Курсовая: Влияние гамма-аминомасляной кислоты на процессы, протекающие в организме - текст курсовой. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Курсовая

Влияние гамма-аминомасляной кислоты на процессы, протекающие в организме

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Курсовая работа
Язык курсовой: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Microsoft Word, 223 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникальной курсовой работы

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Содержание Введение 1 Универсальный регулятор 1.1 Поиски лекарств 1.2 Ноотропил и другие лекарствен ные средства 1.3 Структура и химический состав Ивадала 1.4 Механизм действия 2 Метаболиты ГАМК в организме 2.1 Предполагаемые механизмы дей ствия: влияние на систему ГАМК 2.2 Предполагаемые механизмы дей ствия: влияние на систему дофамина 2.3 Предполагаемые механизмы дей ствия: опиоидные рецепторы 2.4 Другие центральные эффекты ГО МК, изученные в исследованиях на животных 2.5 Влияние на сон и гормоны роста 2.6 Лечение наркотической зависи мости 2.7 Нежелательные эффекты ГОМК 2.8 Лечение бутиратных интоксика ций 2.9 Механизмы внезапного пробужд ения Заключение Список использованных источни ков Введение Человеческий мозг - сложнейшая ж ивая система, которая порой начинает давать сбои из-за переутомления, бо лезней, возрастных процессов. Поиск веществ, способных помочь мозгу в эк стренных ситуациях, ведется фармакологами давно. Одной из важнейших уда ч было открытие гамма-аминомасляной кислоты, "главнокомандующего" тормо зными процессами мозга. В школе нас учат, что мозг и нервы работают исключительно с помощью электричества. В самом деле, нервные кл етки отправляют свои «приказы» в виде электрических импульсов. Но волок на, по которым бегут эти импульсы, напрямую не соприкасаются с клетками, в ыполняющими «приказы». Между нервным окончанием и клеткой-исполнитель ницей лежит пространство, которое называется синаптическая щель. Место же контакта нервного волокна с клеткой получило наименование синапс. Ме ханизмы передачи и движения нервного импульса до конца не изучены и явля ются темой для споров в научном обществе. Но что достоверно известно - ГАМ К И её метаболит ГОМК являются одними из основных нейромедиаторов орган изма, а их изучение является перспективным при лечении болезней, связанн ых с нарушением функционирования мозга. Передача нервного импульса пох ожа на посылку телеграммы: сначала действует ток, бегущий по нервному во локну, потом готовится "письменное сообщение", которое передается через синаптическую щель с помощью химических веществ, и только потом клетка-и сполнитель получает "приказ". Нас интересует среднее звено этого процесс а - события в синапсе. В нервных окончаниях вырабатываются и выделяются о собые химические вещества - передатчики нервных импульсов, или медиатор ы. Они поступают в синаптическую щель. Их молекулы и являются носителями информации, передающими "приказ". расположены особые белки, которые захв атывают плавающие в синаптической щели передатчики-медиаторы и затем з апускают сложные физико-химические процессы в клетке. Результатом этог о может быть множество самых разных реакций в организме. Но в основе всех функций, в том числе и сложной функции центральной нервной системы, лежи т тонкое взаимодействие основных процессов нервной деятельности - возб уждения и торможения. Возбуждение - это состояние активности нервных кле ток, когда они вырабатывают и отправляют по своим отросткам нервные импу льсы, а торможение - состояние невосприимчивости к внешним раздражителя м. Первые, наиболее хорошо изученн ые передатчики нервного импульса - это ацетилхолин и адреналин (см. "Наука и жизнь" № 5, 1991 г.). Они работают, передавая "приказы" от мозга к мышцам, к железа м, сердцу, сосудам. Оба медиатора могут обеспечивать как торможение, так и возбуждение. Например, ацетилхолин вызывает усиление сокращений мышц к ишечника, но замедляет работу сердца. Адреналин вызывает спазмы сосудов , но расслабляет бронхи. В мозге одни нейроны или даже целые отделы мозга в озбуждаются ацетилхолином и адреналином, другие - тормозятся. Но эти медиаторы работают тольк о в 10% нейронов мозга. А каким же образом обеспечивается снижение общей ак тивности мозга, например сон? Это долго оставалось неясным. Однако учены е предполагали, что в мозге должны быть вещества, которые обеспечивали б ы уменьшение активности нервной системы в целом. И такое универсальное в ещество, вызывающее торможение, через некоторое время было обнаружено. И м оказалась гамма-аминомасляная кислота, которую в дальнейшем мы будем н азывать сокращенно - ГАМК. 1 Универсальный регулятор Впервые гамма-аминомасляную ки слоту обнаружили в мозге Е. Робертс и С. Френкель в 1950 году. Но ее главное сво йство открыл в 1963 году английский ученый К. Крневич. Он изучал электрическ ие потенциалы, которые возникают в соответствующих участках коры голов ного мозга при раздражении кожи, а также и любых других органов чувств. Ис следователь подвел к нейрону, воспроизводящему такие электрические по тенциалы, две микропипетки. Одну из них ввел в тело нейрона и через нее рег истрировал возникновение электрического потенциала - возбуждение, а др угую оставил снаружи и заполнил раствором ГАМК в ничтожной концентраци и 10 -14 М. Когда аминокислота поступала из пипетки к нейрону, она полностью подавляла импульсы в чувствительных клетках ко ры головного мозга. Чуть позднее японские исследов атели подтвердили эти результаты. Опыты были воспроизведены и автором с татьи. Стало ясно, что ГАМК может тормозить любые электрические потенциа лы как в коре, так и в других участках мозга. Это вещество вырабатывается и выделяется именно в тех областях мозга, которые ответственны за торможе ние нервной активности. Считается, что ГАМК обеспечивает передачу тормо зящих импульсов приблизительно в 30-50% синапсов клеток мозга. В головной мозг кошки (рис. 1), нахо дящейся под наркозом, вводят электрод, к которому прикладывают фильтров альную бумажку, смоченную раствором ГАМК. После раздражения нерва на пер едней лапе записывают вызванные потенциалы на экране осциллографа. Амп литуда потенциала отражает число возбужденных нейронов и их способнос ть к восприятию внешнего импульса. При воздействии физиологическим рас твором потенциалы не изменяются (график вверху), при поступлении раствор а ГАМК постепенно происходит торможение нервных клеток (график внизу). Рис. 1 Схема опыта, демонстрирующ его тормозящее действие гамма аминомасляной кислоты на нервные клетки Аминокислота вырабатывается в цитоплазме нервной клетки, а с приходом импульса выделяется в синаптиче скую щель. Там специальные белки-рецепторы взаимодействуют с ГАМК таким образом, что в мембране клетки-исполнителя открываются поры (Рис.2). Через них внутрь клетки поступают ионы хлора, которые находятся в избытке в ме жклеточной жидкости. Проникновение хлора в клетку и вызывает в ней состо яние торможения. Рис.2 Схема участия ГАМК в тормож ении импульсов нервных клеток В покое в протоплазме клеток пре обладают отрицательные заряды, а на поверхности мембраны скапливаются положительные - клетка находится в состоянии умеренной деполяризации и готова к возбуждению. При воздействии активирующего медиатора происхо дит выравнивание зарядов по обе стороны мембраны - деполяризация, что ве дет к возбуждению клетки. Тормозной импульс вызывает выр аботку синаптических пузырьков, которые выходят в синаптическую щель и выбрасывают ГАМК. Молекулы ГАМК соединяются с рецепторами, каналы в мемб ране открываются, и ионы хлора выходят в протоплазму, увеличивая отрицат ельный заряд внутри клетки и разность потенциалов на мембране. В результ ате обычное возбуждение клетки становится невозможным и возникает сос тояние торможения. Препарат пикротоксин препятствует этим процессам, в оздействуя на каналы в мембране клетки-исполнителя. Было показано, что торможение мо жет происходить либо вследствие влияния посторонних раздражителей на текущую деятельность (внешнее, безусловное торможение), либо вследствие обучения (внутреннее торможение). Внутреннее торможение возникает в стр уктурах головного мозга при повторении любых раздражителей без биолог ически значимого подкрепления и выражается в исчезновении периферичес ких реакций (вегетативных, секреторных, двигательных: автоматических и п роизвольных), ориентировочных либо условнорефлекторных, исходно вызыв аемых этими раздражителями. Внутреннее торможение не тождественно уто млению. Оно имеет активную природу. В поведенческом плане природа внутре ннего торможения как специфического нервного процесса проявляется в т ом, что в случае присоединения тормозного стимула к активирующему этот с тимул снижает интенсивность условного рефлекса. Кроме того, заторможен ные при повторении неподкрепляемого стимула реакции временно восстана вливаются при изменении условий опыта, в том числе при изменении интенси вности либо времени действия тормозного раздражителя. Открытие школой Павлова специфического тормозного процесса, возникающего в результате обучения, является не менее фундаментальным достижением нейрофизиоло гии, чем выявление механизмов и закономерностей образования новых акти вных форм поведения. Именно внутреннее торможение обеспечивает возмож ность тончайшего приспособления животных и человека к постоянно меняю щимся условиям внешней среды. Оно определяет выбор наиболее адекватных форм поведения, затормаживая, ограничивая выход возбуждения на перифер ию, и не только на периферию, но и в сферу сознания, предотвращая тем самым осуществление бесчисленного множества реакций, не соответствующих дан ной ситуации, ненужных для текущего образа действий и мышления. Внутренн ее торможение играет решающую роль в организации правильного социальн ого поведения человека, в реализации самых разнообразных форм его деяте льности, от элементарных бытовых навыков до высших форм творческой акти вности. Согласно представлению И.П.Павлова, научная деятельность челове ка заключается в поиске, отборе и закреплении гипотез, соответствующих д ействительности, и в отбрасывании, затормаживании неправильных, ошибоч ных умозаключений. Но ее главное свойство открыл в 1963 году английский ученый К. Крневич. Он изучал электрические потенциалы, которые возникают в соответствующих участках коры головного мозга при раздражении кожи, а также и любых других органов чувств. Исследователь п одвел к нейрону, воспроизводящему такие электрические потенциалы, две м икропипетки. Одну из них ввел в тело нейрона и через нее регистрировал во зникновение электрического потенциала - возбуждение, а другую оставил с наружи и заполнил раствором ГАМК в ничтожной концентрации 10 -14 М. Когда аминокислота поступала из пипетки к нейрону, она полностью подавляла импульсы в чувствительных клетках ко ры головного мозга. Чуть позднее японские исследов атели подтвердили эти результаты. Опыты были воспроизведены и автором с татьи. Стало ясно, что ГАМК может тормозить любые электрические потенциа лы как в коре, так и в других участках мозга. Это вещество вырабатывается и выделяется именно в тех областях мозга, которые ответственны за торможе ние нервной активности. Считается, что ГАМК обеспечивает передачу тормо зящих импульсов приблизительно в 30-50% синапсов клеток мозга. Аминокислота вырабатывается в цитоплазме нервной клетки, а с приходом импульса выделяется в синаптиче скую щель. Там специальные белки-рецепторы взаимодействуют с ГАМК таким образом, что в мембране клетки-исполнителя открываются поры. Через них в нутрь клетки поступают ионы хлора, которые находятся в избытке в межклет очной жидкости. Проникновение хлора в клетку и вызывает в ней состояние торможения. Рецепторы ГАМК расположены так же и в сосудах, особенно много их в сосудах мозга. Ученые составили карты, на которых указано, в каких частях мозга ГАМК играет роль главного тормо зного вещества. Хотя концентрация этой кислоты в разных отделах мозга ра злична, найти ее можно практически везде. Когда же подсчитали общее числ о ее молекул, то оказалось, что мозг содержит ГАМК в значительно больших к оличествах, чем это требуется для торможения его активности. Зачем? Ведь природа не терпит излишеств. Исследователи предположили, что ГАМК выпол няет в мозге и какие-то иные функции. Действительно, вскоре было установл ено, что она является обязательным участником многих процессов: влияет н а транспорт и переработку глюкозы, на дыхание клеток, на образование в ни х запасов энергии, повышает устойчивость клеток (и мозга в целом) к кислор одному голоданию, активизирует синтез белков. Эти функции нарушаются пр и некоторых психических и неврологических расстройствах, когда мозг ис пытывает нехватку аминокислоты. Рис.3 Схема порочного круга изме нений в организме и головном мозге при старении, травмах и болезнях Длительное существование поро чного круга ведет к возникновению неврозов, психозов и депрессии, наруше нию сна, памяти и мышления. Стрелки обозначают направление влияний одног о состояния на другое и те звенья порочного круга, на которые воздейству ют ноотропные средства Начался поиск лекарств, способн ых воздействовать на передачу нервных импульсов. При этом ученые столкн улись с удивительным фактом: некоторые растения уже миллионы лет тому на зад научились синтезировать вещества, которые успешно воспроизводили или столь же успешно блокировали действие передатчиков нервных импуль сов медиаторов. Так, никотин и мускарин, содержащиеся в табаке и мухомора х, действуют так же, как ацетилхолин, а атропин, вырабатываемый красавкой ( белладонной), устраняет его действие. Эфедрин из растения эфедра воспрои зводит, а эрготоксин из маточных рожков спорыньи устраняет действие нор адреналина. Стали искать такие растительны е вещества, которые могли бы влиять и на работу ГАМК в нервных клетках. Выя снилось, что некоторые алкалоиды «выключают» ГАМК. Эти вещества пыталис ь использовать в качестве средств, активизирующих работу мозга, однако о ни слишком опасны, поскольку даже в очень малых дозах могут вызывать сил ьнейшие судороги. Не случайно в былые времена из этих растений готовили яды для стрел. Алкалоиды пикротоксин и бикукулин нашли другое применени е: с их помощью исследователи установили, что система торможения, регули руемая ГАМК, противодействует столь же тотальной системе активации моз га, которая управляется другим медиатором - глютаминовой кислотой. Если тормозная система ГАМК блокирована или нарушена, то активация мозга ста новится слишком сильной, и возникают судороги. Небольшое же снижение раб оты тормозной системы при недостатке ГАМК в организме ведет к бессонниц е, беспокойству, тревоге. Восстановление содержания этого вещества, напр отив, обеспечивает нормализацию сна, успокоение. 1.1 Поиски лекарств Первое лекарство, которое актив ировало рецепторы - молекулы, воспринимающие ГАМК, и тем самым заставлял о активно работать тормозную систему, была сама эта кислота в чистом вид е. Препарат был получен в Японии и назван гаммалон. Позднее появился точн о такой же отечественный препарат, который назвали аминалон. Хотя оба ле карства используются давно, их лечебные эффекты не до конца выяснены. Де ло в том, что из-за низкой растворимости в жирах ГАМК почти не поступает из крови в ткань мозга. Тем не менее она оказывает на мозг действие, которое не вызывает сомнения. Как лекарственное средство ами налон нашёл применение главным образом в гериатрической практике и при лечении детей с умственной отсталостью. По характеру лечебного действи я препарат приближается к ноотропным средствам. Эффект его развивается медленно, требуется относительно длительный курс его применения. Несмо тря на появление новых ноотропных препаратов, дающих в ряде случаев боле е выраженный эффект (пирацетам и др), аминалон лечебного значения не поте рял. Применяют аминалон при сосудис тых заболеваниях головного мозга (атеросклерозе, гипертонической боле зни), при хронической церебральнососудистой недостаточности с нарушен ием памяти, внимания, речи, головокружениями и головной болью, при динами ческих нарушениях мозгового кровообращения, а также после инсульта и тр авм мозга с целью повышения двигательной и психической активности боль ных. Имеются данные об эффективности аминалона при эндогенных депресси ях с преобладанием астеноипохондрических явлений и затруднениями умст венной деятельности. Препарат может также применяться при алкогольных энцефалопатиях, алкогольных полиневритах, слабоумии. У детей аминалон п рименяют при отсталости умственного развития с пониженной психической активностью. Действие ГАМК в ЦНС осуществляе тся путём её взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепто рами, которые в последнее время подразделяют на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и др. В механизме действия целого ряда центральных нейротропных веществ (снотворных, противосудорожных, судорожных и др.) существенную роль игра ет их агонистическое или антагонистическое взаимодействие с ГАМК- реце пторами. Установлена тесная связь между ГАМКергическими и бензодиазеп иновыми рецепторами. Бензодиазепины потенцируют действие ГАМК. ГАМК была испытана для лечения э пилепсии. Оказалось, что у 50% больных при этом состояние улучшилось, а у нек оторых судорожные приступы вовсе прекратились. Известно, что ГАМК расши ряет сосуды. Но этот эффект вряд ли можно объяснить влиянием на сосуды. Фармакологи продолжали изучат ь тормозящее действие ГАМК. Для повышения скорости прохождения этого ве щества в мозг (через так называемый гематоэнцефалический барьер) они вве ли в молекулу ГАМК хорошо растворимый в жирах радикал. Так был получен пр епарат фенибут, который легко проникает через барьер в мозг. В настоящее время фенибут применяется как успокаивающее средство. Спустя некоторое время удалось установить: химические превращения ГАМК в тканях мозга приводят к тому, что она утрачивает аминогруппу, которая замещается гидроксилом. Это нов ое вещество называется гамма-оксимасляной кислотой. Если его вводят в кр овь, оно легко проникает через барьер в мозг и оказывает на него еще более сильное тормозящее действие. Натриевая соль этого вещества (оксибутира т натрия) используется как средство для наркоза при операциях. Фармакологи испытали и другой п уть улучшения доставки ГАМК в ткани мозга: присоединение к молекуле лека рства какого-либо естественного продукта, например витамина. Так в свое время был получен препарат никошпан, эффективное средство для расширен ия сосудов мозга. Это соединение никотиновой кислоты (витамина РР) с унив ерсальным спазмолитиком (но-шпа). Такое же соединение витамина с ГАМК пол учило название пикамилон. Как и ожидалось, пикамилон расширяет сосуды мо зга и, кроме того, оказывает успокаивающее действие при тревоге, страхе, п овышенной раздражительности, а также повышает устойчивость к физическ им и психическим нагрузкам. (Странно, но у некоторых людей он оказывает пр отивоположное действие: повышает раздражительность и вызывает головок ружение. Естественно, что в этих случаях препарат отменяется.) Создание препаратов на основе Г АМК и изучение их влияния на мозг позволило сделать вывод, что это вещест во играет в организме две важнейшие роли. С одной стороны, ГАМК участвует в регуляции сосудистого тонуса, предохранении от судорожных процессов, формировании эмоций, в обеспечении высших функций мозга, таких, как памя ть и мышление. Другая роль ГАМК состоит в улучшении снабжения мозга необ ходимой энергией, поддержании его устойчивости к кислородному голодан ию и другим вредным воздействиям, восстановлении нейронов после повреж дения. Новые препараты не оправдали вс ех возлагаемых на них надежд. Было слабое, но отчетливое влияние ГАМК на ф ункции мозга, приводившее к улучшению интеллектуальной деятельности б ольных, но усиления этого эффекта, однако, не удавалось добиться. Интуити вно ученые догадывались, что они стоят на пороге открытия. Начался поиск принципиально новых решений. 1.2 Ноотропил и другие лекарственные средств а В начале 60-х годов бельгийские фа рмакологи получили соединение, которое представляло собой гамма-амино масляную кислоту, свернутую в кольцо и снабженную некоторыми дополните льными радикалами. Профессор К. Джурджеа и его сотрудники установили, чт о это соединение значительно улучшает память и облегчает процесс обуче ния, то есть влияет на высшие интеллектуальные функции мозга. Поскольку по-латыни "мышление и разум" - "noos", а "средство" - "tropos", новое лекарство получило н азвание ноотропил. Все последующие лекарства с подобным действием стал и называться ноотропными. Вещества этой группы улучшают интегративные процессы в мозге, память, а также повышают устойчивость мозга к стрессов ым воздействиям. Ноотропил выпускается в разных странах мира под более чем 30 наименованиями, что свидетельствует о его не обычайной популярности (в России он известен как пирацетам). Ивадал - первый в новом классе не бензодиазепиновых снотворных. Этот химически отличающийся класс - имид азопиридины - обладает уникальным сочетанием селективности по отношен ию к рецепторам, способностью сохранять нормальную структуру сна и благ оприятным профилем фармакокинетических и фармакодинамических свойст в 1.3 Структура и химический состав Ивадала Ивадал по своему химическому со ставу отличается от класса бензодиазепиновых (Рис. 4). Действующее вещест во-золпидема тартрат-представляет собой кристаллический порошок белог о или практически белого цвета, умеренно растворимый в воде, спирте и гли коле пропилена. Он имеет молекулярный вес 764,88. Рис. 4. Структурные формулы Ивада ла и некоторых производных бензодиазепина 1.4 Механизм действия Известны три подтипа омега - рец епторов (известных ранее под названием бензодиазепиновых рецепторов). Б ольшинство бензодиазепиновых снотворных связываются не селективно со всеми тремя подтипами рецепторов. В отличие от них, Ивадал является агон истом преимущественно омега-1 рецепторов (25,29). Исследования in vitro показали, чт о рецепторы омега-1, омега-2 и некоторые омега-3 рецепторы встречаются по вс ей центральной нервной системе, хотя омега-3 рецепторы больше распределе ны на периферии. Как выяснилось омега-1, омега-2 и омега-3 рецепторы располаг аются на отдельной протеиновой субъединице макромолекулярного компле кса, ответственного за постсинаптическую рецепцию такого нейромедиато ра как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и представляют из себя хлоридн ый ионофор. При этом места связывания ГАМК или ГАМК-рецепторы (ГАМКp) распо лагаются на других протеиновых субъединицах ГАМК-рецепторного комплек са. Омега-рецепторы и рецепторы ГАМК находятся в аллостерическом взаимо действии. Связывание ГАМК с ГАМКp вызывает открытие хлоридного канала дл я перемещения ионов хлора внутрь нейрона. Это приводит к повышению отриц ательного заряда на внутренней стороне клетки или гиперполяризации по стсинаптической мембраны. Как следствие снижается возбудимость нейрон а. Ивадал, связываясь с омега-рецептором повышает сродство ГАМК с ГАМК-ре цептром , а также усиливает проникновение ионов хлора внутрь клетки поср едством ГАМК-независимого механизма. Рис. 5. Гипотетическая модель ма кромолекулярного ГАМК-рецепторного комплекса и работы канала хлора, сх ематически изображающая местоположения ГАМК и омега-1 рецепторов Способность Ивадала селективн о связываться с омега-1 рецепторами не является абсолютной, но должна рас сматриваться, как его уникальная фармакологическая особенность, в отли чие от бензодиазепинов. Такие характерные черты Ивадала, как относитель ное отсутствие миорелаксирующего и противосудорожного действия, а так же сохранение стадий глубокого сна (стадии 3 и 4), которые выявлены при прим енении терапевтических доз, объясняются по всей видимости, относительн ым отсутствием взаимодействия с омега-2 рецепторами. Кроме того, выделяют группу ноот ропных средств со сходным действием, которая довольно неопределенна. Кр оме упомянутых аминолона, натрия оксибутирата, фенибута и пикамилона к н ей относят также ацефен, пиритинол, винпоцетин, кавинтон, ницерголин, оро товую кислоту, ксантинол никотинат, женьшень, лимонник и другие. Последн ие препараты присоединены к ноотропным средствам условно, поскольку не только не относятся к ГАМК-подобным веществам, но даже не влияют на ее обм ен. Они объединены по одному общему свойству: улучшение памяти и облегче ние обучения. Если рассматривать ноотропное действие таких препаратов в целом, то можно выделить четыре основных их свойства (у разных препаратов они выражены в разной степени, что придает им определенное своеобразие). Во-первых, они способны восстанавливать ба ланс между возбудительными и тормозными процессами в мозге. Во-вторых, э ти вещества активизируют обмен и энергетические процессы в нервных кле тках. В-третьих, повышают выносливость нейронов к кислородному голодани ю и, наконец, расширяют сосуды мозга и устраняют их спазмы. Все это позволя ет улучшить работу мозга, дает ему возможность противостоять старению и перегрузкам. Фармакологи уверены, что в ближа йшие годы должны появиться ноотропные средства следующего поколения, к оторые преобразят жизнь человечества, избавят его от болезней мозга, обе спечат активную старость, а также позволят лечить врожденное слабоумие. Пока, несмотря на получение усовершенствованных аналогов пирацетама, э то еще вопрос будущего 2 Метаболиты ГАМК в организме ГОМК - это химическое соединение , похожее по структуре на тормозной неромедиатор ГАМК. Предполагается, ч то ГОМК выполняет нейромодулирующую функцию в ЦНС, оказывая влияние на р аботу дофаминергичекой и ГАМК-ергической систем. ГОМК соответсвует мно гим критериям нейромодулятора или нейротрансмиттера она является мета болитом ГАМК, синтезируется и хранится в нейронах. При нейрональной депо ляризации происходит выброс ГОМК во внеклеточное пространство по каль ций-зависимому механизму. Стимуляция рецепторов вызывает гиперполяриз ацию в дофаминергических структурах и снижение выброса дофамина. Однак о, в гиппокампе и во фронтальной коре ГОМК вызывает деполяризацию, втори чную по отношению к обмену цГМФ и инозитол-фосфата. При метаболизме ГОМК ГАМК снова не образуется. Считается, что физиологические и фармакологические эффекты ГОМК опосредованы специфическими ГОМК-рец епторами, ГАМКб-рецепторами или их комбинацией. Преклинические исследо вания на обезьянах продемонстрировали, что ГОМК вызывает ступор наподо бие транса, сопровождающегося изменениями ЭЭГ и гипотермией. При печено чной недостаточности и алкогольной интоксикации наблюдается снижение уровня синтеза и деградации ГОМК, что приводит к повышению концентрации ГОМК в плазме и увеличению ее токсичности. Многие злоупотребляют ГОМК, пос ещая ночные клубы и рейвы, в то время как другие синтезируют ГОМК по рецеп там из интернета. Немало и тех, кто употребляет ГОМК в расчете на ее анабол ический эффект. Некоторые используют ГОМК для самолечения при депресси и и алкоголизме, хотя ее эффективность при данных диагнозах еще недостат очно подтверждена. Поскольку наличие ГОМК в алкогольных напитках практ ически невозможно определить, она приобрела репутацию наркотика изнас илований. Сообщается о множестве смертельных случаев, связанных с инток сикацией ГОМК и GBL в США. Вследствие участившихся случаев злоупотреблени я ГОМК, каждый случай беспричинной внезапной комы без указания на ЧМТ и н а употребление других препаратов, и без признаков повышенного внутриче репного давления следует рассматривать как возможную передозировку Г ОМК и лечить соответствующе. Не разработаны рутинные скрининговые иссл едования для ГОМК. 2.1 Предполагаемые механизмы действия: влиян ие на систему ГАМК Точный механизм фармакологиче ского действия ГОМК остается до конце не изученным. Однако, результаты м ногих исследований позволяют предположить возможность присутствия сп ецифических сайтов связывания ГОМК вне ГАМК-рецепторов. Также постулир уется, что ГОМК может воспроизводить эффекты ГАМК, действуя в качестве н ейротрансмиттера или нейромодулятора. Существуют доказательства того , что ГОМК может действовать по ГАМК-независимому механизму. Важным для к линики вопросом остается: как ГОМК работает в пределах ГАМК-эргической т ормозной системы?. Поведенческие и биохимические свойства ГОМК отличаются от таковых для ГАМК. Одни исследователи предпо лагают, что ГОМК в равной мере не влияет на ГАМКа и ГАМКб опосредованные р еакции . По данному вопросу имеются противоречивые данные . По представл ениям некоторых авторов, ГОМК не является прекурсором ГАМК или ГАМК-агон истом. Тем не менее, предшественник ГОМК, гамма-бутиролактон (GBL), может обл адать ограниченной ГАМК-агонистической активностью. Одна из теорий пре дполагает, что ГАМКб-рецепторы могут стимулироваться ГАМК, образуемой в процессе метаболизма ГОМК. По другой теории ГОМК вызывает опосредованн ое G-белками снижение активности аденилатциклазы. Это влияние осуществл яется через специфический (отличный от ГАМКб) пресинаптический ГОМК-рец ептор, связанный с G-протеином . 2.2 Предполагаемые механизмы дей ствия: влияние на систему дофамина ГОМК оказывает мощное тормозно е влияние на дофаминергическую систему. В норме концентрация ГОМК в база льных ганглиях в 2-3 больше, чем в коре головного мозга. ГОМК часто использу ется в нейробиологических исследованиях, поскольку она - одно из немноги х веществ, оказывающих ингибирующее действие на выброс дофамина in vivo. Заме чено, что у крыс, анестезированных уретаном, и у пациентов с высоким уровн ем кальция в плазме развивается парадоксальная реакция на ГОМК. В этих с лучаях ГОМК стимулирует выброс дофамина. 2.3 Предполагаемые механизмы действия: опиои дные рецепторы ГОМК и морфин обладают сходными клиническим эффектами, включая эйфорию, угнетение дыхания, и потенциаль ную возможность развития зависимости. Эффекты ГОМК частично блокируют ся введением налоксона. Механизм развития этого феномена неизвестен. Бы ло высказано предположение, что ГОМК может действовать как прямой агони ст опиоидных рецепторов, но исследования показали, что ГОМК не связывае тся с мю,- дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. ГОМК может обладать неп рямым антагонизмом, действуя через рецепторы энкефалина или динорфина, но это только предположения. Более того, взаимодействие налоксона и ГОМК может происходить не по опиоидному механизму, а по дофаминергическому м еханизму, который заключается в ослаблении тормозного влияния ГОМК на в ыброс дофамина в синапсах ЦНС. 2.4 Другие центральные эффекты ГОМК, изученны е в исследованиях на животных Интраперитонеальная инфузия Г ОМК вызывает повышение концентрации дофамина в полушариях мозга и в гип оталамусе. Далее происходит снижение секреции норадреналина в гипотал амусе; концентрация серотонина не изменяется. Низкие дозы ГОМК могут сел ективно воздействовать на активность катехоламинергических нейронов. В настоящий момент не ясно, как эти данные можно экстраполировать для мо зга человека. В некоторых периферических тка нях обнаруживается высокая концентрация ГОМК. Считается, что в условиях дефицита энергетических субстратов, ГОМК защищает ткани от гипоксии и я вляется резервным источником энергии. Известно, что в условиях стресса к онцентрация ГОМК в плазме крови повышается. Таким образом, физиологичес кая роль ГОМК в тканях может заключаться в восполнении энергетических р езервов. 2.5 Влияние на сон и гормоны роста Влияние ГОМК на сон хорошо извес тно. В течение первых двух часов после засыпания наблюдается повышение с екреции гормона роста и удлинение четвертой стадии сна. Бодибилдеры упо требляют ГОМК в расчете на этот эффект. Также наблюдается резкое, но недо лгое повышение уровня пролактина и кортизола. В то же время уровни тирео тропного гормона и метионина не изменяются. Фармакокинетика ГОМК была и сследована на небольшой группе пациентов с нарколепсией. Результаты по казали нелинейную кинетику и ограниченные возможности по элиминации у пациентов, получавших дозу 3 грамма два раза за ночь. В различных по достов ерности (двойные слепые рандомизированные, плацебо-контролированные) к линических исследованиях показано влияние ГОМК на все фазы сна и обосно вана возможность применения ГОМК для лечения пациентов с нарушениями с на. Препятствием к более широкому применению ГОМК в этом качестве являют ся различные документы (в США), ограничивающие ее распространение. 2.6 Лечение наркотической зависимости В европейских странах обычной п рактикой является использование ГОМК для лечения наркотической зависи мости. В Италии проводилось исследование по оценке эффективности приме нения диазепама и ГОМК для лечения синдрома алкогольной абстиненции. По казано, что ГОМК быстрее купирует проявления данного синдрома, однако ст атистическая оценка отличий от диазепама не проводилась. Оба подхода к л ечению были признаны безопасными и хорошо переносимыми. В не слепом мультиценторовом ис следовании была показана эффективность ГОМК в отношение синдрома алко гольной абстиненции. Пациенты получала по 50 мг/кг ГОМК ежедневно. ГОМК хор ошо переносилась и не имела серьезных побочных эффектов. Наблюдалось со кращение длительности синдрома отмены, уменьшение тяги к спиртному. ГОМ К значительно ослабляла такие проявления синдрома отмены как тремор, по тливость, тошнота, тревожность, депрессия, беспокойство. Отмечается побо чный эффект в виде головокружения. Таким образом, ГОМК может стать важны м средством в борьбе с алкогольной зависимостью и связанным с нею синдро мом отмены. Для окончательного решения этого вопроса требуются дополни тельные исследования. На уровне единичных эксперимен тальных исследований изучается возможность использования ГОМК для леч ения синдрома отмены опиатов. Из-за недостаточной повторяемости и малой выборки результаты этих исследований нельзя с уверенностью признать д остоверными. 2.7 Нежелательные эффекты ГОМК Нежелательные эффекты ГОМК нос ят дозозависимый характер. Сообщается, что преоральный прием 10 мг/кг ГОМК вызывает амнезию и гипотонию. Дозы 20-30 мг/кг вызывают сомноленцию в течени е 15 мин, тогда как доза более 50 мг/кг приводит к потери сознания и к развитию комы. Дозы меньше 10 мг/кг способны вызвать тошноту, рвоту, спутанность соз нания и судорожные реакции. Также могут наблюдаться угнетение дыхания, г ипотензия и брадикардия. В течение нескольких недель после приема ГОМК м ожет наблюдаться головокружение. Клиника совместного действия ГОМК и э танола (или других предметов злоупотребления) представляет наибольший интерес. Такие комбинации характеризуются тяжелыми дыхательными расст ройствами и нарушениями со стороны ЦНС. При употреблении ГОМК может раз виваться синдром отмены длительностью 3-12 дней, клиника которого характе ризуется бессонницей, тревогой, тремором. При употреблении ГОМК наблюда ется гипотермия и изменения ЭЭГ по типу комплексов пик-волна, что объясн яет наличие судорожных реакций у употребляющих ГОМК. В исследованиях не выявлено корреляции между гипотермией и судорогами при интоксикации Г ОМК. По-видимому, эти феномены развиваются по не зависимым друг от друга м еханизмам. Клиницистам следует иметь в виду, что концентрации ГОМК в пла зе изменяются в соответствие с циркадными ритмами. В одном исследовании продемонстрировано, что дневной уровень ГОМК в плазме составлял 61% от ноч ного. Это наблюдение может иметь клиническое значение, поскольку основн ая масса пациентов с передозировками ГОМК поступает в стационар в ночно е время. 2.8 Лечение бутиратных интоксикаций Лечение интоксикации ГОМК вклю чает меры по поддержанию жизни, поскольку большинство эффектов ГОМК (даж е в комбинации с другими препаратами) нивелируются в течение нескольких часов. Наиболее грозным проявлением интоксикации является угнетение д ыхание, которое может привести к гипоксии и летальному исходу. Большой п роблемой в лечении пациентов, купивших ГОМК на улице, является то, что нев озможно оценить дозу, которую они приняли. Более того, зачастую пациенты уверены, что приняли небольшую дозу, хотя в действительности они употреб ляли более концентрированный препарат. Обоснованность введения налокс она при интоксикации ГОМК спорна. Как сказано выше, налоксон - это опиоидн ый антагонист, который блокирует многие центральные эффекты ГОМК. По наш ему опыту мы можем сказать, что многие употребляют ГОМК совместно с опио идами, что выявляется токсикологическим скринингом. Поскольку это дово льно распространенная практика, мы рекомендуем использовать налоксон, тем более что в экспериментах на животных были получены хорошие результ аты. Поскольку ГОМК используется в с хемах лечения эпилепсии, возникает вопрос об обоснованности, положител ьных и отрицательных сторонах использования антиконвульсантов в лечен ии судорог, вызванных ГОМК. Изменения ЭЭГ, вызванные интоксикацией ГОМК, нормализуются введением пентобарбитала. Миоклонические судороги устр аняются этосуксимидом, ослабляются диазепамом и усиливаются при введе нии клоназепама. Антиконвульсанты ослабляют миоклонические судороги п ри экспериментальной профилактике интоксикаций ГОМК. Этосуксимид такж е уменьшает ступор при интоксикации ГОМК. Механизм действия вальпроата и этосуксимда при интоксикации ГОМК, по-видимому, заключается в ингибиро вании ГОМК-дегидрогеназы, что ослабляет ГАМК-миметическое действие ГОМ К на ГАМКб-рецептор. Важным вопросом для клинициста остается: не усугуби т ли применение антиконвульсанта респираторную депрессию и другие цен тральные эффекты ГОМК у человека? Четкого ответа в настоящее время нет. Т еоретически, бензодиазепины должны усиливать угнетение дыхания при ин токсикации ГОМК, в то же время внутривенное введение вальпроата одобрен о для дальнейших клинических исследований и позиционируется как потен циальная схема лечения судорожного синдрома при интоксикации ГОМК. Диа зепам успешно используется для лечения синдрома отмены ГОМК и ГБЛ. Другим подходом к терапии инток сикации ГОМК является применение физостигмина. Раньше ГОМК использова ли в Европе для анестезии. Ее широкое применение было ограничено таким п обочным эффектом, как медленное пробуждение после операции. Henderson и Holmes показ али, что внутривенное введение 2 мг физостигмина вызывает быстрое, безоп асное и устойчивое пробуждение анестезированных ГОМК пациентов в тече ние 2-10 минут. Механизм этого феномена затрагивает, помимо холинергическо й, дофаминергическую и ГАМК-ергическую системы. Физостигмин может вызва ть холинергический криз, поэтому использовать его нужно с осторожность ю. К побочным эффектам относятся тошнота, рвота, гиперсаливация и брадик ардия. Следует иметь под рукой атропин, тем более что ГОМК сама вызывает б радикардию. Несмотря на доказанную эффективность физостигмина, его поб очные эффекты могут представлять большую опасность, чем пользу для лече ния передозировки ГОМК. В нашем госпитале мы не рекомендуем применение ф изостигмина в качестве рутинной процедуры. Он используется в неотложно й хирургии, когда необходимо привести пациента в сознания для неврологи ческого или хирургического обследования в связи с травмой. Последнее замечание по поводу л ечения: многие пациенты с интоксикацией ГОМК имеют склонность ко внезап ному самостоятельному пробуждению и агрессивному поведению. Рекоменду ется фиксировать пациентов с подозрением на передозировку ГОМК. Другой опасностью внезапного пробуждения является самопроизвольная экстуба ция при отсутствии адекватного дыхания. 2.9 Механизмы внезапного пробуждения Интересной чертой интоксикаци и ГОМК является самопроизвольно пробуждение от комы до нормального уро вня сознания, или даже до гиперактивности. Подобное пробуждение наблюда ется у пациентов с ишемическим или геморрагическим инсультом в бассейн е парамедиальных артерий, которые кровоснабжают медиальный таламус и о бласти ретикулярной системы. В течение длительного времени у них наблюд аются колебания уровня сознания. При таких "синдромах пробуждения" могут применяться агонисты дофамина или амфетамины. Известно, что существуют источники дофамина вне стриальной системы, и в настоящее время они карти рованы гистохимическими методами. Дофаминергические проводящие пути, включающие в себя области медиального таламуса в настоящее время не изв естны. Вероятным механизмом комы со внезапным пробуждением при интокси кации ГОМК может быть временное торможение выброса дофамина в медиальн ом таламусе, что имеет сильный ингибирующий эффект на дофаминергическу ю систему в целом. Парамедианный инфаркт может служить моделью для изуче ния феномена внезапного пробуждения, механизмы которого еще предстоит выяснить. Заключение Механизмы передачи и движения н ервного импульса до конца не изучены и являются темой для споров в научн ом обществе. Но что достоверно известно - ГАМК и её метаболит ГОМК являютс я одними из основных нейромедиаторов организма, а их изучение является п ерспективным при лечении болезней, связанных с нарушением функциониро вания мозга. Остается также открытым вопрос о влиянии лекарственных вещ еств на работу ЦНС и снижении токсикологического действия ГОМК, при его применении. Человечество стоит на пороге от крытия, которое даст возможность не только постичь ещё одно свойство орг анизма, но и научиться применять его во благо себе. Фармакологи уверены, ч то в ближайшие годы должны появиться ноотропные средства следующего по коления, которые преобразят жизнь человечества, избавят его от болезней мозга, обеспечат активную старость, а также позволят лечить врожденное с лабоумие. Пока, несмотря на получение усовершенствованных аналогов пир ацетама, это еще вопрос будущего Список использованных источ ников 1. Devashis Majumdar and Sephali Guha. Conformation, electrostatic potential and pharmacophoric pattern of GABA (gamma-aminobutyric acid) and several GABA inhibitors. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM 1988, 180, 125- 140. doi:10.1016/0166-1280(88)8008 4-8 2. Anne-Marie Sapse. Molecular Orbital Calculations for Amino Acids and Peptides. Birkhuser, 2000. ISBN 0817638938. 3. Roth, Robert J.; Cooper, Jack R.; Bloom, Floyd E. (2003). The Biochemical Basis of Neuropharmacology. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press, 416 pages. ISBN 0-19-514008-7. 4. Dzitoyeva S, Dimitrijevic N, Manev H (2003). "Gamma-aminobutyric acid B receptor 1 mediates behavior-impairing actions of alcohol in Drosophila: adult RNA interference and pharmacological evidence". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (9): 5485-90 5. http://www.rcsb.org/pdb 6. http://nauka.relis.ru/08/D08.shtml 7. http://humbio.ru/humbio/default.htm 8. Вековшинина С.В. Функционально е состояние ацетилхолин-зависимых ионнных каналов при раздельном и ком бинированном воздействии дециса и белофоса на нейроны Helix pomatia L.//Совр. пробл. токсикол. --1999. --N 1. С. 43--46. 9. Д.А.Харкевич // Фармакология (уче бник). Гэотар-Медицина, М., 1999. Часть 111. Частная фармакология. Главы 5-12. 10. К.С.Раевский // Фармакология ней ролептиков. М., 1976. 11. Maitre M. The gamma-hydroxybutyrate signalling system in the brain: organization and functional implications.Prog Neurobiol 1997;51(3):337-61. 12. Gamma-hydroxybutyrate use- New York and Texas, 1995-1996. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1997;46(13):281-83. 13. Adverse events associated with ingestion of gamma-butyrolactone-Minnesota, New Mexico, and Texas, 1998-1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1999;48(7):137-40. 14. Louagie HK, Verstraete AG, De Soete CJ, Baetens DG, Calle PA. A sud den awakening from near coma after combined intake of gamma-hyroxybutyrate and ethanol. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35(6):591-94. 15. Bourguignon JJ, Schoenfelder A, Schmitt M, Wermuth CG, Hechler V, Charlier B, Maitre M. Analogues of gamma-hydroxybutyric acid. Synthesis and binding studies. J Med Chem 1988;31(5):893-97. 16. Snead OC. Evidence for a G protein-coupled gamma-hydroxybutyric acid receptor. J Neurochem 2000;75(5):1986-96. 17. Hosli L, Hosli E, Lehmann R, Schneider J, Borner M. Action of gamma-hy droxybutyrate and GABA on neurones of cultured rat central nervous system. Neurosci Lett 1983; 37(3):257-60. 18. Feigenbaum JJ, Howard SG. Gamma-hydroxybutyrate is not a GABA agonist. Prog Neurobiol 1996;50(1):1-7. 19. Mathivet P, Bernasconi R. Binding cha racteristics of gamma-hydroxybutyric acid as a weak but selective GABA B receptor agonist. Eur J Pharmacol 1997;321(1):67-75. 20. Galloway GP, Frederick SL, Staggers FE, Gonzales M, Stalcup SA, Smith DE. Gamma-hydroxybutyrate: an emerging drug of abuse that causes physical dependence. Addiction. 1997;92(1):89-96. 21. Doherty J, Hattox S, Snead O, Roth R. Identification of endogenous gamma-hydroxybutyrate in human and bovine brain and its regional distribution in human, guinea pig, and rhesus monkey brain. J Pharmacol Exp Ther 1978;207(1):130-9. 22. Hedou G, Chasserot-Golaz S, Kemmel V, Gobaille S, Roussel G, Artault JC, et al. Immunohistochemical studies of the localization of neurons containing the enzyme that synthesizes dopamine, GABA , or gamma-hydroxybutyrate in the rat substantia nigra and striatum. J Comp Neurol 2000;426(4):549-60. 23. Howard SG, Feigenbaum JJ. Effect of gamma-hydroxybutyrate on central dopamine release in vivo. A microdialysis study in awake and anaesthetised animals. Biochem Pharmacolo 1997;53(1):103-10. 24. Feigenbaum JJ, Howard SG. Does gamma-hydroxybutyrate inhibit or stimulate central dopamine release? Int J Neurosci.1996;88(1-2):53-69. 25. Madden TE, Johnson SW. Gamma-hydroxybutyrate is a GABA B receptor agoni st that increases the potassium conductance in rat ventral tegmental dopamine neurons. J Pharmacol Exp Ther 1998;287(1):261-5. 26. Fiegenbaum JJ, Simantov RG. Lack of effect of gamma-hydroxybutyrate on mu, delta, and kappa opioid receptor binding. Neurosci Lett. 1996;212(1):5-8. 27. Feigenbaum JJ, Howard SG. Naloxone reverses the inhibitory effect of gamma-hydroxybutyrate on central dopamine release in vivo in awake animals: a microdialysis study. Neurosci Lett 1997;224(1):71-4. 28. Schmidt-Mutter C, Gobail le S, Muller C, Maitre M. Prodynorphin and proenkephalin mRNSs are increased in rat brain after acute and chronic administration of gamma-hydroxybutyrate. Neurosci Lett 1999;262(1):65-8. 29. Miguez I, Aldegunde M, Duran R, Veira JA. Effect of low doses of gamma-hydroxybutyric acid on serotonin, noradrenaline, and dopamine concentrations in rat brain areas. Neurochem Res. 1988;13(6):531-3. 30. Mamelak M. Gamma-hydroxybutyrate: An endogenous regulator of energy metabolism. Neurosci Biobehav Rev 1989;13(4):187-198. 31. Mamelak M. Neurodegeneration, sleep, and cerebral energy metabolism: a testable hypothesis. J Geriatr Psychiatry Neurol 1997;10(1):29-32. 32. Van Cauter E, Plat L, Scharf M, Leproult R. Simultaneous stimulation of slow wave sleep and growth hormo ne secretion by gamma-hydroxybutyrate in normal young men. J Clin Invest 1997;100(3):745-53. 33. Scharf MB, Lai AA, Branigan B, Stover R, Berkowitz DB. Pharmacokinetics of gammahydroxybutyrate (GHB) in narcoleptic patients. Sleep 1998;21(5):507-14. 34. Scharf MB, Hauck M, Stover R, McDannold M, Berkowitz D. Effect of gamma-hydroxybutyrate on pain, fatigue, and the alpha sleep anomaly in patients with fibromyalgia. Preliminary report. J Rheumatol 1998;25(10):1986- 35.Entholzner E, Mielke L, Pichlmeier R, Weber F, Scneck H. EEG changes during sedation with gamma-hydroxybutyric acid. Anesthesist 1995;44(5):345 36. Lammers GJ, Arends J, Declerck AC, Ferrari MD, Schouwink G, Troost J. Gamma-hydroxybutyrate and narcolepsy: a double-blind placebo-controlled study. Sleep 1993;16(3):216-20. 37. Scrima L, Hartman PG, Johnson FH, Thomas EE, Hiller FC. The effects of gamma-hydroxybutyrate on the sleep of narcolepsy patients: A double-blind study. Sleep 1990;13(6): 479-90. 38. Scrima L, Hartman PG, Johnson FH, Hill er FC. Efficacy of gamma-hydroxybutyrate versus placebo in treating narcolepsy-cataplexy: double-blind subjective measures. Biol Psychiatry 1989;26(4):329-30. 39. Lapierre O, Montplaisir J, Lamarre M, Bedard MA. The effect of gamma-hydroxybutyrate on noctu rnal and diurnal sleep of normal subjects: further considerations on REM sleep-triggering mechanisms. Sleep 1990;13(1):24-30. 40. Mamelak M, Sowden K. The effect of gamma-hydroxybutyrate on the H-reflex: Pilot study. Neurology 1983;33(11):1497-1500. 41. Pl acement of gamma-butyrolactone in List I of the controlled substances act (21 U.S.C. 802 (34)). Drug Enforcement Administration, Justice. Final Rule. Fed Regist 2000;65(79):21645-7. 42.GHB Slated for FDA Approval in 2001. http://www.ceri.com/GHB2001.htm, accessed May 18, 2001.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Умирает старый еврей. Зовет к себе старого друга и говорит:
- Изя, ты уж проследи, чтобы на похоронах было все по высшему разряду, и чтобы все мужчины были в хороших черных костюмах.
- Хорошо, Абраша, только у меня самого нет такого костюма.
- Изя, купи у меня, я дам тебе хорошую скидку.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, курсовая по медицине и здоровью "Влияние гамма-аминомасляной кислоты на процессы, протекающие в организме", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru