Реферат: Взаимодействие клеток при гуморальном иммунном ответе - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Взаимодействие клеток при гуморальном иммунном ответе

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 32 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

РЕФЕРАТ на тему: "Взаимодействие клеток при гуморальном иммунном ответе" 2008 Гуморальный иммунный ответ представляет собой кульминацию ряда клеточных и молекулярных взаимодействий, происходящи х в определенной последовательности: * Т-клетки распознают антиген, представленный им антигенпрезентирующим и клетками, и в результате переходят в активированное состояние; * Тх-клетки взаимодействуют с В-клетками, которые презентируют им антиге нные фрагменты; * активированные В-лимфоииты пролиферируют и дифференцируются в антите лообразую-щие клетки; * начинается синтез антител и от их класса зависит характер последующего иммунного ответа. ПРЕЗЕНТАЦИЯ АНТИГЕНА Т-КЛЕТКАМ Процессинг антигена В пионерских исследованиях Эйде и Носсела было установлено, что лишь оче нь небольшая доля молекул введенного антигена принимает участие в инду кции иммунного ответа, а основное его количество быстро разрушается и вы водится из организма. Эти данные позволяют предполагать, что презентаци я антигена является этапом, лимитирующим скорость иммунной реакции. Проникшие в организм антигены подвергаются внутриклеточному процесси нгу -- расщеплению на пептидные фрагменты, которые затем связываются с мо лекулами МНС класса I или II. Эти фрагменты определяют антиген-специфичную активацию Т-клеток: рецепторы Т-клеток распознают аминокислотные после довательности этих фрагментов, связываемых в полости молекул МНС. Взаимодействие с антигенпрезентирующими клетками крайне важно для акт ивации Т-лимфоцитов Взаимодействие между Ф-лимфоцитами и клетками, составляющими гетероге нную группу так называемых «антигенпрезентирующих клеток», -- это наибол ее детально изученный пример клеточной кооперации в иммунной системе. В заимодействие Т-клеток и АПК после введения антигена открывает всю посл едовательность дальнейших событий и в основном определяет их конечный результат: если активируется достаточное число хелперных Т-клеток CD4 + , то почт и всегда происходит активация В-клеток или развитие реакций клеточного иммунитета; если же стимуляция Тх-клеток отсутствует, может возникнуть т а или иная форма иммунологической толерантности, при которой дальнейши е иммунные реакции не развиваются. Существуют различные типы АПК Презентировать антигены могут самые разнообразные клетки, в зависимос ти от того, как и где происходит первичное взаимодействие антигена с имм унной системой. Наиболее эффективно начальную активацию покоящихся Т-к леток CD4 + обеспечивают интердиштатные дендритные клетки, присутствующие в изобилии в Т-клеточных зонах лимфатических узлов и сел езенки. Для ИДК характерен высокий уровень экспрессии МНС-антигенов кла сса II, которые взаимодействуют с Т-клеточным рецептором и молекулой CD4 на п оверхности Тх CD4 + . Однако макрофаги и В-клетки также могут экспресс ировать МНС-антигены класса II, поэтому объяснить большую эффективность ИДК в презентации антигенов только этим свойством невозможно. Как предполагается, интердигитатные клетки -- это главный тип антигенпре зентирующих клеток, действующих при первичном иммунном ответе, посколь ку они индуцируют пролиферацию Т-клеток эффективнее АПК всех других тип ов. Именно клеточная пролиферация служит ключевым этапом в развитии имм унного ответа, обеспечивая увеличение числа антигенспецифичных Т-клет ок, однако это лишь одна сторона эффективной активации Т-лимфоцитов. Спо собностью индуцировать и пролиферацию, и хелперную функцию Т-клеток обл адают также моноциты крови. В качестве АПК могут действовать и В-клетки -- они способны связывать, инте рнализовать и расшеплять специфический антиген на пептиды, которые обр азуют комплекс с молекулами МНС класса II. При очень низкой концентрации а нтигена В-клетки с высокоаффинными антигенными рецепторами служат наи более эффективными АПК, поскольку другие типы АПК просто не могут захват ить достаточное для презентации количество антигенного материала. При вторичном иммунном ответе В-клетки могут стать главным типом АПК. Презентацию антигена Т-клеткам обеспечивает взаимодействие множества молекул клеточной поверхности Т-клеточный рецептор -- димер, состоящий из б-цепи и в-цепи, -- распознает спе цифический пептид, находящийся в пептидсвязываю-щеи полости молекулы М НС. Это связывание является определяющим для иммунологической специфи чности, так как пептид, ассоциированный с МНС-молекулой определенного га плоти-па, образует уникальную структуру, распознаваемую ТкР. Однако в пр езентации участвуют и другие молекулы. Доказательство этого получено в экспериментах с трансфекцией комплементарной ДНК, кодирующей молекулы МНС человека, в мышиные фибробласты. Клетки мыши, экспрессируя молекулы МНС человека, приобретали способность функционировать как АПК человек а, но менее эффективно по сравнению с клетками, которые экспрессировали также и другие связанные с презентацией молекулы. Одной из таких молекул служит молекула 1 межклеточной адгезии, взаимодействующая с функционал ьным антигеном 1 лимфоцитов, имеющимся у всех клеток иммунной системы. Если в мышиные клетки трансфицировать гены как МНС, так и ICAM-1 человека, спо собность этих клеток действовать в качестве АПК человека возрастает. Об наружены и другие эффективные костимулирующие молекулы, взаимодейству ющие с лигандами на поверхности Т-клеток. Наиболее эффективные костимулирующие молекулы из числа известных -- это В7-1 и В7-2. Они конститутивно экспрессируются ИДК, но возможна также стимуля ция их экспрессии на моноцитах, В-клетках и, вероятно, других АПК. Обе моле кулы служат лигандами для антигена CD28 и его гомолога CTLA-4, экспрессию которо го вызывает Т-клеточная активация. Стимулирующий эффект CD28 состоит в прод лении и усилении продукции ИЛ-2 и других цитокинов; эта стимуляция, по-види мому, имеет также существенное значение для предотвращения индукции то лерантности. Несмотря на то что взаимодействие CD28--В7 крайне важно, нокаут-н ые мыши, лишенные гена CD28, все же реагируют на антиген, хотя для этого требу ется большее его количество. Следовательно, стимуляция CD28 не обязательна для активации даже непримированных Т-клеток. Возможно, у лишенных CD28 мыше й роль CD28/B7 в качестве костимулирующего сигнала выполняют другие сигналь ные молекулы. Альтернативным лигандом для В7 служит CTLA-4 -- ингибирующий рецептор, который ограничивает Т-клеточную активацию. Таким образом, вначале молекула CD28, э кспрессируемая конститутивно, взаимодействует с В7, что ведет к активаци и Т-клеток, однако вызванная активацией экспрессия молекулы CTLA-4, обладающ ей более высокой аффинностью, лимитирует степень активации, так как имею щийся антиген В7 взаимодействует теперь с CTLA-4. О значении этой молекулы сви детельствует тот факт, что у лишенных CTLA-4 мышей развивается агрессивное л имфопролиферативное расстройство, обусловленное отсутствием эффекти вной инактивации деляшихся Т-клеток. В активации Т-клеток наряду с ТкР участвует молекула CD2 Т-клеточной поверх ности -- рецептор функционального антигена 3 лимфоцитов, который несут мн огие клетки и все АПК. Присутствием LFA-3 на эритроцитах барана обусловлена реакция розеткообразования, которую широко использовали для получения очищенной фракции Т-клеток до того, как в практику исследований были вве дены мо-ноклональные антитела. Сигнал, индуцируемый молекулами, подобными В7, которые усиливают сигнал от ТкР и индуцируют положительную активацию Т-клеток. получил наименова ние «второй сигнал». Без такого сигнала покоящиеся Т-клетки не могут реа гировать оптимально и, если распознают специфический антиген в отсутст вие второго сигнала, инактивируются: возникает состояние иммунологиче ской толерантности. Эта толерантность специфична, поскольку выпадает ф ункция только тех Тх-клеток, которые реагируют на данный антиген. Толера нтность, не связанная с гибелью, известна как «клональная анергия». Помимо молекул, экспрессированных на поверхности клеток, в Т-клеточной а ктивации участвуют действующие локально цитокины. Особый интерес пред ставляют ИЛ-1 и ИЛ-6 -- цитокины, продуцируемые АПК, в том числе макрофагами. С тимуляция Т-клеток этими агентами не всегда бывает необходимой, как напр имер в том случае, если Т-клетки уже делятся. Действуя на покоящиеся Т-лимф оциты, ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцируют экспрессию рецепторов для фактора роста Т-кле ток, ИЛ-2. Большое значение для Т-клеточной активации имеет также ИЛ-12, котор ый способствует повышению продукции ИФу, направляя тем самым развитие « необученных» Т-клеток по пути превращения их в Txl-лимфоциты. Антигенпрезе нтируюшие клетки продуцируют ИЛ-15, также способный индуцировать Т-клето чную пролиферацию и весьма важный в тот период, когда еще не начался синт ез ИЛ-2. Взаимодействие между Т-клетками CD4 + и АПК изучено довольно подробно, тогда как сведений об аналогичном процессе с участием Т-лимфоцитов CD8 + и АПК еще м ало. Известно, что клетки CD4 + функционируют как хелперные при активации Т-клет ок CD8 + . Поскольку одна интердигитатная дендритная клетка может связываться со многими Т-лимфоцитами. было высказано предположение, что активация прои сходит в кластерах, образуемых клетками CD4 + и CD8 + на поверхност и ИДК. Презентация антигена влияет на последующее развитие иммунного ответа Антигенпрезентируюшие клетки могут быстро активироваться в самом нача ле иммунного ответа, например микробными продуктами или некоторыми вир усами, которые иммуногенны сами по себе, либо под влиянием адъювантного компонента вакцины. Осуществляемая ими презентация антигена не являет ся однонаправленным процессом. Как только Т-клетки активируются, они выд еляют цитокины, в частности ИФу и ГМ-КСФ, которые наряду с сигнальными мол екулами клеточной поверхности, такими как лиганд CD40, усиливают антигенпр езентирующую функцию. У активированных АПК повышается экспрессия моле кул МНС классов I и II, Fc-pe-цепторов и кости мул ируюши.х молекул адгезии, включ ая В7-1, В7-2, CDlla/b/c, ICAM-1 и ICAM-3. Они продуцируют также многочисленные цигокины, фермен ты и другие медиаторы. Активация лимфоцитов ведет к возникновению двух частично конкурирующи х процессов: клеточной пролиферации и дифференцировки в клетки-эффекто ры. На конечной стадии дифференцировки клетки становятся настолько спе циализированными, что утрачивают поверхностные молекулы, например МНС класса II, и способность отвечать на регуляторные сигналы или пролиферир овать. Судьба лимфоцитов, реагирующих на антиген, может быть разной. Некоторые из них пер-систируют в течение длительного времени как клетки иммунолог ической памяти. Возможная продолжительность их жизни у человека превыш ает 40 лет, что было установлено по хромосомным аномалиям клеток крови у лю дей, переживших атомную бомбардировку Хиросимы. Срок жизни других лимфо цитов невелик, и этим объясняется тот факт, что умеренная антигенная сти муляция не приводит к гипертрофии лимфоидной ткани. Тем не менее такой с рок жизни реагирующих на антиген лимфоцитов достаточен для развития эф фективных клеточных и гуморальных иммунных ответов. Накапливается все больше данных о том, что элиминация клеток, уже не нужных после завершени я иммунного ответа, происходит путем апоптоза. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ В- и Т-КЛЕТОК Т- и В-лимфоциты распознают разные участки молеку лы антигена Большой вклад в изучение различных функций Т- и В-клеток внесли исследов ания, проведенные в конце 1960 -- начале 1970 гг. Митчисоном и другими исследоват елями с использованием химически модифицированных белков. Ими было уст ановлено, что для индукции оптимального вторичного ответа с образовани ем антител против небольшой молекулы, или гаптена, животное необходимо и ммунизировать не гаптеном в свободной форме, а конъюгатом гаптен--носите ль, и затем повторно ввести тот же конъюгат. Этот феномен был назван эффек том носителя. Исследуя различные клеточные популяции, авторы этих работ обнаружили, что за распознавание носителя ответственны Т-клетки, тогда к ак гаптен распознают В-лимфоциты. Дальнейшие эксперименты были направл ены на подробное изучение того, каким образом В-клеточные антителарецеп торы распознают эпитопы, а Т-клетки -- фрагменты процессированного антиг ена. Одним из принципиально важных выводов в этих исследованиях был следующ ий: индивидуальная В-клетка может получать «помошь» от Т-клеток, специфи чных к различным антигенным пептидам, при условии что она способна презе н-тировать их детерминанты каждой Т-клетке. В ходе иммунного ответа in vivo вз аимодействие с В-лимфоцитами осуществляют, как считается, Т-клетки, уже с тимулированные в результате предшествующего контакта с антигеном, пре зен-тированным другими АПК. На этих данных основаны представления о клет очных взаимодействиях при ан-тителообразовании. Согласно им, антиген, по павший в организм, процессируется клетками, которые презентируют его в в ысоко-иммуногенной форме Тх-клеткам и В-клеткам. Детерминанты антигена, распознаваемые Т-лим-фоцитами, отличаются от детерминант, распознаваем ых В-клетками, которые делятся и дифференцируются в антителообразуюшие. Таким образом, для активации В-клетки необходимы два следующих процесса: * взаимодействие «нативного» антигена с Ig-pe-цепторами В-клетки; * стимуляция сигналом от Тх-лимфоцитов, отвечающих на связанный с молеку лами МНС процессированный антиген. Взаимодействие В- и Т-клеток происходит с участием костимулирующих моле кул Путем выращивания и клонирования Т-клеток в присутствии антигена, АПК и ИЛ-2 можно получить популяцию антигенспецифичных Т-лимфо-цитов. Это позв оляет выявить in vitro непосредственно взаимодействующие молекулярные клас теры на поверхности Т- и В-клеток. В такой экспериментальной системе было установлено, что при взаимодействии происходит поляризация Т-клеток с к онцентрированием ТкР на стороне, обращенной к В-клеткам. В свою очередь В- клетки также поляризуются и экспрессируют большую часть своих антиген ов МНС класса II и ICAM-1 в непосредственной близости к Т-клеткам. Взаимодейств ие между этими кластерами, очевидно, предполагает интенсивный обмен инф ормацией, следствием которого становятся два важных события в жизненно м цикле В-клеток: индукция пролиферации и дифференцировка в антитело-обр азующие клетки. Взаимодействие между Т- и В-клетками представляет собой двунаправленны й процесс: В-клетки презентируют антиген Т-клеткам и в свою очередь получ ают от них сигналы к делению и дифференцировке. Центральное, специфическ ое взаимодействие происходит при этом между комплексом молекула МНС кл асса II--антиген и Т-клеточным рецептором; оно усиливается за счет связыван ия LFA-3 с CD2, а также ICAM-1 или ICAM-3 с LFA-1. В процессе участвуют и другие молекулы клеточной поверхност и: В7-1 и В7-2 на В-клетках взаимодействуют с CD28, что ведет к стабилизации мРНК дл я ИЛ-2 и других цитокинов в Т-клетках и в результате к продлению периода, в т ечение которого Т-клетка генерирует сигналы активации. К настоящему времени установлено, что наиболее мощный сигнал для актива ции В-клеток обеспечивает молекула CD40; этот сигнал даже более эффективен, чем опосредуемые поверхностными иммуноглобулинами. В процессе этой ак тивации Т-клетки временно экспрессируют взаимодействующий с CD40 лиганд -- CD40L. Белок CD40 принадлежит к семейству рецепторов ФИО, a CD40L является отдаленн о родственным представителем этого семейства. Их взаимодействие спосо бствует вступлению В-лимфоци-тов в клеточный цикл. Данный сигнал имеет в ажное значение для формирования центров размножения и развития гумора льного иммунного ответа на Т-зависимые антигены. Подтверждением этого с лужит развитие иммунодефицитного заболевания -- синдрома гиперпродукц ии IgM -- в результате мутации гена CD40L. Данное расстройство характеризуется т ем, что Т-клетки не оказывают «помощи» В-лимфоцитам и в результате образу ются только низкоаффинные антитела IgM и отсутствует переключение синтез а иммуноглобулинов на продукцию высокоаффинных IgG или IgA. При взаимодействии Т- и В-клеток высвобождение Т-клеточных цитокинов пол яризовано в направлении В-клеток. Синтезируемые некоторыми В-лимфоцита ми ИЛ-1 и ИЛ-6 повышают экспрессию ИЛ-2 Т-клетками. Поскольку, однако, лишь нек оторые В-клетки секретируют эти цитокины, большинство В-клеток способно , по-видимому, активировать только ранее примированные Т-лимфо-циты или Т- клетки памяти. Не так давно было установлено, что Т-клетки CD4 + у мыши и челов ека можно разделить на две субпопуляции в зависимости от профиля продуц ируемых ими цитокинов. * Т-лимфоциты CD4 + , образующие ИЛ-2 и ИФу, но не ИЛ-4, ответственны главн ым образом за реакции гиперчувствительности замедленного типа,однако у мыши они могут также «помогать» В-клеткам продуцировать IgG2a и в значител ьно меньшей степени IgG 1 или IgE. * Т-клетки CD4 + , образующие ИЛ-4 и ИЛ-5, но не ИЛ-2 или ЗЦг, отнесены к др угой субпопуляции, Тх2. У мыши эти клетки служат весьма эффективными хелп ерами в продукции антител, в основном IgG 1 и IgE. * Многие Т-клетки, главным образом у человека, занимают промежуточное пол ожение по типу образуемых ими цитокинов и названы «ТхО»-клетками. Однако доказано и присутствие у человека классических Txl- и Тх2-кле-ток, наиболее х арактерное для патологически измененных тканей. Секреция и действие Т-клеточных цитокинов важны для активации В-клеток При взаимодействии Т- и В-клеток Т-лимфоциты могут секретировать ряд цит окинов, оказывающих сильное действие на В-клетки. Такими цитокинами служ ат ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. Кроме того, Т-клетки синтезируют ФНОос и в. Имеются сооб щения о том, что эти молекулы важны для роста В-клеток. Активацию В-лимфоци тов вызывают и другие цитокины, в частности ИЛ-11 и ИЛ-13, по характеру действ ия сходный с ИЛ-4. Более подробно роль цитокинов в активации Т- и В-клеток ра ссмотрена ниже. Результатом взаимодействия Т- и В-лимфоцитов может быть либо активация, либо инактивация Приведенные выше данные о взаимодействии Фз В-клеток указывают на то, чт о единственно возможный его результат -- активация В-лимфоцитов. Однако в действительности это не так. Как было отмечено выше, кооперация АПК с Т-кл етками способна давать диаметрально противоположные результаты, а име нно вызыватьлибо активацию, либо инактивацию клеток. То же самое имеет м есто и в случае В-лимфоцитов, которые часто переходят в состояние анерги и. Этот процесс очень важен в связи с тем, что созревание аффинности антит ел в ходе иммунного ответа -- результат гипермутирования генов, кодирующ их вариабельные области антител, -- может легко приводить к образованию в ысокоаффинных аутоантител. Клональная анергия и другие формы перифери ческой толерантности необходимы для того, чтобы такие потенциально опа сные клоны «молчали». Однако на молекулярном уровне этот процесс еще мал о изучен. Кроме того, остается неизвестным значение IgM и IgD, двух поверхност ных антигенспецифичных рецепторов В-клеток, в процессах активации и ина ктивации. По-видимому, в обоих случаях IgM- и IgD-рецепторы способны передават ь соответствующие сигналы. Для стимуляции В-клеток Т-независимыми антигенами не требуется помощи Т- клеток В иммунном ответе на большинство антигенов участвуют и Т-, и В-клетки, расп ознающие антиген сопряженно. Такие антигены называют Т-зависимыми. Одна ко некоторые антигены способны активировать В-клетки без помощи Т-клето к -- это Т-независимые антигены. Для этих антигенов характерен ряд общих св ойств. Так, все они представляют собой крупные полимерные молекулы с пов торяющимися антигенными детерминантами. Многие из Т-независимых антиг енов в высоких концентрациях обладают способностью активировать клоны В-клеток, специфичных к другим антигенам. Однако в низких дозах они актив ируют только В-клетки соответствующей специфичности. Нередко Т-независ имые антигены обнаруживают повышенную устойчивость к деградации. Это о тносится в основном к микробным антигенам, например бактериальным угле водам, таким как декстран и леван, а также к белкам бактерий, например флаг еллнну и эндотоксину. Первичный гуморальный ответ на Т-независимые антигены обычно немного с лабее, чем на Т-зависимые, и достигает пика несколько раньше. В обоих случа ях продуцируются главным образом антитела IgM. Однако вторичные иммунные ответы на антигены этих двух типов резко различаются. При повторном введ ении Т-независимого антигена ответ напоминает первичный, тогда как втор ичная реакция на Т-зависимые антигены гораздо сильнее первичной и больш ую часть образующихся антител составляет IgG. Таким образом, Т-независимые антигены, по-видимому, не индуцируют, как правило, изменений, которые могл и бы привести к созреванию ответа, характерному для случая Т-зависимых а нтигенов, которые вызывают переключение изотопа на продукцию IgG и повыше ние аффинности антител. Причиной этих различий между типами антигенов м ожет быть отсутствие активации с участием CD40 в случае Т-независимых антиг енов. Формирование иммунологической памяти при их воздействии также от носительно слабое. Механизм активации В-клеток Т-независимыми антигенами без участия Тх-кл еток еще не раскрыт полностью. Возможно, полимерная структура этих антиг енов позволяет им перекрестно связывать В-клеточные рецепторы, чему спо собствует устойчивость молекул антигена к деградации. Такой иммунный о твет, не требующий сложных клеточных взаимодействий, обеспечивает преи мущество для выживания, поскольку позволяет организму быстрее реагиро вать на микробные антигены. Многие бактериальные антигены действуют не зависимо от Т-клеточной помощи, поскольку являются чрезвычайно сильным и индукторами синтеза цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОос макрофагами. Непродолжит ельность иммунной реакции на Т-независимые антигены и то, что она не вклю чает образование IgG, может быть результатом отсутствия костимуляции, опо средованной CD40L, и отсутствия продукции ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5, которые Т-клетки секре тируют в реакции на Т-зави-симые антигены. Часто под влиянием Т-независим ых антигенов активируются главным образом В-клетки субпопуляции В1, эксп рессирующие маркер CD5. Эти клетки обнаруживаются преимущественно в брюш ной полости. ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ СИГНАЛЫ ПРИ АКТИВАЦИИ ЛИМФОЦИТ ОВ Комплекс ТкР способен передавать сигналы внутрь клетки. В передаче сигналов участвуют комплекс CD3 и фермент р56, который свя зан с внутриклеточными участками молекул CD4 или CD8. В-клетки также экспресс ируют семейство молекул, участвующих в передаче сигналов: оно включает Igoc, IgP и мембраносвязанные IgM и IgD. Активацию лимфоцитов инициируют тирозинкиназы Распознавание Т-клеточным рецептором комплекса антиген--МНС-молекула и связывание костимулирующих молекул вызывают передачу сигнала внутрь Т -клеток. Самый первый внутриклеточный этап сигнализации состоит в фосфо- рилировании тирозина, осуществляемом с участием тирозинкиназ семейств а src, в частности lck, ассоциированной с CD4, и fyn; обе они фос-форилируют последова тельности-мишени, обнаруженные в ж-цепи CD3 и присутствующие также в молеку лах Igoc, IgP и FcyR. Эти последовательности получили название иммунорецепторные тирозин-активируемые мотивы, ITAM. Тирозинкиназа ZAP-70 связывается с ITAM и активи руется, в свою очередь активируя фосфолипазу С и тем самым открывая клас сический путь сигнализации. Сигналы от ТкР и CD28 интегрируются, активируя находящиеся в латентном состоянии цитоплазматические факторы транскр ипции, такие как NF-AT или NF-kB, которые после этого мигрируют в ядро. Здесь они де йствуют на гены, необходимые для Т-клеточной активации, включая гены ИЛ-2 и рецептора ИЛ-2. Продуцируемый в результате этой активации ИЛ-2, связываясь со своим рецептором, вызывает деление клеток. Процессы активации В- и Т-клеток протекают сходным образом Функцию Т-клеточной молекулы CD3 у В-клеток выполняют молекулы Igoc и IgP, которы е также содержат ITAM в своей цитоплазматической части. Перекрестное связы вание поверхностных Ig ведет к активации киназ семейства src. Киназа Syk анало гичная киназе ZAP-70 Т-клеток, связывается с фосфорилиро-ванными Iga и Igp. Это прив одит к активации каскада киназ и переносу ядерных факторов транскрипци и. В-клеточную активацию заметно усиливает «корецепторный комплекс», сос тоящий из 3 белков -- рецептора 2 комплемента, CD19 и молекулы-мишени для антипр олифера-тивных антител. Известно, что фолликулярные дендритные клетки д лительное время удерживают на своей поверхности антиген в виде иммунны х комплексов. Антиген в составе такого комплекса может связываться и с п оверхностным Ig В-клеток, и с CR2. Это связывание ведет к фосфорилированию цит оплазматической части молекулы CD 19, которая связывается также с ки-назами . Возможно, киназы, находясь близко к В-клеточному рецептору, способствую т активации В-клетки, особенно в тех случаях, когда концентрация антиген а невелика. Сигнал активации - это суммарный сигнал от антигенного рецептора и кости мулирующих молекул До сих пор не известно точно, что представляет собой эффективный антиген ный сигнал. В случае Т-клетки взаимодействия антигена с одиночным ТкР не достаточно для активации; необходимое для стимуляции число таких взаим одействий может зависеть от наличия других стимулирующих сигналов, тип а Т-клеток и степени их активации. Установлено, что легко активируются кл етки мышиных Т-клеточных гибридом. Чтобы стимулировать гибридную клетк у, эффективно функционирующая АПК должна нести не менее 60 комплексов, обр азованных молекулой МНС класса II и антигенным фрагментом. Функционально менее активные АП К, такие как фибробласты с трансфицирован-ным МНС-гено м класса II, должны иметь для этого 5000 таких комплексов. Проведенные недавно исследования показали, что активация требует взаи модействия примерно 8000 молекул ТкР с комплексами МНС--пептид; именно тако е число ТкР исчезает с поверхности клетки при активации Т-клеточ-ных кло нов. Поскольку взаимодействие ТкР--МНС характеризуется низкой аффиннос тью, единичный комплекс МНС--пептид способен, возможно, активировать бол ьшое число ТкР. Не исключено, что для трансформированных Т-клеток, какими являются гибридомы, необходима менее сильная ТкР-активация. При наличии костимулирующего сигнала для активации Т-клеточ-ных клонов достаточно 1500 активированных и интернализованных ТкР. Сведения подобного типа о действии Т-зави-симых антигенов на В-клетки от сутствуют. Связывание Т-независимого антигена с одиночным рецептором н е ведет к активации В-клетки, однако пока еще нет данных, которые позволил и бы сопоставить эффекты стимуляции В-лимфоцитов с описанными выше проц ессами в Т-клет-ках. Взаимодействие антигена с ТкР или мембранным иммуноглобулином само по себе не может служить положительным сигналом активации для Т- или В-клет ок. Возможно, его достаточно для генерации «отрицательного», или толерог ен-ного, сигнала, однако и это сомнительно. В настоящее время считается, чт о для активации лим-фоидных клеток необходим целый ряд взаимодействий, к аждое из которых потенциально несет сигнальную функцию. Костимулирующ ие молекулы, например CD2 и CD1 la/CD18, ответственны не только за связывание; их цит оплазматиче-ские домены участвуют в передаче сигналов. Так, эксперимент ы с удалением цитоплазматического домена CD2 показали, что в результате та кого вмешательства процесс активации нарушается, однако адгезивная фу нкция молекулы остается неизменной. Митогены и суперантигены также могут активировать лимфоциты Для изучения Т- и В-клеточной активации наряду с антигенами используются также митогены -- вещества, которые в отличие от антигенов могут активиро вать Т- и В-клетки неспецифически. Для большинства Т-клеток стимуляторам и служат фитогемагглютинин, выделенный из красной фасоли, и конканавали н А, экстрагированный из плодов клещевины. Механизм действия этих агенто в детально изучен; они связываются с поверхностными молекулами Т-клеток , ответственными за активацию, в частности с ТкР и CD2. Способностью неспецифически активировать Т-клетки обладают и молекулы другой группы, так называемые «суперантигены», большинство которых име ет бактериальное происхождение. К ним относятся стафилококковые энтер отоксины, токсин, вызывающий развитие синдрома токсического шока при се псисе, токсин эксфолиативного дерматита и некоторые вирусные белки. Суп ерантигены связываются с молекулами МНС класса II на АПК и распознаются Т кР, однако не посредством того же механизма, какой действует при распозн авании Т-клеточ-ным рецептором комплекса МНС--антигенный пептид. Суперан тиген связывается только с Хвцепью ТкР, однако этого достаточно для акти вации Т-клетки. Эффект стимуляции при этом такой же, как и при использован ии антигенов: в зависимости от условий эксперимента может возникнуть ли бо иммунный ответ, либо клональная анергия. ДЕЙСТВИЕ ЦИТОКИНОВ НА В- И Т-КЛЕТКИ Главная роль в активации Т-клеток принадлежит ИЛ-2 Пролиферация лимфоцитов -- это сложный, опосредуемый многими факторами п роцесс. Так, стимуляция Т-клеток АПК еще не означает, что лимфоциты сразу ж е будут пролиферировать. Эффективное взаимодействие с участием ТкР вед ет к продукции б-цепи рецептора для фактора роста Т-клеток, ИЛ-2. б-Цепь и уже имеющиеся в - и г-цепи ассоциируют с образованием высокоаффинного рецеп тора для ИЛ-2. Активация ТкР у всех Т-клеток вызывает продукцию цитокинов. Большинство Т-клеток CD4 + и некоторые Т-клетки CD8 + секре-тируют ИЛ-2 непродолжительное время, 1--2 сут. В течение этого срока взаимодействие ИЛ-2 с высокоаффинным рецептором для ИЛ-2 приводит к росту и активации Т-кл еток. После стимуляции ТкР клетки экспрессируют высокоаффинный рецепт ор только в течение примерно одной недели: благодаря такому ограничению Т-клетки не размножаются беспредельно, так как отсутствие положительны х сигналов способствует индукции апоптотической гибели лишних клеток. ИЛ-2 синтезируют главным образом Т-клетки CD4 + , однако его пр одуцентами служат также С08 + -клетки и большие гранулярные лимфоциты. Действие ИЛ-2 ограничено определенными видами клеток, в основном Т-клетками всех т ипов, для которых данный цитокин служит наиболее сильным фактором роста и активатором. Он влияет также на БГЛ и В-клетки, индуцируя их рост и диффе ренцировку, активирует макрофаги и, возможно, олигоденд-роциты. В виде пр епарата ИЛ-2 используют для экспериментальной терапии опухолей, в частно сти почечно-клеточного рака. Лечебное действие этого цитокина может быт ь связано с активацией различных клеток, обладающих противоопухолевым цитотоксическим действием, например лимфокин-активированных клеток-ки ллеров. Менее сильным фактором роста Т-клеток служит ИЛ-4, который также относитс я к числу ин-дуцибельных цитокинов. Экспрессия поверхностного рецептор а для ИЛ-4 повышается в результате активации ТкР. На Т-клетки действует так же ИЛ-7, хотя первоначально он был описан как фактор роста пре-В-клеток, обр азуемый стромой костного мозга. Продуцируемый элементами стромы тимус а ИЛ-7 действует на тимоциты, представляя собой фактор роста и активации Т- клеток в дополнение к свойству активировать макрофаги. Возможно, описан ные три фактора роста, а также менее изученные цитокины, в частности ИЛ-9, И Л-12 и ИЛ-15, осуществляют тонкую регуляцию роста и активации Т-клеток в ходе иммунного ответа. Цитокины ИЛ-1 и ИЛ-6 служат костимулиру-ющими сигнальными молекулами при а ктивации Т-клеток некоторыми АПК. Удивительно, что еще никому не удалось обнаружить продукцию этих цитокинов теми АПК, которые считаются наибол ее эффективными презентиру-ющими клетками при первичной Т-клеточной ак тивации, -- интердигитатными дендритными клетками. Не исключено действие в качестве ко-стимулирующих и других цитокинов, включая ИЛ-12 и ИЛ-15. Цитокин ИЛ-3 стимулирует рост клеток-предшественников всех гемопоэтиче ских линий. На этот цитокин реагирует также минорная популяция Т-клеток. Активацию и деление В-клеток индуцируют цитокины, образуемые Тх2-лимфоци тами К специфическим цитокинам, продуцируемым Тх2 клетками, относятся ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и ИЛ-13. Цитокин ИЛ-4 действует на В-клетки, индуцируя их активацию и ди фференцировку с преимущественной продукцией антител IgGl и IgE. Он влияет так же на Т-клетки как фактор роста, способствуя дифференцировке Тх2-лимфо-ци тов и усиливая тем самым антителообразова-ние. Одновременно он ингибиру ет секрецию макрофагами провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФН Оос. Избыток ИЛ-4, вызывающего синтез IgE, играет патогенетическую роль при а ллергических заболеваниях. ИЛ-5 функционирует в организме человека в основном как фактор роста и акт ивации эозино-филов. У мыши он действует также на В-клетки, индуцируя их ро ст и дифференцировку. Этот цитокин обусловливает эозинофилию при параз итарных инвазиях. Цитокин ИЛ-6, известный ранее как фактор В-клеточной дифференцировки или фактор стимуляции гепатоцитов, образуют многие клетки -- Ф лимфоциты, мак рофаги, В-клетки, фибробла-сты и эндотелиальные клетки. Он действует на са мые разнообразные клетки, но особенно важна его функция как индуктора ди фференцировки В-лимфоцитов в антителообразующие клетки. В печени ИЛ-6 ст имулирует синтез белков острой фазы. Считается, что ИЛ-6 служит важным фак тором роста множественной миело-мы -- злокачественного новообразования, возникшего из плазматических клеток. Цитокины - регуляторы иммунных реакций От цитокинов может также зависеть тип развивающегося иммунного ответа Особенно важна при этом регуляторная функция ИЛ-10 и ИЛ-12. Цитокин ИЛ-10 подав ляет синтез ИФу. Кроме того, он ингибирует презентацию антигенов и синте з ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОос макрофагами, что благоприятствует развитию иммунного о твета по Тх2-типу и В-клеточной активации. Действие ИЛ-12 комплементарно эф фектам ИЛ-10: он способствует развитию Txl-ответа, сопровождающегося актива цией макрофагов и нормальных киллерных клеток. Источником образования ИФу служат активированные Т-лимфоциты и НК-клет ки. Иммунная активация ведет к образованию ИФу и повышению антигенпрезе нтирующей функции клеток многих типов, в том числе макрофагов, астроцито в, клеток микроглии и эндотелия, а также тимоцитов. Частично этот эффект о посредован усилением экспрессии генов МНС классов I и II и ТАР, которое вле чет за собой дальнейшую активацию Т-клеток. Повышается также экспрессия костимулирующих молекул В7-1, В7-2 и 1САМ-1. Таким образом, при многих иммунных р еакциях ИФу выполняет функцию положительного сигнала регуляции по мех анизму обратной связи. Однако вместе с тем он ингибирует пролиферацию Тх 2-клеток, как правило активирует макрофаги и, как это ни парадоксально, пре пятствует индукции синтеза МНС-молекул класса II В-клетками, вызываемой И Л-4. Отсюда следует, что ИФу способствует развитию иммунного ответа Txl-типа. ИФа и ЗЦв, подобно ИФу, могут подавлять пролиферацию клеток иммунной сис темы. Они ингибируют, кроме того, эффект ИФу, индуцирующий экспрессию МНС- антигенов класса II. Цитокин ИЛ-6, стимулируя дифференцировку клеток, в том числе некоторых лейкозных линий, тормозит их пролиферацию. Цитокины ИЛ-6 и ИЛ-11 способны ингибировать синтез макрофагами провоспалительных цито кинов, однако их действие слабее, чем у ИЛ-4 или ИЛ-10. Цитокин ИЛ-13 по своим сво йствам подавлять функции макрофагов во многом сходен с ИЛ-4. Трансформирующий фактор роста в представлен семейством из трех близко родственных молекул, которые стимулируют рост соединительной ткани и о бразование коллагена, но ингибируют практически все иммунные и гемо-поэ тические функции, особенно если присутствуют до активации клеток. ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ IN VIVO В ранний период изучение гуморального иммунного ответа сводилось в основном к определению специфических антител в кров и животных после иммунизации Т-зависимыми или Т-независимы-ми антигенам и. По мере накопления данных о развитии и созревании В-лимфоцитов стали п роясняться клеточные механизмы иммунных реакций in vivo. Характеристики гум орального ответа, связанные с описанными выше клеточными функциями, вкл ючают: * усиление продукции антител при вторичном ответе, * переключение изотипа Ig, * созревание аффинности антител и * формирование иммунологической памяти. Некоторые из этих процессов ста новятся понятными только при рассмотрении гетерогенной В-клеточной по пуляции как целостной системы, а не просто набора индивидуальных В-клето к. Элементы гуморального ответа in vivo подробно описаны ниже. После первичной антигенной стимуляции наступает начальный период имму нного ответа -- лаг-фаза, в течение которой антитела в крови не обнаруживаю тся. Затем следуют период логарифмического роста титра антител, фаза пла то и фаза затухания ответа. Снижение уровня антител происходит либо за с чет их катаболизирования, либо в результате связывания их с антигеном и выведения из циркуляции. Изучение ответа на первичную и вторичную стимуляцию антигеном выявило 4 основных существующих между ними различия. Фактор времени Вторичный иммунный ответ характеризуется укороченной л аг-фазой и более продолжительными фазами плато и затухания. Титр антител Уровень антител во время фазы плато значительно выше при вт оричном ответе и обычно в 10 и более раз превышает содержание антител посл е первичного введения антигена. Класс антител При первичном иммунном ответе образуются в основном анти тела IgM, тогда как при вторичном преобладают IgG, a IgM присутствуют лишь в очень небольшом количестве. Аффинность антител Как правило, при вторичном иммунном ответе антитела отличаются значительно более высокой аффинностью. Эта его особенность известна как «созревание» аффинности. Присутствие АОК в селезенке животных после иммунизации можно выявить п утем анализа бляшкообразования. Как установлено. АОК в этом органе появл яются примерно за сутки до того, как антитела в доступных для определени я титрах обнаруживаются в сыворотке крови. Переключение изотипа 1д зависит от Т-клеток При Т-зависимом иммунном ответе происходит постепенное изменение клас са преобладающих специфических антител, обычно в сторону доминировани я IgG. При иммунизации Т-независи-мыми антигенами такого переключения изот ипа иммуноглобулинов не происходит, и основным классом образующихся ан тител остается, как правило, IgM. Переключение изотипа с IgM на IgG не носит характер случайного события. Подкл ассы IgG, продуцируемых плазматическими клетками, варьируют в зависимост и от характера стимула. Так, у мыши применение полного адъюванта Фрейнда ведет к продукции преимущественно ^С2-антител, тогда как при использован ии для иммунизации белковых антигенов, осажденных квасцами, возникает п реимущественно IgGl-пф-вет. Может также происходить переключение на синтез IgA или IgE; клетки, образующие иммуноглобулины этих изотипов, сосредоточены главным образом в лимфоидных тканях слизистых оболочек. Молекулярная основа переключения изотипа изучена довольно подробно. П ерестройки в ДНК зависят от сигналов, генерируемых Т-клетками CD4 + , от цитокин ов и CD40L, который играет особо важную роль Т-клеточные цитокины, присутству ющие в непосредственной близости к В-клеткам, определяют новый изотип пр одуцируемых иммуноглобулинов. Цитокин ИЛ-4 способствует переключению н а синтез IgG 1 и IgE, тогда как ФЦСв вызывает переключение на продукцию IgA и lgG2b, а ИФ у стимулирует образование lgG2a. Цитокины могут также подавлять экспрессию некоторых изотипов; например, ИЛ-4 ингибирует синтез IgG2a. В процессе переключения изотипа происходит цитокин-зависимая транскри пция ДНК в новой константной области, измененной за счет так называемой рекомбинации переключения. Она состоит в том, что специфические «участк и переключения», расположенные у 5'-конца каждого из генов, кодирующих дом ены константных областей тяжелых цепей разных изотипов, ре-комбинируют друг с другом, а промежуточный участок ДНК удаляется. Созревание аффинности зависит от селекции клеток При вторичном иммунном ответе на Т-зависимые антигены антитела обладаю т в среднем более высокой аффинностью, чем при первичном. Это связано с пе реключением синтеза антител с IgM на IgG. Степень повышения аффинности обратно пропорциональна дозе введенного антигена: при введении высоких доз сродство возрастает слабее, чем после иммунизации низкими дозами антигена. Высказано предположение, что при н изкой концентрации антигена его связывают в достаточном количестве ли шь те В-клетки, которые обладают высокоаффинными рецепторами; связывани е индуцирует пролиферацию и дифференцировку этих В-клеток. При значител ьной же концентрации антигена его связывают и активируются как высоко-, так и низкоаффинные В-клетки. Хотя индивидуальные В-клетки обычно не меняют своей основной специфичн ости, аффинность антител, образуемых клоном, может претерпевать изменен ия в результате соматического гипермутирования рекомбинированных ген ов антител. По-видимому, в созревание аффинности вносят вклад два процес са: * образование более высокоаффинных клонов В-клеток за счет небольших изм енений в структуре антител, образуемых дочерними клетками; такие измене ния появляются на поздней стадии первичного иммунного ответа на Т-за-вис имый антиген; * селективная экспансия высокоаффинных клонов под влиянием антигена. Соматическое гипермутирование имеет место в антителообразующих клетк ах при Т-зависимом иммунном ответе и играет важную роль в продукции высо коаффннных антител. В этом отношении оно представляет собой нормальный и выгодный процесс. Однако иногда этот же процесс приводит к образованию высокоаффинных IgG-аутоантител, например антител анти-ДНК, способных вызы вать тяжелые расстройства. Подобное мутирование было обнаружено экспе риментально в долгоживушей культуре ткани, однако его роль в возникнове нии распространенных аутоиммунных заболеваний неизвестна. Активация В-клеток происходит в центрах размножения Процесс созревания В-клеточной аффинности протекает в центрах размнож ения. Они образуются в селезенке или лимфатических узлах спустя несколь ко суток после антигенной стимуляции. В-лимфоциты, активированные Т-клет ками посредством связывания CD40 с его лигандом, мигрируют в первичные фолл икулы, где имеется густая сеть фолликулярных дендритных клеток. В этом о кружении происходит быстрое деление В-клеток, сопровождающееся сомати ческим мутированием Ig-генов. В-клетки с высокоаффинными рецепторами про ходят отбор по выживаемости, основанный на взаимодействии их мембранос вязанных поверхностных антител и комплекса В-клетка--корецептор с антиг еном и комплементом на поверхности фолликулярных дендритных клеток. Пр и прохождении через центр размножения В-лимфоциты экспрес-сируют ген «к леточной выживаемости», bcl-2. Клетки с высокоаффинными IgG за счет связывания продукта bcl-2 избегают апоптоза; клетки же с низкоаффинными рецепторами т аким свойством не обладают и погибают в результате апоптоза. Иммунологическая память Способность организма развивать вторичный иммунный ответ основана на свойстве «иммунологической памяти». Тем же свойством обусловлен эффек т вакцинации. Клетки, выполняющие функцию иммунологической памяти, накапливаются в р езультате экспансии популяций антигенспецифичных лимфоцитов во время первичного иммунного ответа, т. е. возрастания числа покоящихся В- и Т-клет ок, способных реагировать на последующее воздействие того же антигена. В -клетки иммунологической памяти качественно отличаются от непримирова нных В-лимфоцитов тем, что начинают продуцировать IgG-антитела раньше и обы чно обладают более высокоаффинными антигенными рецепторами благодаря селекции в ходе первичного иммунного ответа. Т-клетки памяти вряд ли обладают рецепторами повышенной аффинности по с равнению с непримированными Т-клетками, так как Т-лимфоцитам не свойстве нно гипермутирование. Однако Т-клетки иммунологической памяти способн ы реагировать на более низкие дозы антигена, и это позволяет предполагат ь, что их рецепторный комплекс в целом функционирует более эффективно. В настоящее время можно считать установленным, что иммунологическая пам ять определяется не только накоплением популяций одинаковых по свойст вам клеток; меняются также свойства индивидуальных клеток, о чем свидете льствуют изменения в экспрессии молекул клеточной поверхности и циток инов. Т-клетки CD4 + , осуществляющие функцию иммунологической памят и, продуцируют цигокины быстрее и интенсивнее.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Муж всегда открывает жене дверь в машине, все подруги и знакомые восхищаются им, говорят, что он джентльмен, но только жена знает, что ручка в машине изнутри сломана.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, реферат по медицине и здоровью "Взаимодействие клеток при гуморальном иммунном ответе", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru