Курсовая: Биохимия сахарного диабета - текст курсовой. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Курсовая

Биохимия сахарного диабета

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Курсовая работа
Язык курсовой: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Архив Zip, 131 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникальной курсовой работы

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Министерство здравоохранения Украины Запорожский государственный медицинский универс итет Кафедра биологической химии и лабораторной диагностики Реферат на тему : «Биохимия сахарного диабета» Выполнила : студентка 2 курса 14 группы медицинского факультета Чмуль Карина Олеговна г . Запорожье , 2007 г. План Ш Инсулинзависимый сахарный диабет Ш Клеточный иммунитет Ш Иммунный ответ на эндогенные и эндоцитированные белки Ш Интерлейкин -1 Ш Модель аутоиммунной гибели я -клеток Ш дефицит инсулина Ш Коматозные состояния (острые осложнения ) при диабете Ш Гликирование белков - одна из главных причин поздних осложнений сахарного диабета Ш Диабетические ангиопатии Ш Диабетические макроангиопатии . Ш Микроангиопатии . Инсулинзависимый сахарный диабет 1. При ИЗСД происходит разрушение я -клеток в результате аутоиммунной реакции Гипергли кемия и другие первичные симптомы ИЗСД обусловлены дефицитом инсулина , который в свою очередь вызван уменьшением количества я -клеток (а также островков Лангерганса ) в поджелудочной железе . Множество экспериментальных и клинических исследований указывает на то , что разрушение островков происходит в результате клеточной аутоиммунной реакции. При манифестации (т.е . первом клиническом проявлении ) ИЗСД почти всегда обнаруживается воспалительная реакция в поджелудочной железе - инсулит . Панкреатический инфильтрат при ИЗСД содержит Т-лимфоциты , В-лимфоциты , натуральные киллеры и макрофаги . При этом инфильтрат образуется только в тех островках , в которых есть я -клетки . В островках , продуцирующих глюкагон , соматостатин , но не содержащих я -клеток , нет и инфильтрата . Т акая локальность , точечность реакции указывает на то , что причиной ее являются компоненты и свойства , присущие только я -клеткам . Как показывают многие наблюдения , специфичность повреждения я -клеток может быть следствием клеточной аутоиммунной реакции. Клет очный иммунитет. Основными молекулами , обеспечивающими клеточный иммунитет , являются Т-рецепторы и белки главного комплекса гистосовместимости (белки ГКГ ). Эти два семейства молекул принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов , в которое входит также семе йство иммуноглобулинов (антител ), давших название всему суперсемейству . В отличие от антител , которые находятся в жидкостях организма в растворенном состоянии , Т-рецепторы и белки ГКГ - это интегральные белки клеточных мембран. Т-рецепторы имеются на повер хности Т-лимфоцитов , а белки ГКГ - на поверхности практически всех клеток . Т-рецепторы представляют собой гетеродимеры яя , содержащие межцепочечную дисульфидную связь . Каждая цепь содержит глобулярные вариабильный и константный домены , экспонированные на н аружной поверхности мембраны , а также трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен : Строение Т-рецепторов (а ) и белков ГКГ классов I ( б ) и II (в ). Стрелки указывают на пептиды - лиганды белков ГКГ ; М - я 2-микроглобулин Т-рецептор составляет часть многомолекулярного белкового комплекса , включающего в общей сложности 7- 9 пронизывающих мембрану пептидных цепей . Этот комплекс формируется в цитозоле и затем включается в мембрану . Существует множество клонов Т-лимфоцитов , различающихся по структуре вариабильного домена , т.е . множество Т-рецепторов с разной специфичностью к лигандам . Разнообразие Т-рецепторов возникает так же , как и разнообр а зие антител , т.е . в результате соматической рекомбинации генов . Лигандами для Т-рецепторов служат короткие пептиды (10 - 20 аминокислотных остатков ), которые образуются из чужеродных белков в результате протеолитической фрагментации . При этом для узнавани я рецепторами необходимо , чтобы такие пептиды были соединены с белками ГКГ. Известны два класса белков ГКГ , несколько различающихся по структуре и функциям . Белки класса I содержат две нековалентно связанные пептидные цепи - легкую и тяжелую . Тяжелая цепь с воей большой N-концевой частью экспонирована на наружной поверхности клеточной мембраны , далее следуют небольшие трансмембранный и цитоплазматический домены . Легкая цепь представлена я 2-микроглобулином ( я 2m). Внеклеточная часть тяжелой цепи содержит три гл обулярных домена : я 1 и я 2 - вариабильные домены , я 3 - константный домен , сходный по структуре с пептидом я 2m. Белки ГКГ класса II - это гомодимеры ; на поверхности клетки экспонированы вариабельный и константный глобулярные домены обеих цепей. Белки ГКГ кла сса I имеются практически во всех клетках организма человека , а класса II - только в макрофагах , В-лимфоцитах и некоторых специализированных эпителиальных клетках . В геноме человека имеется лишь несколько генов (генных локусов ) белков ГКГ (гены HLA). Одна к о в популяциях человека известно большое количество аллельных вариантов этих белков - варианты белков класса I и варианты белков класса II; отдельные индивиды могут наследовать лишь один (гомозиготы ) или два (гетерозиготы ) из этих вариантов , причем вероят н ость наследования разными индивидами одинаковых вариантов ничтожна . Т.о . между людьми существуют индивидуальные различия по белкам ГКГ . Именно с этим связана трансплантационная несовместимость индивидов. Белки ГКГ являются рецепторами небольших пептидов (д линой в 10 - 20 аминокислотных остатков ). Центр связывания этих пептидов образуют вариабельные домены белков ГКГ . Пептиды-лиганды могут образоваться в результате протеолитической фрагментации как собственных белков организма , так и чужеродных белков ; в по с леднем случае пептиды-лиганды служат антигенами , вызывают иммунную реакцию с участием Т-лимфоцитов . К пептидам , образовавшимся из собственных нормальных (не мутантных ) белков на ранних стадиях эмбрионального развития вырабатывается иммунологическая толера н тность. Комплекс белка ГКГ с пептидом служит лигандом Т-рецептора определенного клона Т-лимфоцитов . Т-лимфоцит своим Т-рецептором присоединяется к клетке , представившей на своей поверхности комплекс ГКГ /пептид , и если пептид в этом комплексе происходит не из собственного , а из чужеродного белка , Т-лимфоцит активируется , и включается механизм уничтожения клетки , несущей чужеродный пептид . Подчеркнем , что Т-рецептор связан не отдельно с белком ГКГ , и не отдельно с петидом-антигеном , а именно с комплексом эти х молекул , которые вместе и в равной мере участвуют в образовании центра связывания для Т-рецепторов . Т.о . специфичность иммунного ответа есть результат вариабельности белков ГКГ , которые определяют и выбор пептида-антигена , и выбор Т-лимфоцита соответству ю щего клона. Т-лимфоциты в организме человека представлены тремя типами : цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры ), имеющие механизм уничтожения клеток , и два типа лимфоцитов , выполняющих регуляторные функции - Т-хелперы и Т-супрессоры . Т-хелперы , присоединив шие антиген , стимулируют остальные компоненты иммунной системы : специфичные к данному антигену другие Т-лимфоциты , а также и В-лимфоциты . Т-супрессоры , наоборот , подавляют активность этих клеток . Т-хелперы , вероятно , играют главную роль в инициации иммунн о го ответа . В частности , пролиферация и окончательная дифференцировка В-лимфоцитов , узнавших чужеродный антиген , требует активации Т-лимфоцитами. Таблица 2. Иммунный ответ на эндогенные и эндоцитированные белки Чужеродные белки могут появиться в клетке двумя путями : 1) образоваться в самой клетке (вирусные белки , мутантные белки ); 2) проникнуть путем эндоцитоза в клетки макрофагов и некоторых других ф агоцитирующих клеток (любые белки , появляющиеся в жидкостях организма ). Ответ клеточного иммунитета в этих случаях будет несколько различным (табл . 2). На рисунке приведена схема инициации клеточного иммунного ответа на эндоцитированный чужеродный белок : Инициация клеточного иммунного ответа Антиген (Аг ), обычно растворимый белок , часто гликопротеин , эндоцитируется антигенпредставляющими клетками ( АПК ; например , тканевыми макрофагами или В-лимфоцитами ). В эндоцитозе участвует рецептор антигена на поверхности АПК . Комплекс Аг-рецептор интернализуется , в эндосоме происходит частичный протеолиз с образованием пептидов длиной в 10 - 20 аминокислотных о с татков , пептиды соединяются с белками класса II главного комплекса гистосовместимости . Затем эндосома сливается с плазматической мембраной , и комплекс антигенный пептид /класс II-ГКГ экспонируется на поверхности клетки . Экспонированный комплекс может быть р аспознан Т-хелперами специфического клона , несущими подходящий Т-рецептор. Когда Аг узнается Т-хелпером , он (Т-хелпер ) активируется прежде всего в отношении транскрипции ряда цитокиновых генов . Продукция цитокинов (см . ниже ) вызывает хемотаксис лейкоцитов к месту , где происходят эти события , активацию эндотелиальных клеток , пролиферацию и дифференцировку рекрутированных лейкоцитов , апоптоз и много других биологических активностей. 2. Интерлейкин -1 может быть токсичным для я -клеток В развитии клеточной ау тоиммунной реакции участвуют цитокины . Это сигнальные молекулы паракринного и аутокринного действия , но некоторые из них иногда бывают и в крови в физиологически активной концентрации . Известны десятки разных цитокинов . К ним относятся интерлейкины (лимфо к ины и монокины ), интерфероны , пептидные факторы роста , колониестимулирующие факторы . Цитокины представляют собой гликопротеины , содержащие 100 - 200 аминокислотных остатков . Большинство цитокинов образуется и действует во многих типах клеток и реагирует н а разные стимулы , включая механическое повреждение , вирусную инфекцию , метаболические нарушения и др . Исключение составляют интерлейкины (ИЛ -1 я и ИЛ -1 я ) - их синтез регулируется специфическими сигналами и в небольшом количестве типов клеток. Цитокины содерж атся в тканях в пикомолярных и наномолярных концентрациях , и с высоким сродством взаимодействуют со специфическими рецепторами на наружной поверхности плазматической мембраны клеток . Цитокины участвуют в регуляции пролиферации , дифференцировки , хемотаксис а , секреции , апоптоза . ИЛ -1, фактор некроза опухолей (ФНО я ) и интерферон (ИФ g) являются главными медиаторами развития острой фазы воспаления , инфекции и травмы . Они имеют перекрывающуюся , но все же разную биологическую активность . Клетки разных типов , или р азной степени дифференцированности , или находящиеся в разном функциональном состоянии могут по-разному реагировать на один и тот же цитокин. Цитокины действуют на клетки через специфические мембранные рецепторы и протеинкиназные каскады , в результате актив ируется фактор транскрипции - белок , который транслоцируется в ядро клетки , находит специфическую последовательность ДНК в промоторе гена , являющегося мишенью данного цитокина , и активирует этот ген. В экспериментах с изолированными островками Лангерганса животных показано , что ИЛ -1 практически полностью подавляет стимулированную глюкозой секрецию инсулина и нарушает нормальную структуру островков . В островках снижается выживаемость клеток , отмечается фрагментация ДНК , уменьшается содержание ДНК , т.е . инду ц ируется апоптоз . При этом повреждаются преимущественно я -клетки ; вероятно , это связано с тем , что в островках именно я -клетки имеют наибольшую плотность рецепторов ИЛ -1. Глюкоза защищает клетки от токсического действия ИЛ -1 (увеличивает выживаемость клеток ). При этом индуцируется синтез белков , в частности bcl-2, ингибирующего апоптоз. Цитокины ИФ g и ФНО a усиливают токсическое действие ИЛ -1: в их присутствии ИЛ -1 токсичен для островков в гораздо меньших концентрациях . Другие цитокины не проявляют токсическо го действия в отношении островков. ИЛ -1 индуцирует , в частности , синтез фермента NO-синтазы.Оксид азота NO - короткоживущий свободный радикал с высокой реакционной способностью . Он участвует в регуляции ряда физиологических функций , например , регулирует то нус сосудов (сосудорасширяющее действие ), обладает противоопухолевым действием , токсичен для микроорганизмов . NO образуется при действии NO-синтазы (NOS), превращающей аргинин и кислород в цитруллин и NO. Есть два основных типа NO-синтазы : конститутивная ф орма (обнаружена в основном в нейронах и эндотелиальных клетках ) и индуцибельная форма (iNOS) (во многих клетках , в том числе в b-клетках островков ). Синтез iNOS индуцируется цитокинами и бактериальными липополисахаридами ; фермент продуцирует значительно б ольше NO, чем конститутивные формы . Повидимому , iNOS и NO служат одним из иеханизмов защиты от микроорганизмов . NO проявляет летальное действие по отношению к простейшим , грибкам , бактериям и вирусам. В островках Лангерганса iNOS образуется , по-видимому , т олько в b-клетках . В островках человека синтез мРНК и белка iNOS индуцируется при одновременном наличии двух или трех цитокинов : ИЛ -1 я + ИФ g или ИЛ -1 я + ИФ g + ФНО я . В целом повреждение и гибель я -клеток при аутоиммунной реакции можно представить следующим образом : Модель аутоиммунной гибели я -клеток В ранней фазе иммунного ответа происходит взаимодействие одной АПК с одной Аг-узнающей клеткой . При этом повышается локальная концентрация цитокинов с паракринным действием на ближай шее окружение . Позднее развивается воспалительная реакция с участием активных иммунокомпетентных клеток , происходит секреция цитокинов , активация протеаз , образование кислородных радикалов , других иммунных медиаторов . Т.о . гибель клеток происходит , по-вид и мому , как по механизму некроза (воспаление ), так и по механизму апоптоза. Интерферон g (ИФ g) обеспечивает положительную обратную связь с макрофагами в отношении продукции ИЛ -1 и ФНО я , вследствие чего начавшийся с одной клетки иммунный ответ не затухает , а амплифицируется. Остается неясным вопрос о природе антигена , запускающего реакцию клеточного иммунитета , избирательно направленную на я -клетки . Интересные результаты получены в исследованиях на мышах линии NOD (non obesity diabetes) с высокой генетической предрасположенностью к ИЗСД . Из тканей этих мышей выделены клоны лимфоцитов , введение которых здоровым мышам вызывает диабет . Кроме того , такие лимфоциты оказались способными связывать инсулин , причем узнаваемой частью почти всегда был фрагмент я -цепи , вкл ючающий 9 - 23 аминокислотные остатки (пептид В ). В этих лимфоцитах пептид В соединен с белками ГКГ класса II. Авторы допускают , что инсулин может быть первичным аутоантигеном при ИЗСД у мышей NOD, а возможно и у человека. Аутоиммунный процесс в островках поджелудочной железы развивается в течение нескольких лет и приводит к гибели основной массы (около 80%) я -клеток до клинического дебюта болезни . В результате дефицита инсулина нарушается складирование энергоносителей и проявляется клиническая картина ИЗСД. 3. При дефиците инсулина нарушается синтез гликогена и жиров При сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен . Это связано не только с уменьшением секреции инсулина , но и с увеличением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона ). В результате ослаблена стимуляция процессов складирования и усилена стимуляция мобилизации запасов , усилена настолько , что печень , мышцы , жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния . В этой драматической коллизии продукты переваривания , а также их метаболиты , вместо того , чтобы складироваться в форме гликогена и жир ов , циркулируют в крови . Вероятно , в какой-то мере происходят и затратные циклические процессы типа одновременно протекающих гликолиза и глюконеогенеза , или синтеза и распада жиров и т.п.. Для всех форм сахарного диабета характерна сниженная толерантность к глюкозе , т.е . гиперглюкоземия после приема пищи или даже и натощак . При концентрации глюкозы в крови больше 180 мг /дл наступает глюкозурия . Повышена концентрация в крови липопротеинов (главным образом ЛОНП ), свободных жирных кислот , кетоновых тел . В сво ю очередь гиперглюкоземия является основной причиной как острых , так и поздних осложнений диабета. 4. Коматозные состояния (острые осложнения ) при диабете развиваются в результате нарушения обмена глюкозы и жиров Коматозные состояния при сахарном диабете могут быть разного патогенеза . Различают три основные формы : 1. кетоацидотическая кома , с абсолютной инсулиновой недостаточностью 2. гиперосмолярная кома , с умеренной недостаточностью инсулина 3. лактатацидотическая кома , с выраженной гипоксией , сепсисом , сердечно-сосудистым шоком. Кроме того , при инсулинотерапии сахарного диабета может быть гипогликемическая кома , связанная с передозировкой инсулина . Первые три состояния могут развиваться не только при сахарном диабете , но и при действии многих других фа кторов (токсических , инфекционных и др .). Три основные формы коматозного состояния практически никогда не встречаются в чистом виде , однако обычно преобладают проявления какой-нибудь одной из форм (часто - гиперосмолярной ), что и дает основания для выделен ия основных форм. Первичной причиной кетоацидоза является инсулиновая недостаточность : в период комы С-пептид и иммунореактивный инсулин (ИРИ ) в крови не определяются . Гипергликемия отмечается всегда , 20 - 30 ммоль /л , а иногда и более . Ацидоз при диабетиче ской коме является следствием накопления органических кислот - кетоновых тел , а также лактата и пирувата . Концентрация кетоновых тел достигает 2 ммоль /дл (в 200 раз больше нормы ); она повышается не только вследствие синтеза в печени , но и потому , что сниж а ется экскреция кетоновых тел в связи с олигурией и анурией , которая часто бывает при коме . Снижение рН крови наблюдается всегда , до 7 и ниже (норма 7,4). Развивается дегидратация , дефицит воды может быть до 10% от общей массы тела . Количество циркулирующей жидкости уменьшается на 25 - 30%, в результате снижается кровяное давление. Кислородное и энергетическое голодание миокарда , уменьшение объема крови ведут к сердечно-сосудистой недостаточности . Могут быть повышение свертываемости крови , инфаркт миокарда , инфаркты паренхиматозных органов , инсульт , периферические тромбозы. Диабетическая кома развивается медленно , в течение нескольких дней , но иногда может развиться за несколько часов . Появляются тошнота , рвота , черты лица заостряются , глаза западают , нараста ет безучастность к окружающему , заторможенность , переходящая в глубокую кому (полностью выключенное сознание , отсутствие рефлексов , атония мышц и др .). В помещении , где находится больной , ощущается явственный запах ацетона . Артериальное давление снижено , п очти всегда наблюдается олигурия или анурия. Диабетическая кома требует немедленного лечения , которое включает следующие мероприятия : 1. ликвидация инсулиновой недостаточности путем введения инсулина в дозах , обеспечивающих постепенное снижение концентраци и глюкозы в крови до уровня , близкого к нормальному 2. регидратацию организма путем введения жидкости 3. восстановление нормального солевого состава и рН жидкостей организма путем введения соответствующих солевых растворов 4. восстановление запасов глик огена в организме. Проявления комы обычно ликвидируются в течение 2 - 3 дней при непрерывно продолжающемся лечении , причем лечение в первые несколько часов имеет решающее значение для спасения жизни больного. До развития методов лечения диабета инсулином б ольные умирали вскоре после начала болезни от диабетической комы . Но и теперь кома наблюдается нередко . В частности , первое проявление болезни в 15 - 30% случаев сопровождается кетоацидозом и комой . Смертность от диабетической комы остается высокой - от 1 до 30%. Но основной причиной смерти больных диабетом в настоящее время являются поздние осложнения. 5. Гликирование белков - одна из главных причин поздних осложнений сахарного диабета Поздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с поврежде нием кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии ). Основной механизм повреждения тканей - гликирование (гликозилирование ) белков , неферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз , Арг , N-концевая аминокислота ): При этом образуется нестабильная альдиминовая группировка , которая может превращаться в ряд других , более стабильных соединений (“ранние продукты гликозил ирования” ). Понятно , что при этом функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы , ее конформации или блокирования активного центра . Глюкозилирование - медленная реакция , в тканях здоровых людей обнаруживаются лишь неболь ш ие количества гликозилированных белков . При гипергликемии реакция существенно ускоряется . Например , у больных диабетом в состоянии гипергликемии содержание одного из гликозилированных гемоглобинов - HBA1c - в течение 2 -3 недель увеличивается в 2 - 3 раза. Степень гликозилирования разных белков неодинакова ; в основном она зависит от скорости обновления данного белка . В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных аминогрупп . Кроме того , в таких белках происходят дальнейшие изменения углеводных остатков - перестройки структуры , окислительные превращения , в результате которых образуются разнообразные “поздние продукты гликозилирования” (ППГ ), часто коричневого цвета , флуоресцирующие , и некоторые из них обладают высокой реакционной акти в ностью и способностью дополнительно повреждать белки , в т . ч . образовывать поперечные сшивки между молекулами белков . К медленно обменивающимся белкам относятся многие белки соединительно-тканных образований , межклеточного матрикса , базальных мембран . К т о му же белки этих структур непосредственно контактируют с межклеточной жидкостью , в которой концентрация глюкозы такая же , как в крови (в клетках она обычно гораздо ниже в результате использования глюкозы в метаболических процессах ). В этих структурах ППГ н акапливается с возрастом , и накопление сильно ускоряется при сахарном диабете. ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами (с участием ППГ-рецепторов ) или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов , часто длиной около 30 аминокис лотных остатков . ППГ-белки , и особенно образующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды , попадают и в кровоток . Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недостаточности разного происхождения , в том числе при диабетической нефропат и и . Это связано с тем , что элиминация ППГ-пептидов поисходит с участием почек : ППГ-пептиды фильтруются в клубочках , реабсорбируются клетками проксимальных канальцев и катаболизируются в лизосомах этих клеток. В экспериментах на крысах показано , что введение ППГ-белков в кровь приводит к ковалентному связыванию этих белков с белками межклеточного матрикса во многих тканях и к появлению структурных и функциональных нарушений , сходных с теми , которые бывают при сахарном диабете. ППГ проявляют многообразную биол огическую активность : повышают проницаемость эндотелиальных клеток , соединяются с рецепторами макрофагов , эндотелиальных и мезангиальных клеток , активируют макрофаги к секреции цитокинов (рецепторным путем ), подавляют образование NO и соответственно ингиб и руют расширение сосудов , усиливают окисление ЛНП . В крови больных диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам. 6. Диабетические ангиопатии Первичные проявления ангиопатий связаны с повреждением базальных мембран сосудов . Базальные мембраны (БМ ) пред ставляют собой пленки , на которых “растут” все клетки организма , кроме клеток соединительной ткани и крови : по одну сторону располагается клетка или слой клеток , а другой стороной БМ контактирует с фиброретикулярным межклеточным матриксом : Базальные мембраны разных органов (А ) и капилляров почечного клубочка (Б ): а – люмен капилляры ; б – полость Боуменовой капсулы ; 1 – эндотелий ; 2,3,4 – БМ клубочка (2 – lamina rara interna, 3 – lamina densa, 4 – lamina rara externa); 5 – подоцит , отростками контактирующий с БМ. Эндотелий кровеносных сосудов , в том числе капилляров , тоже располагается на базальных мембранах . В отличие от всех прочих органов , в капи ллярах почечного клубочка БМ трехслойна , а клетки располагаются по обе ее стороны. В построении БМ участвуют коллагены , протеогликаны , неколлагеновые гликопротеины . Все компоненты БМ синтезируются прилегающими к ним клетками . Специальные функции выполняют интегрины - белки плазматической мембраны клеток , соединяющие клетку с БМ. Коллаген IV типа - основной структурный белок базальных мембран . В геноме человека имеется шесть локусов , кодирующих шесть различающихся пептидных цепей , из которых строятся трехцеп очечные молекулы коллагена IV. Чаще всего коллаген IV содержит цепи я 1(IV) и я 2(IV) в составе гетеротримеров [ я 1(IV)]2 я 2(IV). Коллаген IV относится к сетеобразующим коллагенам . Взаимодействуя С-концевыми глобулярными доменами , молекулы образуют димеры , а п ри взаимодействии N-концевыми глобулярными доменами - тетрамеры. Наряду с этими взаимодействиям конец в конец возможны и латеральные взаимодействия трехцепочечных спиральных доменов , в том числе с образованием суперспиралей . В конечном счете образуется сетевидная трехмерная структура с гексагональными ячейками размером 170 нм . Коллаген IV имеет также центры связывания с некоторыми белками клеточной мембраны , в том числе с интегринами. Значительную часть массы БМ составляют протеогликаны . Эти молекулы содержат белковое ядро и ковалентно связанные с ним гликозамингликаны . В БМ в наибольших количествах содержатс я гепарансульфат-протеогликаны (ГСПГ ), и в значительно меньших - хондроитинсульфат-протеогликаны. Гепарансульфат представляет собой неразветвленную цепь , построенную из глюкуроновой кислоты и глюкозамина , с последовательностью (ГлкА-Глк N)n. Остаток глюкоза мина может быть сульфирован по 2-й , 3-й и 6-й позициям . Молекулярная масса цепей обычно от 50 до 100 кДа . С одним белковым ядром ГСПГ обычно связано несколько цепей гепарансульфата . ГСПГ в БМ соединяется с коллагеном IV и ламинином определенными центрами б елкового ядра и цепей гепарансульфата . Кроме того , ГСПГ разными способами может быть связан с поверхностью клеток , с участием как гликозамингликановой части , так и белкового ядра. Ламинин - специфичный для БМ неколлагеновый гликопротеин . Молекула ламинина - тример яяя , имеет крестообразную форму , с тремя короткими ветвями и одной длинной : Молекулы базальных мембран . А . Многомолекулярные структуры , об разуемые коллагеном IV: 1 - тетрамер ; 2 - димер ; 3 - мономер . Б . Фибронектин . В . Основные гепарансульфат-протеогликаны БМК : 1 - перлекан ; 2 - ГСПГ 200 кДа ; 3 - ГСПГ 350 кДа (горизонтальные линии - пептидные цепи , вертикальные линии - гепарансульфатные цеп и ). Г . Ламинин. Известны три разные цепи я , три цепи я и две цепи я . Варианты цепей могут комбинироваться по-разному при образовании тримерной молекулы . Пока обнаружено семь разных ламининов . Каждая из ветвей содержит глобулярные домены , которые имеют ряд центров свяэывания разных лигандов . Короткие ветви участвуют в образовании БМ путем взаимодейсв с другими молекулами ламинина , с коллагеном IV (при участии еще одного белка - нидогена ), а также с интегрином я 1 я 1 клеточной мембраны . Глобулярный домен длинн ой ветви участвует в межклеточной адгезии , взаимодействуя с разными интегринами и другими белками плазматической мембраны клеток . Длинная ветвь взаимодействует также с гепарансульфатными протеогликанами. Интегрины представляют собой трансмембранные гликопр отеины , яя -димеры . Каждая цепь пересекает мембрану один раз . Обе цепи имеют большие внеклеточные домены (аминоконцевые ), образующие центр связывания , комплементарный соответствующему лиганду - компоненту матрикса . Внутриклеточный домен взаимодействуют с ак тиновым цитоскелетом при посредстве ряда промежуточных белков . С местом взаимодействия интегринов с цитоскелетом соседствуют сигнальные белки , которые активируются , когда к внеклеточному домену интегрина присоединяется лиганд . Таким лигандом могут быть ла м инины , коллаген IV, протеогликаны. Сила , с которой интегрин связывается с лигандом , может быстро и с высокой точностью регулироваться - свойство , которое называют “модуляция сродства” . В покоящемся (“неактивном” ) состоянии интегрины имеют низкое сродство к своим лигандам , и это характерно для нормальных физиологических условий . Определенные стимулы превращают их в активные рецепторы с высоким сродством к лигандам . Это позволяет клеткам быстро приспосабливать их адгезивные свойства к изменившимся условиям б е з изменения количества молекул адгезии . А поскольку сигнал , полученный интегрином , передается в клетку , то могут изменяться не только адгезивные свойства , но и внутриклеточные процессы. Благодаря этим свойствам интегрины оказываются участниками многих фунд аментальных физиологических и патофизиологических процессов , включая эмбриогенез , морфогенез , заживление ран , воспаление , миграцию опухолевых клеток , миграцию лейкоцитов. Таким образом , молекулы БМ содержат специфические центры связывания с другими молекул ами БМ и с клеточными мембранами . Это обеспечивает высоко упорядоченное позиционирование молекул в БМ . Интегрины служат не только для механической связи клетки с БМ , но также и для передачи регуляторных сигналов , причем в двух направлениях - из БМ в клетк у и из клетки в БМ. Фиброретикулярный межклеточный матрикс (стромальный матрикс ), с которым контактируют БМ (за исключением БМ почечных клубочков ), в общих чертах сходен с БМ , но отличается от них по набору молекул и имеет менее упорядченную структуру . В ча стности , в отличие от БМ , в стромальном матриксе преобладают фибриллообразующие коллагены - в основном коллаген I, а также коллагены II, III, V и XI. Ламинины , характерные для БМ , отсутствуют в стромальном матриксе ; вместо них здесь содержатся фибронектин ы. В геноме человека один ген пептидной цепи фибронектина , но в результате альтернативного сплайсинга , а также постранляционной модификации (гликозилирование , фосфорилирование , сульфирование ) образуется несколько форм белка . Фибронектин представляет собой д имер двух одинаковых или немного различающихся субъединиц , соединенных антипараллельно двумя дисульфидными связями в области С-концов . Пептидная цепь образует несколько глобулярных доменов . Молекула фибронектина содержит специфические центры связывания с д ругими молекулами фибронектина , с коллагеном , гепарансульфатами , интегринами . Фибронектины синтезируются и секретируются многими клетками , включая фибробласты , гладкомышечные , эндотелиальные и эпителиальные клетки. Нарушение высокоупорядоченной многомолеку лярной структуры БМ (например , вследствие гликирования белков ) приводит к изменению связей между молекулами БМ и внеклеточным доменом интегринов . Сигнал о повреждении с помощью интегринов передается в клетки , которые реагируют изменением ряда функциональн ы х свойств , в том числе начинают синтезировать трансформирующий фактор роста - цитокин , стимулирующий синтез и подавляющий деградацию компонетов межклеточного матрикса. Трансформирующий фактор роста (ТФР я ) - белок с молекулярной массой 12,5 кДа , гомодимер с дисульфидными связями между пептидными цепями . Он синтезируется большинством , если не всеми , клетками организма . Рецепторы ТФР я - это трансмембранные Сер /Тре киназы . ТФР я по аутокринному и паракринному механизмам активирует синтез компонентов матрикса - к оллагенов , фибронектина , ламинина , протеогликанов , а также пролиферацию и дифференцировку клеток многих типов . С другой стороны , он снижает синтез протеаз и увеличивает содержание ингибиторов протеаз , в результате подавляется деградация компонентов межкле т очного матрикса . Кроме того , ТФР я стимулирует экспрессию интегринов , и тем самым способствует образованию макроструктур БМ . Таким путем обеспечивается рост БМ и фиброретикулярного межклеточного матрикса , необходимый при пролиферации клеток в норме , а также при репарации повреждений тканей. Примером репарации повреждений может служить заживление кожной раны . В месте повреждения происходит агрегация тромбоцитов , из гранул которых освобождается ТФР- я , а также тромбоцитарный фактор роста . Оба эти цитокина по па ракринному механизму индуцируют секрецию ТФР- я клетками в области повреждения , и таким путем инициируется процесс репарации повреждения . ТФР- я служит аттрактантом для фибробластов и индуцирует синтез коллагенов и других компонентов матрикса в привлеченных фибробластах и в клетках , контактирующих с БМ . Во взаимодействии с ТФР- я в репарации повреждения участвуют и другие цитокины . Тромбоцитарный фактор роста , а также фактор некроза опухолей и интерлейкин -1 индуцируют пролиферацию и миграцию клеток по мере обр азования матрикса . Фактор роста фибробластов индуцирует образование новых сосудов. Как уже отмечено , тромбоцитарный фактор роста стимулирует экспрессию ТФР- я . С другой стороны , ТФР- я блокирует действие тромбоцитарного фактора , подавляя экспрессию его рецеп торов . Возможно , такое взаимодействие имеет значение для замедления и выключения процесса на завершающих стадиях репарации. При сахарном диабете в условиях непрерывного действия патогенного фактора (высокая концентрация глюкозы и гликирование белков ) проис ходит дефектное ремоделирование БМ , главным образом , вероятно , вследствие постоянной секреции ТФР- я : нарушается баланс между синтезом и распадом компонентов базальной мембраны в сторону усиления синтеза , нарушаются нормальные пропорции в содержании компоне нтов БМ и его структурная организация . Утолщение базальных мембран капилляров - один из самых ранних и постоянных признаков сахарного диабета . В области фиброретикулярного межклеточного матрикса диабетические повреждения тоже приводят к накоплению компоне н тов матрикса в результате активации фибробластов , синтезирующих коллагены и другие компоненты матрикса . При этом клетки пораженного органа замещаются рубцовой соединительной тканью (другие термины для описания такого процесса - фиброз , склероз ). Разные орг аны имеют специфические особенности молекулярного состава и структуры межклеточного матрикса , и , понятно , разный клеточный состав и функции . Поэтому диабетические повреждения матрикса , одинаковые в своей молекулярной основе в начальных стадиях , развиваютс я характерными для каждого органа путями. Диабетические макроангиопатии . Поражения крупных и средних сосудов сердца , мозга , нижних конечностей обычно имеют форму атеросклероза , однако развиваются в гораздо более раннем возрасте , чем у лиц , не страдающих диа бетом . Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при диабете примерно втрое больше , чем при других формах сердечно-сосудистых заболеваний. Большинство патологических изменений артерий происходит в интиме . Повреждение в результате гликирования может нач инаться с БМ интимы : цитокиновые сигналы приводят к изменению реактивности клеток (эндотелиальных , гладкомышечных , макрофагов ), начинается поглощение липопротеинов и образование бляшки . Этому способствует хронически повышенное содержание ЛОНП (атерогенные ЛП ) в крови больных диабетом. Возможен и другой механизм повреждения артериальной стенки при сахарном диабете - гликирование белков , в частности коллагена и эластина , в среднем (media) и наружном (adventitia) слоях . Механические свойства упорядоченных сете вых структур , построенных из коллагена и эластина , имеют решающее значение для функционирования артерий и точно подогнаны к гемодинамическим условиям в кровотоке каждого участка артериального русла. Коллаген и эластин - очень медленно обменивающиеся белки, и поэтому велика вероятность накопления в них повреждений , связанных с гликозилированием . После инкубации в течение нескольких дней отрезков артерий в растворе глюкозы в них обнаруживаются ППГ-белки , в том числе коллаген и эластин , снижается прочность и р астяжимость артериальной стенки . Недавно обнаружен ППГ , обозначенный как NFC-1 (его строение пока неизвестно ). NFC-1 с высокой активностью образует поперечные сшивки между молекулами коллагена . В аорте больных сахарным диабетом количество поперечных сшиво к , образованных NFC-1, увеличивается с возрастом , и достигает величин до одной сшивки на одну молекулу коллагена . Это , конечно , может существенно изменить физические свойства сосуда . Однако не исключаются и нарушения , связанные с изменением скорости синтез а и деградации компонентов матрикса . Например , относительное количество гепарансульфата в средней оболочке коронарных артерий у больных сахарным диабетом снижено почти вдвое по сравнению с нормой. Микроангиопатии. Нефропатия - одна из основных форм диабетич еских микроангиопатий. Нефропатия бывает примерно у трети больных ИЗСД . Основной характеристикой диабетической нефропатии на завершающих стадиях является гломерулосклероз и нефросклероз , приводящие к хронической почечной недостаточности и к гибели больных от уремии . Клинические признаки нефропатии появляются через 10 - 15 лет после манифестации диабета , и еще в течение нескольких лет болезнь развивается до финальных состояний с появлением симптомов уремии . Диабетическая нефропатия - одна из главных причин и нвалидизации и смертности больных сахарным диабетом. Основу капиллярной стенки в клубочках составляет базальная мембрана клубочков (БМК ). На внутренней поверхности БМК располагаются эндотелиальные клетки , на внешней - подоциты . Фильтрация плазмы происходит через фенестры (окна ) – промежутки между эндотелиальными клетками на внутренней поверхности капилляра , и между отростками подоцитов – на наружной поверхности . Между капиллярами находится мезангий , имеющий древовидную форму и поддерживающий капилляры . Мез а нгий содержит мезангиальные клетки и мезангиальный матрикс . Мезангиальные и эпителиальные клетки синтезируют и секретируют компоненты мезангиального матрикса и БМК. Основная функция почечного клубочка - обеспечить достаточную скорость фильтрации плазмы и в то же время жестко ограничить прохождение альбумина и других белков плазмы . И то , и другое определяется свойствами БМК . Плотность укладки молекул коллагена IV типа и протеогликанов определяет избирательность фильтрации по размеру фильтрующихся молекул . Г е парансульфатные цепи ГСПГ содержат много сульфатных групп , ионизированных при физиологических значениях рН . Отрицательный заряд этих молекул при фильтрации плазмы крови обеспечивает избирательную проницаемость БМК для белков в зависимости от их заряда . Ал ь бумин человека , имеющий молекулярную массу 66 кДа (эллипсоид размером 38х 150 ангстрем ) и отрицательный заряд (-18 при рН 7,4), в норме лишь в небольших количествах пересекает БМК и попадает в первичную мочу . Профильтровавшийся альбумин затем эндоцитируетс я тубулярными клетками . Т о альбуминурия является следствием главным образом нарушения проницаемости БМК , но определенный вклад может вносить и нарушение функции тубулярных клеток. Базальные мембраны почечных клубочков - очень интенсивно функционирующая стр уктура : у человека за сутки фильтруется через них 180 л плазмы крови , т . е . вся жидкость организма четырежды за сутки проходит через БМК , и БМК выступает главным функциональным элементом клубочка . Канальцы нефрона тоже интенсивно функционирующие структуры, только поток воды и растворенных в ней веществ идет в обратном направлении - из первичной мочи в кровь , причем ряд веществ реабсорбируется против градиента концентрации . Однако масса канальцевой зоны значительно больше массы клубочков . Т о БМК в большей м ере подвержена риску повреждения , чем другие органы , поскольку вместе с плазмой через нее идет массивный поток токсичных веществ , включая ППГ . Вероятно , гомеостаз БМК в норме поддерживается соответствующей скоростью репарации повреждений . К сожалению , нет достаточных сведений о скорости обновления белков БМК. Считают , что при диабете повышенная в течение многих лет концентрация ППГ приводит к утолщению стенки кровеносных сосудов , экспансии мезангиального матрикса , утолщению базальных мембран . По результатам исследований гломерулярных клеток в культуре и клубочков от крыс со стрептозотоциновым диабетом можно заключить , что при диабете индуцируется экпрессия мРНК коллагенов I. III, IV и VI типов , фибронектина , ламинина , и снижается синтез мРНК гепарансульфатн ы х протеогликанов . Уменьшение содержания гепарансульфатов относительно других компонентов ведет к нарушению структурной организации БМК и увеличению ее проницаемости для белков. При инкубации мезангиальных клеток крысы с экзогенными ППГ активируется экспрес сия мРНК коллагена IV, ламининов , гепарансульфата . Если здоровым мышам ввести ППГ-альбумин (мышиный ), то увеличивается содержание компонетов межклеточного матрикса и активируется экспрессия мРНК ТФР- я . Мышам линии яяяяя с диабетом и с повышенным содержание м гликированного альбумина в крови вводили мышиные моноклональные антитела , специфичные к мышиному гликированному альбумину . Через 4 недели наблюдали заметное снижение протеинурии , экспансии мезангиального матрикса и экспрессии мРНК коллагена IV и фиброне к тина . Т о циркулирующий ППГ-альбумин хронически повреждает клубочки , которые отвечают гиперпродукцией матрикса , опосредованной ТФР- я. Накопление белков межклеточного матрикса и изменение их состава в гломерулярной , тубулярной и итерстициальной областях поч ки , утолщение базальной мембраны клубочков , гипертрофия и , в меньшей мере , ускоренная пролиферация мезангиальных клеток - основные патоморфологические изменения при диабетической нефропатии . При усиленном образовании межклеточного матрикса происходит прог р ессивное утолщение стенки сосудов , снижение скорости клубочковой фильтрации , нарушение проницаемости базальной мембраны (и как следствие - альбуминурия ). В конечном счете происходит полное закрытие сосудов и образование рубца на месте клубочка (гломерулос к лероз ). Сходные изменения происходят и в тубулярной области (тубулоинтерстициальный фиброз ). Эти процессы характеризуют финальные стадии развития нефропатии. Указанные изменения рассматриваются как результат нарушения репаративных процессов , направленных н а устранение повреждений БМК и мезанг матрикса , вызванных гипергликемией и др факторами , действующими при сахарном диабете . Важнейшим звеном нарушения является гиперпродукция ТФР- я. У крыс со стрептозотоциновым диабетом на 24 - 40 неделях ТФР- я обнаруживае тся в мезангии и стенках клубочковых капилляров (иммуногистохимическим методом ), причем его нарастание коррелирует с альбуминурией и с накоплением коллагена I типа . Инкубация мезангиальных клеток или клубочков in vitro в среде с высокой концентрацией глюк о зы резко увеличивает в них синтез ТФР- я . Причинами накопления ТФР -b могут быть увеличенная секреция резидентными клетками или дегрануляция тромбоцитов . В ряде работ отмечено увеличение содержания мРНК и белка ТФР- я в клубочках при экспериментальном диабете , а также при диабете у человека . Экспрессия мРНК ТФР- я в клубочках диабетических крыс через 12 - 15 недель повышается в 2 - 3 раза по сравнению с контрольными крысами . В этих условиях лечение крыс инсулином снижает экспрессию мРНК ТФР- я. При остром гломер улонефрите увеличение экспрессии ТФР- я и продукции матрикса бывают преходящими . Прогрессирующее накопление матрикса и развитие фиброза требует повышенной секреции ТФР- я в течение длительного времени , что имеет место при диабетической нефропатии у человека и наблюдается в экспериментальных моделях диабетической нефропатии. ДН развивается только у трети больных сахарным диабетом . Это указывает на то , что кроме гиперглюкоземии имеют значение и другие факторы , связанные с индивидуальными генетическими особеннос тями. Ретинопатия обнаруживается у 30-90% больных диабетом и часто ассоциирована с нефропатией . В возрастной группе 20 - 70 лет сахарный диабет занимает первое место среди причин слепоты . При этом на долю диабетической ретинопатии приходится 70% случаев , д алее следуют катаракта и другие диабетические повреждения глаза . Диабетическая ретинопатия проявляется расширением вен сетчатки , аневризмами , отеком , затем происходит новообразование сосудов в сетчатке , стекловидном теле , нарушения молекулярной структуры х русталика . Причиной слепоты являются кровоизлияния из вновь образованных сосудов в сетчатку или в стекловидное тело и отслойка сетчатки. Литература 1. Алексеев Л.П ., Дедов И.И ., Зилов А.В ., Болдырева М.Н ., Демидова И.Ю ., Трофимов Д.Ю ., Хаитов Р.М . 1998. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету . Сахарный диабет 1:19-21. 2. Дедов И.И . 1998. Сахарный диабет в Российской Федерации : проблемы и пути решения . Сахарный диа бет 1:7-18 3. Вахрушева Л.Л ., Смирнов В.В ., Галыбин А.А . и др . Иммунологические аспекты сахарного диабета у детей и в эксперименте . //Актуальные вопросы детской эндокринологии : Сб.науч.трудов . - Томск ., 1990. - с . 17-18. 4. Гриневич Ю.А ., Чеботарев В.Ф . И ммунобиология гормонов тимуса . - Киев ., 1989. - с .103-125. 5. Гуткина О.Н . Иммуномодулирующие и метаболические эффекты тактивина при сахарном диабета : Автореф . дисс . канд . мед . наук . - Нижний Новгород ., 1993. - 22 с . 6. Дорошенко Е.О . Сывороточная тимиче ская активность и её коррекция в комплексном лечении сахарного диабета у детей : Автореф . дисс . канд . мед . наук . - Москва ., 1995. - 25 с . 7. Асташкина С.А ., Калитис И.А ., Гус М.И ., Адоян Б.Н . Изучение остаточной секреции b-клеток у детей больных инсулиноза висимым сахарным диабетом .//II Всесоюзная конференция педиатров-эндокринологов : Тез . докл . - М ., 1988. - с . 15.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Разговор в чате:
- А какой у тебя рост?
- 145.
- Ты такая маленькая принцесса! А сколько весишь?
- А вешу ещё меньше, всего 120.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, курсовая по медицине и здоровью "Биохимия сахарного диабета", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru