Курсовая: Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней - текст курсовой. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Курсовая

Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Курсовая работа
Язык курсовой: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Microsoft Word, 230 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникальной курсовой работы

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Курсовая работа на тему: «Биохимические пути в исследовании м еханизмов психических и нервных болезней» 2009 ВВЕДЕНИЕ Патологические состояния центральной нервной с истемы многочисленны, многообразны и чрезвычайно сложны по механизму в озникновения и развития. В этой работе будут показаны только пути, на кот орых ученые-биохимики добились некоторых успехов в познании отдельных элементов патологических процессов, лежащих в основе ряда болезней и бо лезненных состояний центральной нервной системы. 1. ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ВНУТРЕННЕГО ПОДКРЕПЛЕНИЯ П РИ НАРКОМАНИЯХ У примитивно устроенных организмов цепочка, реак ций в центральной нервной системе, начинающаяся поя действием той или ин ой мотивации, например голода, инстинкта продолжения рода и т.п., имеет мин имальное число промежуточных звеньев и завершается непосредственным д остижением или недостижением цели. Достижение конечной цели является п ростейшим подкреплением, вознаграждающим фактором. У относительно выс окоразвитых организмов процесс достижения цели может быть разделен на большее число этапов. Завершение промежуточного этапа не вознаграждае тся конечным результатом и, как установлено, существует система так назы ваемого внутреннего подкрепления. Например, выполняя определенную работу , современный человек, как правило, не получает после ее завершения пищев ого вознаграждения, но получает деньги, испытывая при этом определенное удовлетворение и уверенность в возможности с помощью денег реализоват ь цель - приобретение и потребление пищи. В центральной нервной системе ч увство удовлетворения может быть обеспечено с помощью ряда гуморальны х факторов, к которым в первую очередь относятся нейропептиды - некоторы е из опиоидов, нейротензин и др. Простейший эксперимент, позволяющий в опытах на животных выявить эти гу моральные факторы, состоит в предоставлении им возможности выбора веще ств, вызывающих приятные ощущения при самовведении в желудочек мозга. Бе лая крыса, например, с вживленными в мозг канюлями, имеющая возможность н ажатием той или иной педали инъецировать себе раствор одного из испытуе мых веществ, довольно быстро переходит от беспорядочного нажатия разны х педалей к заведомо предпочтительному самовведению довольно узкого к руга веществ. Существуют и более сложные формы такого рода эксперименто в. В результате, к категории предпочитаемых веществ - вероятных внутренних факторов подкрепления - сейчас относят некоторые из опиоидных нейропеп тидов - р -эидорфин и эике-фалины, а также нейротензин. Од новременно выявляются и нейропептиды, обладающие противоположным дейс твием: вазопрессин и, по-видимому, меланостатин и тиролиберин. Вводя себе извне нейропептиды вознаграждения, животное обходится без н ормального механизма, необходимого в естественных условиях для обеспе чения пути к цели, завершение которого вознаграждается образованием вн утреннего химического сигнала - фактора внутреннего удовлетворения. Многие исследователи рассматривают эти эксперименты как модель нарком ании. Существо наркомании состоит, с этой точки зрения, в подмене внешним химическим агентом естественного внутреннего химического вознагражд ения. Такая подмена при доступности химического эквивалента внутренне го фактора не требует целенаправленного труда и ряда других процессов д ля того, чтобы достичь состояния удовлетворения, наслаждения и т.п. Экзог енные опиаты - морфин и его аналоги - являются эквивалентами внутренних опиоидов, взаимодействуя с теми же классами рецепторов головного мозга , что и опиоидные нейропептиды. Характерно, что наиболее апробированным средством снятия абстинентных состояний у наркоманов является специфи ческий блокатор опиатных рецепторов - налоксон, а такж е его аналоги. Механизмы наркоманий, вызванных опиатами, находят, таким образом, истолк ование, которое можно отнести к категории достаточно обоснованной гипо тезы. Сложнее обстоит дело с рядом других наркотиков - кокаином, каниабиноидами, ЛСД, мецкалинами и др. В отношении некоторых из них рассматри ваются гипотезы, аналогичные изложенной выше. В частности, катехо л амины, особе нно норадреналин, и серотонин, в определенных зонах мозга участвуют в процессах внутреннего подкрепления. Об этом свидетельствует наличие з он, расположенных по ходу катехоламинергических и серотонинергических путей, раздражение которых вызывает ощущения удовлетворения, удовольс твия и т.п. Многие из упомянутых выше наркотинов известны как агенты, вмеш ивающиеся в катехоламинергическую и серотонинергическую нейротрансм иссию. Поэтому, хотя и с меньшей степенью доказательности, чем в случае оп иатных наркотиков, гипотеза о наркомании, как подмене факторов внутренн его подкрепления, правомочна и для многих неопиатных соединений. Следуе т также иметь в виду, что механизмы и химические факторы внутреннего под крепления известны лишь частично. В рамки изложенной гипотезы пытались заключить и данные о механизмах ал коголизма. Прослеживаются сложные связи между развитием алкоголизма, у ровнями опиоидных пептидов, непептидных факторов, подобных опиатам, кат ехоламинов, серотонина и других гуморальных регуляторов. Сложность эти х связей такова, что, не исключая роли факторов внутреннего подкрепления , целесообразно рассмотреть ряд данных о механизмах алкоголизма особо. 2. АЦЕТАЛЬДЕГИД, НЕПЕПТИДНЫЕ И ПЕПТИДНЫЕ ОПИОИДЫ И АЛКОГОЛИЗМ Первые исследования биохимических механизмов алкоголизма привели к установлению трех важных фактов. Во-пер вых, этанол является мембранотрогтным агентом и может в концентрациях, в ызывающих опьянение, менять состояние рецепторов и многих энзимов, инко рпорированных в мембрану. Во-вторых, широко представленный в организме, особенно в печени, фермент - алкогольд егидрогеназа, участвующая в метаболиз ме многих регуляторных соединений, вступает в контакт с поступающим изв не этанолом и как бы отвлекается от ряда нормальных функций, что, в свою оч ередь, ведет к отклонениям в синтезе ряда регуляторов. В-третьих, наконец, алкогольдегидрогеназа быстро превращает часть поступающего этанола в ацетальдегид; последний может быть источником образования ряда биоакт ивных факторов и, кроме того, его прямое действие на мозг вызывает неприя тные ощущения - синдром похмелья; далее ацетальдегид постепенно окисляе тся митохондриальной ацетальдегидд егидрогеназой и образующийся ацетат м ожет служить для синтеза жирных кислот и т.п. Ощущения, вызываемые ацетал ьдегидом, явились отправной точкой для создания ряда противоалкогольн ых средств, подавляющих ацетальдегиддегидрогеназу, повышающих тем сам ым уровень, ацетальдегида и ускоряющих, в результате, развитие тяжелого состояния после приема даже небольших доз алкоголя. В практику вошел, в ч астности, такой ингибитор этого фермента, как тетурам, систем атическое введение которого приносит определенную пользу в лечении ал коголизма. Особенно перспективными оказались воздействия, позволяющие на длительное время изменять активность двух указанных главных фермен тов метаболизма этанола. В экспериментах на крысах-алкоголиках эффекти вной оказалась индукция аутоантител, связывающих эти ферменты. Далее было установлено, что ацетальдегид, взаимодействуя с дофамином, мо жет образовать в организме так называемый саль-солинол: а взаимодействуя с серотонином, - мети л-тетрагидро--карбо-лин: Эти соединения имеют некоторое структурное сходство с морфином. Адетальдегид способен также тормозить один из этапов катаболизма дофа мина - его окислительное дезаминирование, - так что накапливается промеж уточный продукт - 3,4 - диокси-фенилацета тальдегид. Последний, взаимодействуя о пять-таки с дофамином, образует тетра гидропапаверолин, способный, в свою оч ередь, превращаться в соединения, все более приближающиеся по структуре к морфину, в том числе - норморфин: В последние годы прослежены метаболические пути, ведущие к образованию в организме млекопитающих даже кодеина и морфина, хотя и в очень малых ко личествах. Более того, сейчас можно считать, что в микроконцентрациях мн огие соединения этого ряда постоянно представлены в мозге. Однако введе ние извне этанола и образование из него ацетальдегида резко повышает ур овень морфиноподобных соединений. Установлена способность сальсолинола и других эндогенных аналогов мор фина, образующихся с участием ацетальдегида, служить как агонистами, так и блокаторами опиоидных рецепторов в зависимости от концентрации и дру гих условий. Следствия такого взаимодействия могут состоять, во-первых, в подмене эндогенных факторов вознаграждения и, во-вторых, если концентр ация сальсолинола в организме алкоголика постоянно повышена, то блокад а рецепторов в отношении собственных эндогенных, наиболее адекватных, ф акторов вознаграждения может вызвать постоянное чувство неудовлетвор енности и побуждать к поиску наркотических средств. Пока трудно отдать предпочтение одной из этих возможностей, но образова ние сальсолинола и подобных ему непептидных морфиноподобных соединени й при алкоголизме указывает на вероятную связь опиоидной системы с меха низмом алкоголизма. К этой же мысли приводит тот факт, что классический б локатор опиатных рецепторов - налокс он оказался полезен также при лечении алкоголизма. Наконец, показательно, что у большинства алкоголиков возрастает уровен ь антител к морфиноподобным соединениям. Понятна поэтому настойчивост ь, с которой современные исследователи после открытия опиоидных пептид ов ищут корреляции между уровнем последних, а также состоянием опиоидны х рецепторов, с одной стороны, и глубиной и фазой алкоголизма, с другой сто роны. Найденные сейчас корреляции, подтверждающие более или менее значи тельное участие системы опиоидов в механизмах алкоголизма, свидетельс твуют о довольно сложных отношениях, подчас противоречивых. Так, наприме р, показано меньшее содержание метэн кефалина в мозге предрасположенных к а лкоголю животных и меньшая концентрация в гипоталамусе р -эндорфина у жив отных со сформированным алкоголизмом и наследственно предрасположенн ых к алкоголизму. Установлено также, хотя и не на всех экспериментальных моделях, что введ ение таким животным этанола повышает уровень метэнкефалина и р-эндорфи на. Можно пытаться толковать эти данные так, что сниженные уровни эндогенны х опиоидов в мозге обусловливают влечение к этанолу как к фактору, ведущ ему к образованию в мозге опиоидов, т.е. к нормализации гуморальных систе м вознаграждения. С этим согласуются феномены снятия абстиненции и неко торого снижения влечения к алкоголю при введении извне опиоидных нейро пептидов, а также некоторых ингибиторов протеолитического распада опи оидных пептидов в организме. Однако ряд экспериментальных данных трудн о согласовать с таким толкованием. Так, в отличие от метэнкефалина содер жание лейэнкефалина в мозге предрасположенных к алкоголизму животных повышено. Противоречивы данные об изменениях уровня р-эндорфина в плазме и церебр оспинальной жидкости при введении этанола. Источником недоразумений я вляется также то, что при алкоголизме возможны, и в ряде работ зарегистри рованы, не только изменения уровня эндогенных опиоидов, но и состояния и х рецепторов в силу упоминавшейся мембранотропности этанола. Есть данн ые о снижении сродства энкефалинов к их рецепторам под действием этанол а. Следовательно, для строгого учета роли эндогенных опиоидов при алкого лизме необходимо совместное рассмотрение данных об уровне опиоидов и о состоянии их рецепторов. Таких данных пока недостаточно. Богатый, хотя опять-таки неоднозначный, экспериментальный материал соб ран о роли катехоламинов и серотонина в развитии алкоголизма. Здесь прос леживается четкая зависимость действия этанола от этапа, фазы развития алкоголизма. Однократный прием этанола вызывает вначале усиленный выброс катехолам инов - дофамина и норадреналина, обусловленный, вероятно, мембранотропны м действием алкоголя на пресинаптические рецепторы. Секретируемые кат ехоламины входят в число факторов внутреннего вознаграждения, вызываю щих эйфорическое состояние. После выброса катехоламинов срабатывает с истема обратной регуляции, которая не просто нормализует состояние сис темы, а создает временный дефицит катехоламинов в синаптической щели и ж идкостях организма. Возможно, это служит одним из побуждающих факторов к повторению приема этанола. При развитии хронического алкоголизма состояние сниженного выхода, ус иленной деградации и повышенного обратного захвата катехоламинов как бы закрепляется, создавая, как полагают, постоянный механизм, побуждающи й к частому приему этанола для временной коррекции этих нарушений. Полно е прекращение приема алкоголя на стадии развитого хронического алкого лизма ведет к экстренной мобилизации всех существующих механизмов син теза, выброса и сохранения катехоламинов в синаптической щели. Разрегул ированная на предыдущих стадиях система срабатывает так, что происходи т не нормализация уровня катехоламинов, а чрезмерное возрастание их кон центрации, в частности дофамина. Они участвуют в развитии абстиненции. Сходной является, в общем, и динамика изменений выхода и превращений сер отонина. Извращения его выброса могут быть связаны с эйфорией и галлюцин ациями. Вместе с тем роль серотонинергической системы представляется п ока неоднозначной - Так, с одной стороны, ряд стимуляторов синтеза и выход а серотонина, блокаторы обратного захвата и многие агонисты подавляют в лечение к этанолу. В то же время селективные антагонисты 5НТ 3 -рецепторов и т акие ингибиторы синтеза серотонина, как р-хлорфенилаланин, также подавл яют потребление этанола. Активная иммунизация животных против серотон ина ведет к снижению его уровня в плазме крови и в мозге и к подавлению вле чения к алкоголю экспериментальных животных. По-видимому, участие серот онинергической системы в механизмах влечения к алкоголю очень тесно св язано с типом рецепторов серотонина, а также локализацией как рецепторо в, так и мест синтеза этого медиатора. В механизмы наркоманий и алкоголизма вовлечена также главная тормозна я система мозга - ГАМК-ергическая. Подавление этой системы позволяет пон ять устойчивость патологических влечении. Характерно, что действие на влечение к алкоголю ряда нейропептидов боле е или менее коррелирует с их участием в развитии или подавлении стрессов ых состояний. Вообще известно, что стресс сам по себе стимулирует влечен ие к алкоголю. Пептид дельтасна, оказавшийся сильным противострессовым агентом, достоверно снижает потребление этанола экспериментальными жи вотными при систематическом его введении. У предрасположенных к алкого лю белых крыс его содержание в плазме крови и стриатуме снижено. В целом представленные результаты исследований в области нейрохимичес ких механизмов алкоголизма не образуют пока единой стройной картины, но свидетельствуют об относительной близости времени, когда она сформиру ется. 3. СТРАХ, ФОБИИ, р-КАРБОЛИНЫ, ЭНДОЗЕПИНЫ И ХОЛЕЦИСТО КИНИН_4 Сравнительно давно фармакологи создали новый кл асс транквилизаторов - бензодиазепин ы, вошедшие сейчас в широкую медицинск ую практику. Затем были выявлены рецепторы этих соединений в головном мо зге. Поскольку не были известны внутренние лиганды этих рецепторов, их о бозначили как рецепторы диазепама. Далее, оказалось, что эти рецепторы я вляются частью рецепторов гамма-аминомасляной кислоты или самостоятел ьным рецептором, прочно связанным с рецептором ГАМК. Наконец, удалось вы делить часть эндогенных лигандов этих рецепторов: во-первых, большой пеп тид - эвдозепин, состоящий примерно из сотни аминокислотных оста тков, его активные фрагменты - малые 18- и 6_членные пептиды и, во-вторых, непеп тидные соединения - производные так называемых -карболинов. При мером последних является метилтетра гидро -карболин . Активные фрагменты эн дозепинов имеют структуру: QATVGDVNTDRPGLLDLK и GLLDLK. Эти соединения оказывают действие на поведение животных, обратное дейс твию ГАМК и ее аналогов. Они вызывают беспокойство, проявления страха и в опытах на грызунах проконфликтное поведение. В США документировано ост рое беспокойство, паническое состояние людей, которым вводили одно из пр оизводных -карболина. Что касается транквилизаторов - бензодиазепинов, с которых начался этот цикл исследований, то они оказались блока - торами рецепторов эндозепино в, подавляющими их взаимодействие с эндогенными факторами страха, беспо койства и проконфликтного поведения. В последние годы внимание нейрохимиков и психиатров привлек еще один пе птид, вызывающий беспокойство, страх и паническое поведение как у людей, так и у животных, - наименьший из обнаруживаемых в мозге С-конпевых фрагме нтов холецистокинина - ХЦК_4. Его действие на поведение опосредовано стим уляцией некоторых отделов дофаминергической системы через специальны е рецепторы ХЦК В . Уже синтезированы антагонисты ХЦК_4, с помощью кот орых удается снизить уровень тревожности и панических реакций как в опы тах на животных, так и в первых клинических исследованиях. Для понимания биохимических механизмов ряда расстройств психики значе ние этих открытий весьма велико. Многие психические расстройства сопро вождаются навязчивыми страхами, фобиями, крайне беспокойным и конфликт ным поведением. Они характерны, в частности, для поздних стадий алкоголи зма, некоторых проявлений шизофрении и др. 4. ДОФАМИН И ПАРКИНСОНИЗМ Раскрытие биохимических процессов, лежащих в осн ове болезни Паркинсона - глубокого нар ушения стереотипной двигательной активности, ее координации и инициац ии, - стало одним из первых ярких достиже ний патологической нейрохимии. Синдром болезни удалось воспроизвести в экспериментах на животных, вво дя им 6_оксидофамин. Этот аналог дофамина проникает в везикулы нервны х окончаний, предназначенные для накопления и выброса катехоламинов, ко нкурирует с последними за включение в везикулы и, в конечном счете, подавляет катехоламинергическую трансм иссию. Этот процесс иногда называют химической десимпатизацией, имея в виду особую роль катехоламинов в симпат ической нервной системе. Однако это название неточно, ибо катехоламины ш ироко распространены и функционируют во многих других отделах нервной системы. Дофаминергические нейроны стриатума, части хвостатого ядра и особенно черной субстанции, являющиеся основными центральными организаторами с тереотипной двигательной активности, оказались высокочувствительным и к такому действию 6_оксидофамина. В результате впервые удалось, вводя ве щество определенной биохимической направленности действия, вызвать та кое специфическое заболевание, как паркинсонизм. В последние годы появилась возможность еще более точного определения н ейронов, повреждение которых достаточно для возникновения паркинсониз ма. Синтетический нейротоксин - метилф енилтетрапэдропиридин избирательно связывается с меланинсодержащими нейронами черной субстанции, вызывая их депигментацию и паркинсонический синдром. Отмечено также существен ное снижение содержания в черном веществе метэнкефалнна и холецистокинина и обнаружен, наконец, дефицит одного из глиальных белков, выполняющих тропические функции по отношению к нейронам, синтез ирующим глутамин. Участие дофаминергических систем в паркинсоническом синдроме предпол агает возможность облегчения синдрома введением в мозг дофамина. Поско льку дофамин не проходит гематоэнцефалический барьер, воспользовались для введения больным его ближайшим предшественником - диоксифенилаланином. Он существенно облегчает состояние паркинсоник ов. Следует, однако, подчеркнуть, что длительное введение больным больши х доз диоксифенилаланина, значительно усиливающего синтез дофамина во всех отделах мозга, может вести к появлению симптомов, сходных с другим п сихическим заболеванием - шизофренией, одним из физиологических и биохи мических проявлений которого является именно гиперактивность дофамин ергической системы. Новейший путь лечения паркинсонизма состоит в пересадках клеток или уч астков ткани здорового мозга из мезэнцефалона человеческих плодов, спо собных продуцировать дофамин, в определенные участки мозга больного. За метим, что особенности иммунологического статуса мозга значительно об легчают такие пересадки. Результаты первых серий таких пересадок обнад еживают. Сейчас накапливается опыт длительного наблюдения следствий э тих операций и разрабатываются культуры клеток мезэнцефалона с тем, что бы отказаться от использования материалов, получаемых при абортах. 5. ШИЗОФРЕНИЯ, КАТЕХОЛАМИНЫ И ВНУТРЕННИЕ НЕЙРОЛЕП ТИКИ Практически полный отказ современной психиатри и от палат для буйных психических больных объясняется двумя причинами, р азличными внешне, но сходными по сути. Первая состоит в хирургическом вм ешательстве - перерезании катехол-аминергических путей, идущих к лобной коре от таламуса, ретикулярной формации, черной субстранции и некоторых других отделов мозга. Довольно эффективное для снятия агрессивных проя влений шизофрении, это средство, тем не менее, связано с определенной дег радацией умственных способностей и в настоящее время уступило место фа рмакологическим воздействиям. Последние состоят в подавлении рецепции и/или секреции катехоламинов, особенно дофамина, такими соединениями, к ак галоперидол, трициклические нейро лептики и др. Строго говоря, эти агенты н е столько лечат больных от шизофрении, сколько подавляют ее проявление: агрессивное поведение, галлюцинации, стереотипную двигательную активн ость и т.п. Эффективность указанных средств приближает к пониманию механизмов бол езни, включающих глубокое извращение и патологическое усиление в опред еленных отдела, мозга шизофреников катехоламинергической, особенно до фал. инергической, трансмиссии. Установлено 4-5_кратное повышение плотнос ти рецепторов дофамина D 4 . Показательно, что одно из лучших антипсихотичес ких лекарств - клозапин - обладает наибольшим сродством именно к рецепто рам D 4 . Выявлен также значительно повышенный уровень дофамина в височной доле головного мозга, особенно в левой миндалине. Отмечен и ряд морфологическ их изменений в тех же отделах - увеличение объема боковых желудочков, уто нчение парагиппокампальной коры и др. Противоречивыми, в отличие от закономерных изменений содержания дофам ина, являются сведения о содержании норадреналина в различных отделах м озга шизофреника. Относительно воспроизводимы лишь данные о повышении уровня норадреналина в цереброспинальной жидкости. Особого внимания заслуживают сообщения о воспроизведении отдельных пр оявлений шизофрении при воздействии агентов, так или иначе вмешивающих ся в состояние катехоламинергической и серотонинергической систем. Та к, аналог дофамина - растительный алкалоид мецкалин вызыв ает галлюцинации, в том числе цветные, имеющие сходные элементы с шизофр еническими. Животные, получившие высокие дозы фе намина, после периода возбуждения проя вляют монотонную, стереотипную двигательную активность, напоминающую таковую у шизофреников. Галлюцинаторные явления, наблюдаемые при введении некоторых аналогов серотонина, например диэтиламида лиз ергиновой кислоты , также заслуживают в нимания с точки зрения возможной роли при шизофрении не только извращен ий катехоламинергической, но и серотонинергической трансмиссии. Картина патологического, несбалансированного усиления при шизофрении катехоламинергических и, возможно, серотонинергических систем в опред еленных участках мозга хорошо согласуется и с данными об изменении набо ра и активности моноаминооксидаз, расщепляющих соответствующие нейром едиаторы после выхода из нервного окончания. Из четырех форм МАО, обнару женных в мозге человека, - I, II, IIи III - у шизофреников отсутствует III и существенн о модифицирована II форма. Наконец, в механизмы шизофрении вовлечена еще одна нейромедиаторная си стема - глутаматергическая. Отмечено ее значительное ослабление во фрон тальной коре. Напомним, что с этой системой особенно тесно связан ряд выс ших функций мозга. Такой антагонист глутамата, как пенциклидин, имитируе т некоторые симптомы шизофрении на животных. Сейчас изучается возможно сть применения агонистов глутаматергических рецепторов для терапии ши зофрении. Меньше данных накоплено пока в отношении изменений пептидной регуляци и при шизофрении. В нервных окончаниях, как правило, встречаются те или иные ассоциации кл ассических яюйромедиаторов с нейропептидами. В частности, дофаминерги ческие окончания особенно часто содержат холецистокинин _8, вазоактивный интестинальный пепти д и, реже, соматостатин и вещество Р. В норад-рененргических окончаниях частыми спутн иками норадреналина являются нейроп ептиды Y и энкефалины. Изв естно также, что холецистокинин_8 и, с меньшей определенностью, соматоста тин тормозят дофаминергическую передачу. Аналогичные данные имеются в отношении действия энкефалинов на норад-ренергическую трансмиссию. Ак тиватором же норадренергаческой передачи является нейропептид Y, а дофаминергической, опять-таки с меньш ей определенностью, - вазоактивный интестинальный пептид. Поэтому сущес твенное значение имеют данные о снижении содержания холецистокинина_8 в гиппокампе и миндалине мозга шизофреников. Снижено также содержание в г иппокампе соматостатина, а в миндалине - метэнкефалина и вещества Р, одна ко концентрация вазоактивного интестинального пептида в миндалине пов ышена. Со всей этой группой данных ассоциируются сведения о нейролептическом действии холецистокинина_8 и родственного ему пептида - церулеина, а так же некоторых эндорфинов. Оно проявляется в тестах, разработанных в свое вр емя для отбора лекарств-нейролептиков: по способности вызывать каталеп сию, по действию на агрессивное поведение, по подавлению эффектов фенами на и др. Снижение ими дофаминергической трансмиссии показано и в экспери ментах на клеточном уровне. Все это послужило основанием для наименован ия холецистокинина_8, а также дезтирозил- и дезэнкефалин-эндорфинов эндо генными нейролептиками. К сожалению, попытки использовать их как лечебн ые средства для купирования шизофренического синдрома у людей пока не д али ощутимых результатов. Можно говорить пока лишь о положительных тенд енциях, в частности о перспективности совместного применения холецист окинина или церулеина с обычными нейролептиками. Более перспективными представляются исследования, основанные на данны х о способности короткого концевого тетрапептида холецистокинина - ХЦК _4 - вызывать состояния тревоги, страха и паники. Действие ХЦК_4 опять-таки св язано с активацией части дофаминергической системы. Поэтому на синтезе и испытаниях антагонистов ХЦК_4 основаны надежды на создание нового клас са лекарственных веществ для лечения некоторых форм шизофрении. 6. КАТЕХОЛАМИНЫ, НЕЙРОПЕПТИДЫ И ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТ ОЯНИЯ Подавление катехоламинергической и серотонинер гической систем сопряжено с депрессивным состоянием. Однако картина по давления катехоламинергической трансмиссии при депрессиях не являетс я простым обращением того, что наблюдается, например, при агрессивных фо рмах шизофрении, а механизмы депрессий не сводятся только к нарушениям к лассических медиаторных систем. Накопилось немало данных о существенном снижении норадренергической т рансмиссии при депрессиях. В меньшей степени снижается активность серо тонинергической системы. Еще меньше сдвигов в дофаминергической транс миссии. Отсутствуют существенные изменения в других классических нейр омедиаторных системах. В согласии с этими данными находится эффективно сть снятия депрессии большой группой лекарственных средств - имипрамином, амитршггилином, инказаном и многими другими, действие которых состои т либо в торможении обратного захвата норадреналина и серотонина, либо в ингибировании их расщепления моноаминооксидазами. Заметим лишь, что та ков механизм действия антидепрессантов только на начальных этапах при менения. При длительном же их введении включаются сложные изменения в ре цепции медиаторов. При введении людям веществ, снижающих уровень катехо ламинов, может возникнуть депрессия. Таким веществом оказался резерпин, пр именяемый при лечении гипертонии. Таким образом, значимость снижения активности катехоламинергической с истемы при развитии депрессий очевидна; однако это снижение не является простой противоположностью тем изменениям, которые описаны для шизофр ении. При шизофрении - преобладающее усиление дофаминергической трансм иссии, при депрессии - преимущественное подавление норадренергической и серотонинергической. Полагают также, что в характерном для депрессий п одавлении психической и двигательной активности участвует также дисба ланс между возбуждающей глутаматергической и тормозной ГАМК-ергическо й системами, отмечаемый как при депрессиях, так и при шизофрении. Наконец, в мозге больных депрессиями обнаружены значительные, изменения плотно сти опиатных рецепторов. Это указывает на возможные отклонения в систем е «внутреннего вознаграждения». 7. СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ, ЭПИЛЕПСИЯ, ГЛУТАМАТНЫЕ Р ЕЦЕПТОРЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ Биохимические механизмы судорожных состояний и особенно такой болезни, как эпилепсия, принципиально отличаются от опис анных выше для шизофрении, депрессий, наркоманий и алкоголизма. Важная р оль в индукции синдрома эпилепсии принадлежит глутаминергической сист еме. Очевидно также значение ГАМК-ергической и эндозепамергической сис тем. С глутаминергической трансмиссией тесно связана не только возможность индукции судорожных состояний, но и ряд высших функций ЦНС, таких, наприм ер, как память. В этом одна из причин того, что эпилепсия не сводится к судо рожному синдрому и сопряжена с рядом сложных изменений психики. Рецепторы глутаминовой кислоты - образования сложные и неоднородные. Ха рактерно, что раскрытие их структуры и разнообразия было ускорено обнар ужением веществ, которые иногда называют возбуждающими нейротоксинами . К ним относится каиновая кислота, кви сквалевая кислота и ряд других соедине ний, многие из которых имеют общие с глутаматом элементы структуры. Сам п о себе глутамат при интрацеребральном введении в определенные зоны моз га может вызывать приступы судорог. Однако каи-нат и квисквалат оказалис ь особенно мощными индукторами судорог и, более того, агентами, способны ми специфически разрушать нейроны, несущие глутаматные рецепторы. На глутаматных рецепторах выявлены участки связывания барбитуратов - а гентов, тормозящих их функцию и обладающих соответственно противосудо рожной активностью. Один из самых мощных и специфичных блокаторов NMDA_глут аматных рецепторов - 2_амино_7_фосфоног ептановая кислота - предотвращает прип адки эпилепсии у экспериментальных животных. Все это заставляет считат ь изменения глутаминергической трансмиссии одними из узловых в патоге незе эпилептиморфных судорожных состояний. Поддержкой этой же гипотезы служит обнаружение в плазме крови эпилепти ков значительно повышенных уровней антител к белкам глутаматного реце птора. Это используется для диагностики скрытых форм эпилепсии и оценки тяжести заболевания. Подобное явление отражает, по-видимому, снижение фу нкций гематоэнцефалического барьера при развитии эпилепсии, сопровожд ающееся выходом в периферический кровоток определенных количеств белк ов рецептора и их фрагментов, и, далее, образованием антител к ним. Возможн о, сам патогенез эпилепсии подобен патогенезу аутоиммунных болезней мо зга, при которых аутоантитела к белкам мозга служат основным повреждающ им фактором. В том, что последняя гипотеза правомочна, убеждают, во-первых , данные о повышенном уровне в плазме крови эпилептиков не только антите л к белкам глутаматного рецептора, но и к другим белкам и липидам синапти ческих мембран мозга, например к белку S_100, а также результаты эксперимент ов с введением в мозг антител, полученных к различным белковыми и липидн ым фракциям мозга. Эпилептиформные процессы возникали, в частности, при инъекции антител к некоторым фракциям ганглиозидов. Другая система, связь которой с судорожными состояниями и эпилеп сией весьма вероятна, - ГАМК-ергическа я. Тормозные функции ГАМК-ергической системы носят более универсальн ый, менее специфический характер, чем функции возбуждающих нейромедиат орных систем. Это отражает, в частности, тот факт, что доля ГАМК-ергических терминалей в мозге является наибольшей. Снижение судорожной готовност и и облегчение судорожных состояний установлено при центральном введе нии ГАМК, а также при периферическом введении его аналогов, способных пр оходить через гематоэнцефалический барьер. Таков же эффект соединений, тормозящих распад, стимулирующих синтез и обратный захват ГАМК: вальпроата натрия , а также прогаб ида, у -ацетилен-ТАМК и др. На рецепторах ГАМК обнаружен барбитурат-связывающий участок. В этом слу чае в отличие от аналогичного участка на глутаматных рецепторах барбит ураты усиливают эффект основного нейромедиатора. Таким образом, барбитураты проявляют противосудорожное действие, изме няя состояние двух категорий рецепторов: глутаматных, подавляя возбужд ающее действие ихлигандов, и ГАМКд-рецепторов, стимулируя их тормозное д ействие. Еще более подтверждает представление о роли ГАМК-ергической системы в п редотвращении и купировании судорожных состояний тот факт, что подавле ние синтеза ГАМК, напротив, провоцирует судороги. Ярким примером являютс я судороги у людей при авитаминозе В 6 . Витамин В 6 служит предше ственникам пиридоксаль_5_фосфата, который, в свою очередь, является кофак тором глутаматдекарбоксилазы, катализирующей последнюю стадию синтеза Г АМК. Провоцируют судороги и такие ингибиторы этого фермента, как аллилглицин, гидразиды и др. Судорожные припадки вызывает и один из ядов г рибов - пикротоксинин, тоже связывающийся с ГАМК-рецепторами и подавляю щий их активность. С ГАМК-рецепторами сопряжены, участки связывания эндо зепинов - пептидов, вызывающих возбуждение, страх и проконфликтное повед ение. Они снижают активность ГАМК-рецепторов. Понятно поэтому, что блока торы рецепторов эндозепинов - бензодиазепиновые транквилизаторы - оказ ались агентами, облегчающими эпилептические процессы. В этой связи, хотя излагаемый материал касается природы эпилепсии и эпил ептических судорог, следует отметить и данные о патогенезе судорог, вызы ваемых такими ядами, как стрихнин и сто лбнячный токсин. Стрихнин блокирует ре цепторы глицина, второго по значимости после ГАМК тормозного медиатора центральной нервной системы, функционирующего преимущественно в спинн ом мозге. Действие же столбнячного токсина направлено преимущественно на блокаду выхода ГАМК из нервных окончаний в головном мозге, что ведет к блокаде тормозных влияний на мотонейроны. Эти данные опять-таки подчерк ивают роль нарушений систем тормозных нейромедиаторов. Была бы, однако, ошибочной попытка свести патогенез эпилепсии и ряда дру гих судорожных состояний только к изменениям глутаминергической систе мы или ее баланса с ГАМК-ергической системой. Яркой иллюстрацией сложнос ти проблемы и недопустимости поспешного формирования гипотез в этой об ласти являются, например, данные о способности опиоидного пептида - метэ нкефалина - вызывать судороги при аппликации в некоторых участках мозга - вне зон, где он проявляет аналитическое действие, типичное для опиоидов . Эти данные послужили также основой для предположений, что эпилептическ ий приступ - результат чрезмерно высокого выброса энкефалина из опиоиде ргических терминалей с распространением его на зоны мозга, где он способ ен индуцировать судороги. Предэпилептическое состояние - аура - истолков ывалось при этом как эйфоригенное действие опиоида. К сожалению, вся изв естная совокупность данных о механизмах эпилепсии не позволяет принят ь столь простое толкование. Здесь особенно важно сочетанное исследован ие биохимических и физиологических механизмов эпилепсии. Особого внимания заслуживают появляющиеся в последнее время данные о р оли пептидергических систем при эпилепсии и о существовании эндогенны х пептидных лигандов глутаматных рецепторов. Патогенез судорожных состояний и эпилепсии в отличие от многих других п сихических болезней тесно связан с изменениями энергетических процесс ов в нейронах, причем в тех из них, которые входят в патологические эпилеп тогенные очаги. Отмечены изменения метаболической структуры нейронов и их митохондрий : повышение проницаемости мембран для К + и Na + , коррелирующе е с повышением чувствительности белков мембран к протеиназам, снижение синтеза АТФ и др. Аномальные локальные изменения концентраций К + и Na + , а также NH 4 + , выделяющегося при эпилептическом при ступе в результате усиления реакций дезамидинирования, могут вызывать или облегчать деполяризацию постсинаптических зон, снижать порог возб удимости и провоцировать судорожный приступ. С поддержанием энергетического статуса мозга тесно связана система ад енозиновых рецепторов Aj. Эти рецепторы выполняют ряд тормозных энергосб ерегающих функций, вызывая седативные и противосудорожные эффекты. Вкл ючение их осуществляется аденозином и аденозинмонофосфатом - конечным продуктом утилизации таких макроэргов, как АТФ и АМФ. Показаны изменения уровня этих соединений при эпилепсии и изучается возможность создания на этой основе новых противоэпилептических средств. Сейчас трудно окончательно решить вопрос о первичности нарушений в мед иаторных, рецепторных или энергетических системах в патогенезе эпилеп сии. Несомненна, однако, их взаимодействие. На это указывают глубокие лок альные изменения энергетических систем при инъекции каиновой кислоты именно в патологически измененных участках «эпилептического» мозга. 8. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА, р -АМИЛОИД, НЕЙР ОПЕПТИДЫ И СЕНИЛЬНЫЕ ДЕМЕНЦИИ Разновидность старческого слабоумия, так называ емая сенильная деменция Альтцгеймер овского типа, сопровождается прежде вс его дегенерацией большого числа подкорковых нейронов, холинергические терминали которых широко распространены в мозге. Далее возникают деген еративные процессы в м-холинергических системах коры и гиппокампа, сопр овождаемые снижением уровня ключевого энзима синтеза ацетилхолина - холинацетилтрансферазы и характерными морфологическими изменениями: де фицитом крупных пирамидных нейронов, появлением скоплений белка - участ вует в межнейронных контактах и 2) частично расщепляясь специфическими п ротеазами, образует большой N_концевой фрагмент, который выходит во внек леточные среды мозга и принимает участие в процессах консолидации памя ти. При болезни Альтцгеймера искажается протеолиз белка-предшественни ка и из средней его части вышепляется небольшой фрагмент из 41 аминокисло тного остатка - собственно р-амилоид, откладывающийся на поверхности ней ронов. Перестает формироваться и упомянутый выше большой фрагмент, стим улирующий консолидацию памяти. В результате возникает глубокое наруше ние способности больных к запоминанию. Дегенерация больших групп нейронов, входящих в м-холинергическую систе му, сопровождается также глубокими изменениями ряда нейропептидных си стем. К сожалению, пока нельзя сказать, какие из них первичны, а какие втор ичны, но очевидно очень значительное снижение уровней кортиколиберина в затылочной коре и в хвостатом ядре, а также соматостатина в височной и л обной коре. В то же время возрастает уровень нейропептида Y в так называем ой безымянной субстанции. В отличие от ряда других психических болезней пока мало информации о лек арственных средствах, облегчающих сенильную деменцию, и поэтому мало со ответствующих дополнительных косвенных указаний на биохимические мех анизмы болезни. Можно лишь отметить имеющиеся неравноценные данные о кр атковременно облегчающих болезнь средствах, усиливающих холинергичес кую трансмиссию, что, во всяком случае, не противоречит изложенным выше п редставлениям. В порядке иллюстрации того, как вредна поспешность в формировании научн ых гипотез, следует упомянуть предположение о том, что причиной болезни Альтцгеймера является токсическое действие алюминия. Авторы гипотезы исходили из сообщений о высоком содержании алюминия в нейронах гиппока мпа и некоторых других отделах мозга у людей, страдавших болезнью Альтцг еймера. Этот факт был сопоставлен с широким употреблением алюминиевой п осуды и содержащих алюминий пищевых добавок в современную историческу ю эпоху. Однако, по данным последних работ в этой области, изменения содер жания алюминия если и существуют, то не столь велики, как казалось ранее, п ричем есть основания полагать, что проникновение в мозг и связывание ней ронами алюминия - это вторичный процесс, являющийся следствием нарушени я защитной функции гематоэнцефалического барьера- 9. КАТИОННЫЙ БЕЛОК МИЕЛИНА, НАРУШЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧ ЕСКОЙ АВТОНОМИИ МОЗГА, АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТ И РАССЕЯННЫЙ СКЛЕ РОЗ Значительным достижением нейрохимии и нейроимм унологии является раскрытие ведущих механизмов ряда заболеваний, в осн ове которых лежит процесс повреждени я и частичного рассасывания миелиновой оболочки аксонов, в том числе головного мозга. Этот процесс характе рен для таких заболеваний, как аллергический энцефалит и рассеянный скл ероз, и сопровождается глубокими нарушениями функций ЦНС, в частности ан орексией, атаксией и параличами; завершается он в значительной доле случ аев летально. Ключевым экспериментом послужило открытие возможности вызывать аллер гический энцефалит у разнообразных экспериментальных животных, если в водить им периферически собственный катионный белок миелина с иммуностиму лятором - адъювантом Фрейнда. КБМ составляет около трети белков миелина. и представляет собой крупный пептид, включающий 160-190 а.о., среди которых особенно велика доля остатков ос новных аминокислот - лизина, аргинина и гис тидина - около 25% суммарно. Даже однократ ное введение этого белка в дозах менее 0,1 мг/кг с иммуностимуляторами вело через 2-4 недели к развитию у большей части животных аллергического энцеф алита. Были выявлены, далее, несколько участков КБМ, ответственных за это т эффект. Минимальными по размеру оказались FSWGAEGQR и GSLPQKAQRPQDEN, энцефалитогенност ь которых близка или даже превышает исходный КБМ. В конечном счете сложилось представление о том, что катионный белок миел ина или его фрагменты, вводимые животным системно или поступающие из моз га в общий кровоток в результате какого-то повреждения гематоэнцефалич еского барьера, могут восприниматься внемозговой иммунной системой ка к чужеродные при условии одновременной иммуностимуляции. Возможность восприятия специфических белков центральной нервной системы как чужер одных является следствием частичной иммунологической автономии мозга , возникающей еще в эмбриогенезе. Поэтому поступление катионного белка м иелина или его фрагментов на фоне иммуностимуляции ведет к развитию про тив них иммунного ответа. В частности, происходит специфическая активац ия Т-лимфоцитов; процесс завершается привлечением и активацией макрофа гов, которые и повреждают миелин. Поддержкой гипотезы об иммунных механизмах аллергического энцефалита служат данные о возможности его профилактики введением больших доз тех же фрагментов катионного белка миелина, но без иммуностимуляторов. Хотя удовлетворительное объяснение механизма возникающей толерантности - з адача трудная, очевидна специфичность явления, ибо ряд пептидов и белков , близких по содержанию основных аминокислот не дают профилактического эффекта. Раскрытие иммунохимических основ аллергического энцефалита и близких к нему болезней - рассеянного склероза и энцефалита, возникающего иногда после вакцинации против вируса бешенства, - заставляет исследователей с возрастающим вниманием относиться к данным об иммунохимических проце ссах при других психонейрологических болезнях. Выше уже упоминались пр едположения о возможной роли этих процессов в патогенезе эпилепсии. Раз нообразные спектры антител к мозгоспецифическим белкам и ряд изменени й иммуно-компетентных клеток регистрируются при шизофрении, депрессия х и др. Очевидной представляется важность накопления и обобщения данных , находящихся на стыке нейрохимии и нейроиммунологии. ВЫВОДЫ 1. Один из механизмов наркоманий и алкоголизма сос тоит в имитации наркотиком, этанолом или их метаболитами функций эндоге нных соединений, являющихся в норме факторами «внутреннего подкреплен ия», «вознаграждения» и т.п. Воздействие на их образование и рецепцию - пер спективный путь преодоления состояний абстиненции и зависимости. 2. Главные ферменты метаболизма этанола - алкогольдегидрогеназа и ацетал ьдегиддегидрогеназа. Модуляция их активности оказывает влияние на фор мирование и поддержание зависимости от алкоголя. 3. Основные нейрохимические механизмы болезни Паркинсона состоят в пода влении синтеза дофамина клетками черной субстанции мозга. 4. Важными элементами нейрохимических механизмов шизофрении являются: у силение синтеза дофамина в височных и некоторых других областях мозга, у силение и извращение катехоламинергической импульсации в направлении от ряда структур среднего мозга к лобной коре, извращение систем удалени я и окислительного расщепления моноаминов, изменение пептидергической трансмиссии. Факторы, подавляющие первые два из указанных процессов, вр еменно приостанавливают проявления шизофрении. 5. В основе депрессивных состояний лежит понижение катехоламинергическ ой трансмиссии. Определенную роль играет и извращение серотонинергиче ской системы. Факторы, подавляющие обратный захват и распад катехоламин ов, препятствуют проявлению депрессий. 6. Важным элементом механизмов тревожности, патологического страха и про конфликтного поведения может быть активация систем, генерирующих и рец ептирующих эндозепины и производные бета-карболина. 7. Характерной чертой патогенеза эпилепсии и ряда других судорожных сост ояний является повышение и извращение эффективности глутаминергическ ой трансмиссии и нарушения в ГАМК-ергической системе. Факторы, подавляющ ие первую систему и особенно активирующие вторую, способны купировать с удорожные синдромы и некоторые другие проявления эпилепсии. 8. Основой проявлений ряда старческих психозов является нарушение холин ергической трансмиссии. Они сопряжены также с извращением синтеза и пат ологическим накоплением одного из белков ЦНС - бета-амилоида. 9. Многие болезни мозга связаны с иммунохимическими процессами, в том чис ле с нарушением иммунной автономии мозга. Демиелинизирующие болезни - ал лергический энцефалит, рассеянный склероз и др. - могут быть вызваны имму низацией к катионному белку миелина. При эпилепсии, шизофрении и некотор ых других психических болезнях в крови обнаруживаются антитела к отдел ьным нейроспецифическим белкам.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
В рейтинге самых продажных профессий проститутки остаются лишь на четвертом месте.
Уверенно лидируют журналисты, политики и адвокаты.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, курсовая по медицине и здоровью "Биохимические пути в исследовании механизмов психических и нервных болезней", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru