14 12 - 14 44 - 88 78 КСВ + метронидазол + Амоксициллин 480 750 - 2000 1500 - 2250 14 - 28 7 - 14 7 - 15 43 - 95 77 КСВ + тинидазол + амоксициллин 480 1000 1000 - 3000 10 - 28 7 - 13 7 - 13 59 - 83 70 Однонедельная трехкомпонентная схе ма о мепразол + амоксициллин + кларитромицин 20 - 40 1500 - 2000 500 - 1000 7 76 - 100 89 О мепразол + метронидазол + кларитромицин 20 - 40 800 500 - 1000 7 79 - 96 89 К СВ + метронидазол + тетрациклин 480 1200 - 1600 1000 - 2000 7 71 - 94 86 О мепразол + метронидазол + амоксициллин 40 800 - 1200 1500 - 2000 7 78 - 91 83 К СВ + Омепразол + кларитромицин 480 20 - 40 500 - 1500 7 40 - 92 77 О мепразол + тинидазол + Кларитромицин 20 - 40 1000 500 - 1000 7 50 - 95 76 Какова эффективность комбинации Пилорид + кларитромицин ? П ИЛОРИД + кларитромицин 800 1000 - 1500 14 - 28 14 82 - 96 90 Ка кова эффективность комби нации Пилорида с другими антибиотиками ? Пилорид + кларитромицин + амо ксициллин 800 1000 -1500 1500 - 2000 7 - 14 96 Пилорид + тетрациклин + метро нидазол 800 1000 1000 - 1200 7 - 14 88 Пилорид + кларитромицин + метронидазол 800 500 1000 7 86 ВЛ ИЯНИЕ НА ЯЗВЕННЫЙ ПРОЦЕСС Учитывая , что большинство публикаций посв ящены Hр , следует напомнить , что эрадикационная терапия должна быть направлена не только на уничтожение возбудителя , но и на з аживление язвы и купирование связанных с ней симптомов . Поэтому рекомен дуют продол жать антисекретоную терапию в течение 4 недель при язве двенадцатиперстной кишки и в течение 8 недель при язве желудка. Идеальной эрадикационной терапией можно с читать терапию , отвечающую следующим требованиям : · Постоянно высокий уровень эрад икации Hр · Простой режим приема (удобство ) · Низкая частота побочных эффектов · Экономичность · Минимальное влияни е резистентных штаммов на частоту эрадикации · Эффективное воздей ствие на язвенный процесс. Считается , что эрадикационная терапия пер еместит короткие или длительные курсы а нтисекреторных препаратов с позиции предпочтител ьной терапии у большинства пациентов с яз венной болезнью . У врачей накапливается опыт использования эрадикационной терапии , все ча ще лечение назначают эмпирически (без лаборат о рного подтверждения диагноза ). Быстро повышается потребность в препаратах , которые не только обладают высокой активностью в отношение Hр , но и удобны для приема , быстро купируют симптомы , имея при этом незначительные побочные эффекты . Нет сомнени й в том , ч то ПИЛОРИД займет достойное место в лечении заболеваний ЖКТ , связанных с Нр-инфекцией.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Либидо восторгалось ею, а опыт подсказывал - "Тварь".
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, курсовая по медицине и здоровью "Инфекция HELICOBACTER PYLORI", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru