Реферат: Вирус СПИДа - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Вирус СПИДа

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Microsoft Word, 301 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Вирус синдрома приобретенного иммунного д ефицита. 1 . Введение Еще каких-нибудь два десятка лет наз ад человечество пребывало в уверенности , что инфекционные болезни не больше не предст авляют опасности для цивилизованного мира . Од нако с появлением в начале 80-х годов с индрома приобретенного имму нного дефицита (СПИДа ) эта уверенность существенно поколебалас ь . СПИД не является редким заболеванием , о т которого могут случайно могут пострадать немногие люди . Ведущие специалисты определяют в настоящее время СПИД как “глобальный кризис здоровья” , как п е рвую де йствительно всеземную и беспрецедентную эпидемию инфекционного заболевания , которое до сих пор по прошествии первой декады эпидемии не контролируется медициной и от него умирает каждый заразившейся человек. СПИД к 1991 году был зарегистрирован во вс ех странах мира , кроме Албании . В самой развитой стране мира - Соединенных Штатах уже в то время один их каждых 100-200 человек инфициров ан , каждые 13 секунд заражается еще один жит ель США и к концу 1991 года СПИД в эт ой стране вышел на треть место по сме р тности , обогнав раковые заболевания . Пока что СПИД вынуждает признать себя болезнью со смертельным исходом в 100% случаев. Первые заболевшие СПИДом люди выявлены в 1981 году . В течении прошедшей первой дек ады распространение вирус-возбудителя шло преимущ ес твенно среди определенных групп населен ия , которые называли группами риска . Это н аркоманы , проститутки , гомосексуалисты , больные вро жденной гемофилии (так как жизнь последних зависит от систематического введения препарато в из донорской крови ). Однако к кон цу первой декады эпидемии в ВОЗ накопился материал , свидетельс твующий о том , что СПИД вышел за преде лы названных групп риска . Он вышел в о сновную популяцию населения. С 1992 года начала сь вторая декада пандемии . Ожидают , что он а будет существенно тяжелее, чем первая . В Африке , например , в ближайшие 7-10 лет 25% сельскохозяйственных ферм останутся без рабочей силы по причине вымирания от одного только СПИДа. СПИД - разрушительн ая болезнь , вызываемая инфекционным агентом , о тносящимся к группе ретровирусов . П угающе загадочная эпидемия только начиналась , но наука мгновенно отозвалась на нее . За д ва года , с 1982 по 1984 г ., была выяснена общая картина болезни . Выделен возбудитель - вирус иммудефицита человека ( HIV - от англ . Human Immunodeficiency Virus ) , разраб отан метод анализа крови , выявляющий наличие инфекции , установлены специфические мишени вируса в организме . Хотя уже ясна общая картина синдрома приобретенного иммунодефицита и связанных с ним заболеваний , а также выявлен и ис следован вирус иммунодефицита человека , его происхождение остается загадкой . Есть убедит ельные серологические данные в пользу того , что на западном и восточном побережьях Соединенных Штатов инфекция появилась в се редине 70-х годов . При этом случаи ассоцииро ванных со СПИДом заболевани й , извест ных в центральной Африке , указывают на то , что там инфекция , возможно появилась еще раньше (50-70 лет ). Как бы то ни было , п ока не удается удовлетворительно объяснить , о ткуда взялась эта инфекция . С помощью совр еменных методов культивирования клет о к было обнаружено несколько ретровирусов чело века и обезьян . Как и другие РНК-содержащи е вирусы , они потенциально изменчивы ; поэтому у них вполне у них вполне вероятны такие перемены в спектре хозяев и виру лентности , которые могли бы объяснить появлен ие н о вого патогена . Существует нес колько гипотез : 1) воздействие на ранее существующий вирус неблагоприятных факто ров экологических факторов ; 2) бактериологическое оружие ; 3) мутация вируса в следствии радиационно го воздействия урановых залежей на предполага емо й родине инфекционного патогена - Замби и и Заире. После первого всплеска исследования , хот я и несколько медленнее , но устойчиво прод вигались вперед . Тем не менее в некоторых отношениях вирус перегонял науку . До сих пор по сути нет средств лечения или пред упреждения СПИДа , а эпидемия тем временем продолжает распространяться . На мно гие вопросы , связанные с этой болезнью , от вета пока нет , но так же некоторые воп росы поддались успешному разрешению. 2. Строение и жизненный цикл вируса СПИДа Инфекция вирусом иммунодефицита человека , вызывающим СПИД , многолика . Вначале этот ви рус обычно интенсивно размножается , и свободн ые вирионы (вирусные частицы ) появляются в жидкости . Заполняющей полости головного и спи нного мозга , а так же в кров отоке . Первая волна репликации HIV может сопровождать ся жаром , сыпью , явлениями , подобным симптомам гриппа , и иногда неврологическими расстройст вами . Затем на несколько недель количество вируса , циркулирующего в крови и цереброспи нальной жидкости , значите л ьно уменьша ется . Тем не менее вирус по-прежнему прису тствует в организме . Его можно обнаружить не только в Т -4 лимфоцитах , которые в н ачале считались его единственной мишенью , но и в других клетках иммунной системы , в клетках нервной системы и кишечника , а так же , по всей вероятности , в некоторых клетках спинного мозга . Здесь имеет см ысл дать краткое описание той системы орг анизма , которую он выводит из строя , то есть системы иммунитета . Она обеспечивает в нашем теле постоянство состава белков и осуществля ет борьбу с инфекцией и злокачественно перерождающимися клетками организма . Как и всякая другая система , иммунная система имеет св ои органы и клетки . Ее органы - это тим ус (вилочковая железа ), костный мозг , селезенка , лимфатические узлы (их иногда неправи льно называют лимфатическими железами ), ск опление клеток в глотке , тонком кишечнике , прямой кишке . Клетками иммунной системы являю тся тканевые макрофаги , моноциты и лимфоциты . Последние в свою очередь , подразделяются на Т-лимфоциты (созревание их происход и т в тимусе , откуда и их название ) и В-лимфоциты (клетки , созревающие в костном мозге ). Макрофаги имеют многообразные функции , они , например , поглощают бактерии , вирусы и разрушенные клетки . В-лимфоциты вырабатывают им муноглобулины - специфические антитела против бактериальных , вирусных и любых других анти генов - чужеродных высокомолекулярных соединениях . Макрофаги и В-лимфоциты обеспечивают гуморальный (от лат . humor - жидкость ) иммунитет. Так называемые клеточный иммунитет обе спечивают Т-лимфоциты . Их ра зновидность - Т- киллеры (от англ . killer - убийца ) способны разрушать клетки , против которых вырабатывал ись антитела , либо убивать чужеродные клетки. Сложные и многообразные реакции иммуни тета регулируются за счет еще двух разнов идностей Т-лимфоцитов : Т-х елперов (помощников ), обозначаемых также Т 4, и Т-супрессоров (угнет ателей ), иначе обозначаемых как Т 8. Первые с тимулируют реакции клеточного иммунитета , вторые угнетают их . В итоге обеспечивается нейтр ализация и удаление чужеродных белков антител ами , разр у шение проникших в органи зм бактерий и вирусов , а также злокачестве нных переродившихся клеток организма , иначе г оворя , происходит гармоническое развитие иммуните та. В общих чертах жизненный цикл HIV, тако й же , как у других вирусов этой группы . Ретровирусы получили свое название в связи с тем , что в их развитии имее тся этап , на котором перенос информации пр оисходит в направлении обратном тому , которое считается обычным , нормальным . Генетическим м атериалом клеток является ДНК . В ходе эксп рессии генов сначала происходит транс крипция ДНК : образуется копирующая ее мРНК , которая затем служит матрицей для синтеза белков . Генетическим материалом ретровирусов служит РНК , и , чтобы произошла экспрессия генов , д олжна появиться ДНК-копия вирусной РНК . Эта ДНК обычным пут ем обеспечивает синтез вирусных белков. Жизненный цикл HIV начинается с того , ч то вирусная частица присоединяется снаружи к клетке и вводит внутрь нее свою серд цевину . Сердцевина вириона содержит две идент ичные цепи РНК , а так же структурные б елки и ферме нты , нужные на последующих стадиях жизненного цикла . Фермент обратная транскриптаза , имеющая несколько ферментативных активностей , осуществляет этапы переноса генети ческой информации вируса - синтез ДНК . На п ервом этапе она синтезирует одноцепочечную ДН К п о РНК , затем расщепляя послед нюю . Затем синтезируется вторая цепь , использу я первую в качестве матрицы. Генетическая информация вируса , теперь у же в форме двухцепочечной ДНК , проникает в клеточное ядро . С помощью интегразной акт ивности того же фермента эт а ДНК встраивается в хромосомную ДНК . В таком ви де вирусная ДНК , называемая провирусом , будет воспроизводиться вместе с собственными генам и при делении клетки и передаваться следу ющим поколениям. Вторая часть жизненного цикла HIV - производ ство новых вири онов - совершается спорадич ески и только в некоторых зараженных клет ках . Она начинается , когда т.н . длинные конц евые повторы ( LTR , от англ . long terminal repeat ; это особые нуклеотидные последовател ьности на концах вирусного генома ) инициируют транс крипцию вирусных генов ; при этом ферменты , принадлеж ащие клетке-хозяину синтезируют РНК - копии про вируса . Каждая вирусная частица собирается из множества копий двух различных белковых мо лекул , соотношение которых составляет примерно 20 : 1. Структура вириона дов ольно проста и состоит из двух оболочек : внешней - сферической , и внутренней - пулевидной . Последняя содержит в себе две цепи РНК и ферменты : обратную транскриптазу , протеиназу и ин тегразу . На внешней оболочке содержатся белки , молекулы которого выступают из мембран ы наподобие шипов . Каждый шип образован дв умя или тремя идентичными субъединицами , кото рые в свою очередь состоят из двух св язанных компонентов , представляющих собой гликопр отеины . Один компонент , обозначаемый gp120 (гликопротеи н с молекулярной м ассой 120000), выступает над поверхностью клетки , а другой - gp41 - напо добие стержня погружен в мембрану . Эти гли копротеинные комплексы определяют способность HIV з аражать новые клетки. Хитроумно организованные генетические регул яторы определяют , начнетс я ли цикл реп ликации вируса , и какова будет интенсивность размножения . Помимо трех генов для белков сердцевины и оболочки в геноме HIV имеется по меньшей мере шесть генов . Некоторые из них , а возможно и все , регулируют производство вирусных белков : один ге н обеспе чивает ускорение синтеза белков в целом , д ругой - только определенных белков , а третий - подавление синтеза белков . Поскольку регулятор ные гены сами кодируют белки , каждый из них влияет не только на структурные ге ны , но и на регуляторные гены , в т о м числе и на самого себя. Регуляторный ген tat (от англ . t rans - a ctivator of t ranscription ) ответственен за вспышку репликации , которая наблюдается , к примеру , в Т -4 к летках , когда они активируются при встрече с антигеном (чужеродной молекулой , вызывающей иммунный ответ ). Ген tat необычен как по структуре , так и по своему действию . О н состоит из двух нуклеотидных последовательн остей , расположенных довольно далеко друг от друга . В результате его транскрипции обра зуется РНК (первичный транскрипт ), которая до л жна подвергнуться сплайсингу (промеж уточный сегмент вырезается и кодирующие после довательности соединяются ), чтобы она превратилась в мРНК и по ней синтезировался белок . влияние белка - продукта гена tat очень вели ко : он мо жет повысить уровень экспрессии в ирусных генов в 1000 раз по сравнению с тем , что наблюдается у мутантов HIV без этого ген а . Стимулирующий эффект распространяется на в се вирусные белки - как на структурные ком поненту вирионов , так и на регуляторные бе лки , включая белок кодируемый самим г е ном tat. Благодаря такой положительной обрат ной связи , как только механизм с участием гена tat активировался , очень быстро образуется огромное количество вирусных частиц. В то время как ген tat усиливает си нтез всех вирусных белков без разбора , вто рой рег уляторный ген , rev (от англ. regulator of virion - protein expression - регулятор экспрессии белков вириона ) обладает избирательным действием , благодаря которому производятся либо регуляторные белки , либо ко мпоненты вириона . Белок - продукт гена rev, как и в случае гена tat, кодируется разобщен ными нуклеотидными последовательностями , которые соединяются в результате сплайсинга РНК . В регуляции этим белком участвуют еще две последовательности . Одна из них действует к ак репрессор : препятствует трансляции транск риптов , которые ее содержат . Другая последовательность взаимодействует с белком rev и снимает эффе кт первой последовательности. Последовательность - репрессор , называемая CRS (о т англ . cis - acting repression sequence ) , имеется в мРНК , по которым си нтезирую тся белки , формирующие вирионы - се рдцевинные белки , ферменты репликации и белок оболочки ; мРНК регуляторных белков - продуктов генов tat и самого rev - не содержат CRS. В отсутствие белк а - продукта гена rev - последовательность CRS не дает накапливаться длинным мРНК , по которым синтезируются белки для вирионов . Напротив , короткие мРНК , кодирующие регуляторные белки не имеющие CRS, стабильны и транслируются. В присутствии белка - продукта гена rev происходит “переключение” . Этот белок действует на последо вательность CAR (от англ . cis - acting rev - responsive sequence ) , которая тоже содержится в длинны х мРНК . При этом нейтрализуется CRS и начинаю т накапливаться полноразмерные мРНК , и вместо регуляторных белков синтезируются белки , из которых собираются новые в ирионы . Так им образом , механизм с участием гена rev мож ет определять переход от скрытой инфекции к активному размножению вируса. Однако в ходе репликации взаимодействие между механизмами rev и tat может сдерживать р азмножение вируса , нейтрализуя друг дру га . Продукт гена tat усиливает синтез самого се бя и белка гена rev, тогда как продукт ге на rev замедляет собственный синтез и синтез белка кодируемого геном tat. В результате уста навливается своего рода гомеостаз , характеризующи йся постоянными уровнями бе л ков , к одируемых генами tat и rev, и умеренным производств ом вирусных частиц . Ограниченная репликация п озволяет вирусу воспроизводиться годами , не у бивая зараженные клетки , поэтому такой тип генетической регуляции может быть адаптивным признаком ретровирус о в , хозяевами к оторых являются виды с долгим временем жи зни , такие как человек. Помимо активатора (tat) и избират ельного регулятора (rev) у HIV есть негативный регул ятор . Который замедляет транскрипцию вирусного генома . Ген негативного регуляторного фактор а , обозначаемый nef (от англ . negative - regulatory factor ) , возможно , определяет способность HIV пре кращать размножение и переходить в состояние покоя. Последовательность , являющаяся мишенью белка - продукта гена nef, расположена в начале вир усного генома в длинном концевом повтор е . Она называется негативным регуляторным эле ментом ( NRE , от англ. negative - regulatory element ) . NRE подавляет транскрипцию даже сама по себе ; если вирусн ый LTR, лишенный этой последовательности , ввести в незараженную клетку , он о беспечивает повышенный уровень транскрипции клеточных гено в . Продукт гена nef усиливает эффект NRE. но как им образом он достигает этого - загадка. Сложные механизмы регуляции размножения HIV действуют не в изоляции : они тесно связаны с мета болизмом клетки -хозяина . Начать с того , что вирус использует клеточный аппарат для транскрипции своих генов и синтеза белков . В частности , клеточные факторы явно игра ют роль во вспышке репликации HIV, происходящей при участии гена tat, когда зараженная Т-кле тка стимулир у ется антигеном . Особенно сти молекулярного “климата” клетки-хозяина также , вероятно , как-то влияют на скорость размн ожения вируса , которая различна в различных типах клетки. Возможно , для связи клеточных и виру сных процессов имеет значение связь клеточных белков с LTR в начале вирусного геном а . Последовательности в LTR определяют сайт иниц иации транскрипции вирусных генов - стартовую точку , в которой начинается синтез мРНК . П о крайней мере восемь белков , которые в норме участвуют в клеточной транскрипции , с вязываются с клеточной ДНК в сайте инициации транскрипции или рядом с ним. Они играют определенную роль в процессе транскрип ции . Один из белков , который узнает инициа торные последовательности , играет специфическую р оль в Т-клетках и других лимфоцитах . Этот белок активируется , когда лимфоцит стим улируется антигенами и начинает размножаться . Считается , что он способствует размножению кл етки , усиливая транскрипцию . Как выяснилось , пр и стимуляции зараженных Т-клеток усиливается связывание этого белка с геномом п ровируса . Таким образом активация этого белка может быть одним из путей ускорения размножения HIV при стимуляции Т-клетки. Вероятно , набор клеточных факторов , дейст вующий на вирусный геном , варьирует в зави симости как от условий , так и от типа клетки-хоз яина . Некоторые клетки , находясь в состоянии покоя . Могут просто не им еть белков , необходимых для инициализации тра нскрипции , так что инфекция остается скрытой . В других клетках скорость размножения ви руса может быть ограничена из-за низкой ко нцентрации и н ициаторных факторов или из-за избытка белков , ингибирующих синтез мРНК . Таким образом , клетка-хозяин при помощи собственных факторов транскрипции создает мо лекулярное окружение , влияющее на регуляторные механизмы HIV. После того как в результате действия описанных выше механизмов началось про изводство вирусных частиц , в игру вступает последний ген . Этот ген , названный vif (от а нгл. virion infectivity factor - фактор инфекционности вириона ) , кодирует небольшой бел ок , который обнаруживается в цитоплазме зара женных клеток и вокруг них в межк леточной среде , а так же в свободных в ирусных частицах . Белок - продукт гена vif каким-то образом усиливает способность отпочковавшегося вириона заражать другие клетки . У штаммов HIV с мутациями , инактивирующими vif, вирио н ы имеют нормальный вид , содержат полны й набор РНК и ферментов , но заражают к летки намного менее эффективно. 3. Этапы зара жения клетки вирусом СПИДа Первый шаг люб ой вирусной инфекции - связывание вирусной час тицы с компонентом мембраны заражаемой клетки . Для HIV роль такого рецепторного компоне нта играет белок , называемый антигеном CD4.(Антиг ен - это молекулярная структура , которая узнает ся антителом .) из этого следует , что распределение CD4 в организме должно соответствовать т ропизму HIV, т.е . спектру клеток и тканей , поражаемых вирусом . Антиген CD4 встречается гла вным образом на лимфоцитах , называемых Т -4 хелперами , которые являются важным элементом иммунной системы , а так же на некоторых других клетках . Как было установлено , связывание пр оисходит , если CD4 взаимодействует с белком обол очки вируса gp120, который распределен на внешней поверхности мембраны . Удалось определить спе цифические фрагменты молекул CD4 и gp120, участвующие в связывании . Эти результаты открывают возм о ж ность двойной борьбы с HIV : препятствовать взаимодействию вируса с клеточным рецептором CD4 можно блокируя сам рецептор или экранируя вирусный белок gp120. Вследствие поражения клеток крови , несущ их антиген CD4, особенно Т -4 лимфоцитов , по его концентраци и можно судить о зараженн ости СПИДом . В клеточных культурах можно т ак же наблюдать еще один весьма удобный для исследования признак заражения - образовани е многоядерных синцитиев . Синцитий представляет собой гигантскую клетку , содержащую множество ядер вн у три одной мембраны . О н формируется в результате слияния клеток , зараженных HIV, со здоровыми клетками , несущими молекулы рецептора . Наиболее строгое доказательство такого механизма взаимодействия вируса с клеткой ста л эксперимент , проведенный в 1984 г . в Ко лумбийском университете США . Удалось перенести ген , кодирующий CD4, в клетки HeLa - линию клеток раковой опухоли шейки матки . Эти клетки не со держат CD4 и в норме не заражаются HIV. Тогда как измененные клетки HeLa , несущие CD4, могут быть заражены HIV, после чего они быстро сл иваются в гигантские синцитии. Этот эксперимент дал , кроме того , оди н неожиданный результат , который до сих по р полностью не объяснен . Человеческий ген CD4 был введен в мышиные Т-клетки , которые те м самым приобрели способность про изводить соответствующий белок . Частицы HIV связывались с этими измененными клетками , однако признако в инфекции не было : не образовывался ни синцитий , ни инфекционные вирусные частицы . Это было удивительно , так как мышиные клет ки вообще-то способны поддер ж ивать размножение HIV при некоторых условиях . По все й видимости , мышиные клетки не могут быть заражены частицами HIV даже в присутствии р ецепторов HIV. К заражению мышиных клеток оказал ись также неспособны некоторые родственные ви русы . Эти факты позволяют предполагать , что необходим еще какой-то компонент кле точной поверхности для того , чтобы вирус , прикрепившийся к клеточной мембране смог прон икнуть внутрь клетки . Природа такого дополнит ельного фактора пока не ясна. Связывание вирусного gp120 с клеточным CD4 - это только первый этап проникновения вируса в клетку . Последующие этапы пока менее понятны . Например , как попадает в клетку вирусный генетический материал ? Простейш ая и наиболее вероятная возможность состоит в том , что оболочка вириона сливается с к л еточной мембраной и содерж имое вирусной частицы (включая генетический м атериал ) оказывается внутри клетки . Другой воз можный путь - эндоцитоз , т.е . образование неболь шого впячивания клеточной мембраны , которое з атем отпочковывается внутрь , превращаясь в за м кнутый мембранный пузырек . Пузырек полностью окружает вирусную частицу и пере носит ее внутрь клетки . Там мембрана , обра зующая пузырек (теперь он называется эндосомо й ), закисляется . Это приводит к конформационным изменениям , слиянию ее с вирусной мембран ой и освобождению содержимого вирусно й частицы во внутриклеточное пространство. Независимо от того , что на самом деле происходит - прямое слияние или эндоцитоз - вирусная мембрана должна претерпеть слияние с кле точной . Как же это осуществляется ? Согласно одн ой из гипотез , представляющейся впол не правдоподобной , связывание gp120 с CD4 вызывает из менение конформации белка gp120, вследствие чего о бнажается часть другого белка оболочки , gp41, в норме скрытого под молекулой gp120. Эта область gp41 гидрофобна и по т ому должна внедряться в мембрану , а не оставаться сна ружи , в водной среде , окружающей клетку . Ок азавшись открытой , гидрофобная область gp41 взаимодей ствует с близлежащей частью клеточной мембран ы и индуцирует ее слияние с вирусной мембраной . Пока не ясно, нужен ли для связывания с gp41 еще какой-то рецептор клеточной поверхности , помимо CD4, или же gp41 сам внедряется прямо в клеточную мембрану. После того , как HIV проник в клеточную среду и его генетический материал интегр ировался в клеточный геном , он мо жет оставаться неактивным и никак себя не обнаруживать , а может и проявиться одним из трех способов. Во-первых , вирусный геном может вызвать персистирующую инфекцию ; при этом образуется некоторое количество вирусных частиц , но кл еток погибает немного . Во- вторых , инфекция может привести к образованию синцития , ко торый вскоре гибнет . Появление синцитиев - глав ный результат воздействия HIV на культуру клеток . В организме зараженного человека синцитии иногда можно наблюдать на поздних стадиях инфекции *особен н о в мозге ). Н еясно , однако , играют ли они какую-то роль в раннем патогенезе СПИДа. Третий вероятный результат заражения HIV - б ыстрая гибель клеток без образования синцитие в . Каким образом HIV убивает клетки пока не ясно . Возможно , какие-то из продуктов , кодируемых генами HIV, обладают прямым токси ческим действием . Возможно , также разрушение к леточной мембранной системы из-за того , что внедрившийся в нее gp120, синтезированный в рез ультате инфекции , взаимодействует с имеющимся в мембране CD4. Судьба зараж е нной кл етки зависит и от иммунного ответа , поскол ьку иммунная система способна узнавать вирусн ые белки на поверхности зараженных клеток и убивать эти клетки. Распределение зараженных HIV клеток в орга низме обусловлено главным образом тем , как распределены клетки , несущие CD4. Изначально этот антиген был идентифицирован по его п рисутствию на определенных Т-лимфоцитах . И дей ствительно , его нормальные функции , по-видимому , в основном связаны со сложной сетью вз аимодействий между клетками иммунной системы. Т- лимфоциты , несущие CD4, способны взаимо действовать с клетками , представляющими антигены . Эти последние находят чужеродные антигены и экспонируют их на своей клеточной ме мбране вместе со специфическими белками - глик опротеинами MHC класса II (от англ . Major Histocompatibility Complex - главный комплекс г истосовместимости ). Когда Т 4-хелперы узнают ком бинацию антигена и гликопротеина MHC класса II , они иници ируют иммунный ответ против чужеродных или зараженных клеток , несущих этот антиген . Счи тается , что взаим одействие между антигена ми CD4 на Т-клетках и гликопротеинами MHC класса II на клетках , представляющих антиген , важный элемент конта кта этих клеток. Как сейчас известно , Т-лимфоциты не е динственные клетки со встроенным в мембрану антигеном CD4. Не менее 4 0% моноцитов периф ерической крови (эти клетки являются предшест венниками макрофагов - клеток-“мусорщиков” ) и некот орые клетки , представляющие антиген в лимфати ческих узлах , коже и других органах , а также примерно 5% всех В-клеток организма (эти клетки про и зводят антитела ) несут CD4 и могут быть заражены HIV. Но некоторые виды клеток заражаются HIV в культуре , а прямо выделить в них CD4 н е удается . К ним относятся глиальные клетк и головного мозга , клетки ряда злокачественны х опухолей мозга , а также определе нные линии клеток из раковых опухолей кишечни ка . Однако , хотя эти клетки и не произв одят CD4 в экспериментально определимых количествах , они содержат немного информационной РНК , кодирующей белок CD4, а значит , способны синтезир овать и сам CD4. По-видимому, для заражения HIV достаточно даже очень малого количества CD4. 4. Препараты , противостоящие СПИДу Всякое терапевтическое средство против инфекции независимо от природы патогена - будь то вирус , бактерия , грибок или простейшее - должно либо вызывать гибель патоген а , либо прекращать его размножение . При эт ом препарат не должен причинять существенного вреда зараженному организму . Как правило , такие лекарства выполняют свою задачу , действ уя на биохимические процессы , характерные т о лько для патогена . В случае б актерий это достигается сравнительно просто , так как по структуре и метаболизму клетки бактерий и клетки организма млекопитающего сильно различаются . Например , пенициллин нару шает синтез клеточной стенки бактерий , а н а клетки м лекопитающих , у которых нет такой стенки , он не действует. С вирусами ситуация гораздо сложнее . Вирусы представляют собой просто генетический материал , одетый в оболочку из гликопротеин ов и липидов . Они не способны размножаться самостоятельно и вместо это го заража ют клетки другого организма и узурпируют их аппарат биосинтеза , который и обеспечивает воспроизведение вируса . Когда происходит акт ивная репликация вируса , часто бывает трудно различить вирусные белки , взаимодействующие с клеткой и белки самой кл е тк и . Тесная связь многих этапов жизненного ц икла вируса с метаболизмом клетки-хозяина зат рудняет создание препаратов , которые избирательно подавляют репликацию вируса и в тоже время минимально воздействуют на клетку. Существенно также , что практически люб ой препарат (в том числе и пеницил лин ) обладает в той или иной степени п обочным действием и токсичностью . Поэтому все гда необходимо учитывать не только эффект воздействия на патоген , но и вред , причи няемый организму человека . Важнейшей характеристи кой пот е нциального терапевтического п репарата является его “терапевтический индекс” : отношение токсичной дозы к эффективной доз е . Однако в случае болезней , представляющих угрозу для жизни , таких как СПИД , допуст имо использовать и препараты со сравнительно низким и значениями терапевтического индекса по меньшей мере , пока не создан ы более совершенные. Сложный жизненный цикл позволяет HIV зараж ать клетки иммунной системы и ускользать от их действия . Но для борьбы с инфекц ией такая сложность может быть не только бедс твием , но и благом , поскольку она предоставляет много возможностей для возд ействия противовирусных средств. Первая стадия - связывание вируса с к леткой (см . выше ). Существует несколько возможно стей подавлять этот процесс . Можно получить антитела , которые взаимодействуют с соотв етствующей частью оболочки вируса и тем с амым нейтрализуют способность gp120 связываться с CD4. Можно соединить такие антитела с молекула ми какого-либо токсина , тогда они , связываясь с зараженными клетками , например с макрофаг ами , с о держащими вирус и производя щими его белки , будут убивать их . Можно получить и антитела к CD4, но этот подход потенциально опасен , потому что такие ант итела будут атаковать и здоровые клетки и ммунной системы организма . Поэтому исследования направлены главн ы м образом на получение антител к gp120. Получить эффективные антитела , нейтрализующи е gp120, по ряду причин трудно . Не все анти тела против gp120 будут блокировать ключевой учас ток связывания с CD4. У больных , в организме которых в процессе нормальной реак ци и на инфекцию HIV образуются нейтрализующие анти тела (обычно лишь в малом количестве ), СПИД тем не менее развивается . Определенного р азрешения этой проблемы пока нет . Возможно одна из причин - высокая скорость мутировани я HIV. У некоторых возникающих в о р ганизме вариантов вируса может быть изменен гликопротеин оболочки , и он не будет нейтрализовываться имеющимися антителами . Вторая возможная причина заключается в том , что м олекулы сахаров . Входящие в состав гликопроте ина оболочки HIV, сходны с аналогичны м и структурами на поверхности клеток ч еловека , поэтому на оболочке вируса недостато чно уникальных участков , которые будут распоз наваться иммунной системой как “чужие” и с которыми могли бы связываться антитела . В-третьих , в молекулах gp120 участок связыван и я CD4 расположен в углублении и потому мало доступен . Наконец , не исключено , что важные для связывания участки gp120 открыты тол ько в момент связывания , а большую часть времени недоступны для иммунной системы. Чтобы преодолеть эти трудности применяе тся не сколько подходов . Один состоит в получении моноклональных антител . Для этого нужно идентифицировать антитела , которые дей ствительно связываются с ключевым участком ви русного белка , клонировать производящие их ли мфоциты и выращивать эти клетки in vitro . В торой подход использует антиидиоти пические антитела , т.е . “антитела против идиоти па” ; в данном случае это антитела против антител к CD4. Идея заключается в том , чт о молекула моноклонального тела против CD4 по структуре может имитировать участок связывания CD4 в молекуле gp120, и поэтому антител о (антиидиотип ) к этому участку должно свя зываться с gp120. Третий подход заключается в создании растворимой , т.е . не связанной с клетками формы CD4, которая способна взаимодействовать с HIV, занимая его участки связ ывания и тем самым препятствуя его связыванию с CD4 н а поверхности Т 4-хелперов . В настоящее вре мя растворимый CD4 был получен методами генной инженерии . Этот препарат действительно блоки рует участки связывания CD4 на оболочке HIV и п одавляет заражение Т-к л еток . Вероятно , вирусу трудно будет измениться таким обр азом , чтобы потерять сродство к CD4, сохраняя при этом способность заражать другие клетки. В будущем , возможно , удастся создать “химерные” молекулы , в которых объединятся участок молекулы CD4, взаимо действующий с HIV, и константная част ь молекулы иммуноглобулина человека . Такие ан титела “на заказ” должны обладать рядом п реимуществ . Определенные участки тяжелых цепей иммуноглобулина способны активировать другие к омпоненты иммунной системы , приводя к р а зрушению вируса . Химерная молекула действовала бы подобно полицейскому с ищей кой : часть CD4 будет выслеживать вирус , а час ть иммуноглобулина - вызывать подмогу для напа дения . Кроме того , химерные молекулы могут дольше находиться в кровяном русле , чем п рос т о растворимый CD4, потому что опр еделенные иммуноглобулины обладают большим време нем жизни в кровотоке. В основе рассмотренных подходов лежит использование сложных биологических молекул , ко торые связываются с поверхностным гликопротеином вируса . Однако сх одным образом могут действовать и другие молекулы . Было показ ано , что некоторые крупные отрицательно заряж енные соединения , содержащие сульфатные группы , подавляют репликацию HIV. Прототипом может послуж ить декстрансульфат , молекулы которого с моле кулярно й массой в пределах 7000 - 8000 дальт он подавляют репликацию HIV in vitro . Один из механизмов действия декстрансульфата , вероятно , является п одавление связывания вируса . Установлено также , что это соединение in vitro мешает образованию синцитиев , чего вполн е можно ожидать для агента , блокирующего связывание вируса . Однако , токси чные и эффективные дозы этого препарата п ока недостаточно изучены. Когда HIV связался с клеткой , вирусная мембрана сливается с клеточной мембраной , и содержимое вириона попадает в ци топлаз му . Здесь его сердцевинные белки частично удаляются , обнажая РНК . Антитела к gp41 могли бы предотвращать проникновение вируса в клетк у . Возможны также реагента , препятствующие про цессу “раздевания” РНК. Однако в качестве мишени для воздейс твия на ви рус наибольшее внимание при влек к себе следующий этап жизненного цик ла вируса - синтез вирусной ДНК обратной т ранскриптазой . Здесь видятся особые преимущества , поскольку этот этап характерен только дл я ретро вирусов и не имеет отношения к клетке-хозяину . В поисках средств против ретровирусов с самого начала уделял ось первостепенное внимание этой задаче . В частности исследовались соединения , называемые дидезоксинуклеозидами , которые являются ингибиторами обратной транскриптазы . Это аналоги нуклеози дов , т.е. по структуре они очень близки к нуклеотидам , служащим мономерами Д НК и РНК. Одно из таких соединений - 3 ` -азидо -2 ` ,3 ` - дидезокситимидин , или азидотимидин . Он был синтезирован в 1964 г . и первоначально предназначался в кач естве противоракового препарата . В 1985 г . б ыло обнаружено , что он является мощным инг ибитором размножения HIV в культуре Т-лимфоцитов в концентрациях 1 - 5 мкМ (0,25 - 1,25 мкг /мл ). При этом не наблюдалось заметной токсичности азидотим идина при концентрациях 20 - 50 мкМ или менее . В скоре было показано , что азидотимидин эффективно действует у больных СПИДом пр и концентрации в организме 1 - 5 мкМ , как и предсказывалось на основании исследования в культуре Т-клеток. Каким образом это соединение защищает клетки от HIV? Суть состоит в том , что оно близко по структуре к нуклеози ду тимидину , входящему в состав ДНК . В клетке азидотимидин подвергается ферментативному фосфорилированию : к нему присоединяется цепочка из трех фосфатных групп . Азидотимидин трифо сфат и есть активная форма препарата . (Вв о дить в организм непосредственно азидотимидинтрифосфат нельзя , так как клетки не способны его поглощать .) Азидотимидинтрифосфат является аналогом тимидинтрифосфата - одного из мономеров ДНК . По-видимому , механизм подавле ния синтеза вирусной ДНК двоякий : ко н курентное ингибирование и терминация синт еза цепи ДНК. Конкурентное ингибирование состоит в то м , что азидотимидинтрифосфат связывается с об ратной транскриптазой в том участке , который в норме связывает обычные нуклеозидтрифосфат ы . При терминации синтеза ц епи ДНК обратная транскриптаза ошибочно включает азидо тимидинтрифосфат в растущую цепь вирусной ДНК вместо тимидинтрифосфата , но присоединение с ледующего нуклеотида невозможно , потому что в молекуле азидотимидинтрифосфата нет гидроксильн ой группы , которая необходима для образования связи со следующим нуклеотидом . В ирус не в состоянии исправить эту ошибку и синтез дек прекращается. Другие дидезоксинуклеозиды , обладающие актив ностью против HIV, действуют , по-видимому , таким же образом . Все эти соединения ока зались эффективными против ряда ретровирусов (собст венно всех , которые изучались на этот пред мет ), но только в форме трифосфатов . Поэтом у их эффективность как терапевтических средст в определяется тем , насколько легко они пр оникают в клетки и фосфорилируют с я клеточными ферментами , называемыми киназами . Например , фосфорилирование одних дидезоксинуклеозидо в происходит лучше , чем других . Так 2 ` ,3 ` - дидезокситимидин , который отличается от азидотимидина тем , что вместо азидогруппы ( N3 ) имеется атом водорода , в к летках человека плохо фосфорилируется и поэтому менее эффективен против HIV, чем азидотимидин . Кроме того , процесс фосфорилирова ния этих соединений различается у разных видов , так что модели на животных могут быть неадекватными для предсказания эффективно с ти конкретного дидезоксинуклеотида в организме человека. Очень важно , может ли обратная транс криптаза вируса измениться в результате мутац ий таким образом , что больше не будет ингибироваться азидотимидином . Это вопрос вовсе не праздный . Азидотимидин эффек тивен по стольку , поскольку обратная транскриптаза HIV предпо читает азидотимидинтрифосфат тимидинтрифосфату , связы вает его и включает в ДНК , в то вр емя как ДНК-полимеразы клеток млекопитающих н е обладают таким сродством к азидотимидинтриф осфату , синтез кле т очной ДНК не нарушается и клетка продолжает успешно фун кционировать . Не исключено , что обратная транс криптаза могла бы утратить предпочтение к азидотимидинтрифосфату. После того как на вирусной РНК с интезировалась цепь ДНК , начинается вторая ст адия процес са обратной транскрипции - синт ез второй нити ДНК , комплементарной первой . На этом этапе также возможно действие лекарственных препаратов . Например , можно попытать ся нарушить работу вирусного фермента РНКазы Н , являющегося частью обратной транскриптазы ; Р Н Каза Н , после того как синтезирована первая нить ДНК , расщепляет вир усную РНК , освобождая тем самым место для образования второй нити . Возможно , удастся блокировать и другую часть фермента - интегр азу , которая , как полагают , разрезает ДНК к летки-хозяина и вставляет в разрыв ДНК вируса. Следующее потенциально уязвимое место в цикле HIV появляется несколько позже , когда активируется клетка-хозяин . Клетка может начать синтезировать новые белки а также делиться . Тот же процесс , который активирует клетк у , может инициировать транскрипцию провируса и трансляцию с образованием вирусных бел ков . Существует возможность нарушить этот про цесс , используя “антисмысловые олигонуклеотиды” . С уть этой идеи заключается в следующем . Нуж но получить олигонуклеотиды (короткие пос л едовательности нуклеотидов ), комплементарные части вирусной мРНК ; мРНК - это смысловая п оследовательность , поскольку она непосредственно кодирует белок , а олигонуклеотиды называются антисмысловыми , потому что они комплементарны мРНК . Эти нуклеотиды способ н ы свя зываться с вирусной мРНК ; происходят , как говорят , молекулярная гибридизация : образуется дуп лекс , т.е . двухцепочечный участок молекулы , кото рый , вероятно , препятствует движению рибосом к летки вдоль вирусных мРНК и тем самым блокирует синтез вирусных б елков . Такой механизм называется гибридизационным блоко м трансляции. В качестве лекарства олигонуклеотиды пл охи тем , что многие из них могут расще пляться в клетках под действием ферментов . Правда их можно сделать устойчивыми к ферментативному расщеплению , если модифицироват ь определенные фосфодиэфирные связи между нук леотидами. В принципе возможно предотвращать образ ование вирусных частиц , блокируя гены или белки , которые осуществляют регуляцию репликации HIV. Кроме того , на репликацию HIV могут вли ять белки самой клетки и даже вирус ы , которые случайно заразили ту же клетку . Например , было показано , что клеточный бе лок NF-kB , к оторый играет роль внутриклеточного сигнала а ктивации в некоторых лимфоцитах , способен ини циировать репликацию HIV. При заражении рядом герпесвирусов в клетке образуется белок , известный под названием ICPO , который также может быть инициатором репликации HIV. Поэтому у больных , зараженных одновременно и HIV и герпесвирусом , возможно , удастся задерживать развитие СПИДа , контролируя г ерпесную инфекцию , например , с помощью препарата ацикловира. В настоящее время исследователям не стоит связывать свои надежды с каким-либо одним методом лечения или лекарственным препа ратом - напротив , необходимо приложить все усил ия , чтобы разработать мн ожество различных агентов , способных атаковать HIV на различных этапах его жизненного цикла . Опыт изучения азидотимидина сослужит хорошую службу при “доведении” препаратов до стадии , когда их можно будет использовать для лечения бол ьных . С того момента , к а к была обнаружена активность азидотимидина против HIV до утверждения препарата для применения в медицинской практике прошло около двух лет . Несомненно , столь быстрый прогресс объясняет ся тщательными , научно обоснованными клиническими испытаниями .. Трудно п ереоценить зна чение метода испытаний с контрольной группой - как для успеха будущих средств лечения СПИДа , так и для изучения этого забол евания в целом , без чего немыслима победа над ним. Литература 1. Уильям А . Хэз елтайн , Фло сси Вонг-Стааль ; Молекулярная би ология вируса СПИДа .:// В мире науки , № 12, 1988. 2. Джонатан Н . В ебер , Робин А . Вейсс ; Взаимодействие вируса СПИДа с клеткой .:// В мире науки , № 12, 1988. 3. Роберт Яркоан , Хироаки Мицуя , Самьэл Бродер ; Средства лече ния С ПИДа .:// В мире науки , № 12, 1988. 4. Роберт К . Гал ло ; Вирус синдрома приобретенного иммунного д ефицита .:// В мире науки , № 3, 1987.
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Вечером за ужином папа, мама и дочка-студентка. Папа:
- Так, вот что у нас получается, доченька любимая. Твой новый ухажёр Миша, 23-х лет от роду, побывал уже разок в вытрезвителе! Привлекался к штрафу за драку. В армии не служил, болеет энурезом якобы… Насчёт работы соврал. Нет, ну работает и правда в магазине цифровой техники, но не менеджером зала, а простым продавцом-консультантом. Из интернета скачивает в основном порно и боевики, зарегистрирован на следующих сайтах…
- Папа! Пока ты работаешь в ФСБ, я никогда замуж не выйду!!!
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru