Реферат: Гиполипидемические средства - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Гиполипидемические средства

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Microsoft Word, 6084 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

Министерство образования и науки Украины Украинский государственный химико-технологический университет КУРСОВАЯ РАБОТА На тему: “Гиполипидемические средства” Выполнила ст гр 4-Ф-40 Галутва Ю.В. Проверил к.х.н.,доцент Ничволода В.М. О главление Введение 3 1. Общие положения. холестерин. 5 2. История вопроса 17 3. Классификация 22 3.1. Классификация по химическому строению 22 3.2. Классификация по механизму действия 22 4. Механизм биологического действия 23 4.1. Медикаментозная гиполипидемическая терапия 23 4.2. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) 25 4.3. Секвестранты желчных кислот 30 4. 4. Никотиновая кислота (НК) 33 4.5. Производные фиброевой кислоты 36 4.6. Пробукол 39 4.7. Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП 40 4.8. Немедикаментозная терапия ГЛП 42 4.9. Гиполипидемические препараты: чем больше, тем лучше? 44 5. Способы получения 50 6. Фармакологический анализ 52 7. Т аблица гиполипидемических препаратов 53 8. Литература 59 В ведение Патология органов кровообращения и сердечно-сосудистой системы занимает первое место в структуре заболеваемости населения Украины. Смертность от данных заболеваний в нашей стране составляла на 1 января 2001 года 937 на 100 тыс. населения, в то время как в странах Европейского Союза — 270,1 на 100 тыс. населения. Лидируют артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца (ИБС). Основным фактором риска развития ИБС является гиперлипопротеидемия (гиперхолестеринемия), которую выявляют более чем у 27% взрослого населения Украины, причем на диспансерном учете по поводу гиперхолестеринемии состоит лишь 1,3% [1]. В настоящее время используется пять основных классов лекарственных средств, применяемых с учетом механизма их действия, эффективности и наличия побочных эффектов, а также противопоказаний при том или ином типе дислипидемии: -статины; -никотиновая кислота и ее производные; -фибраты; -секвестранты желчных кислот; - антиоксиданты. На сегодняшний день влияние на общую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и риск развития сердечно-сосудистых осложнений подтверждено только для препаратов из группы статинов. В Украине на нынешний этап применяют 4 препарата статинов(табл.1) Таблица 1 Препараты статинов, разрешенные к применению в Украине Код по АТС Международное название Запатентованное название Производитель С10А А01 Симвастатин Вазилип KRKA Зокор Merck Sharp & Dohme Симвакор-Дарница ФФ «Дарница» Симгал Ivax CR С10А А02 Ловастатин Азтатин Sun Мевакор Merck Sharp & Dohme Ловастатин-КМП Киевмедпрепарат Ловамег Alembic Chemical Work С10А А03 Правастатин Липостат Bristol Myers Squibb С10А А06 Аторвастатин Липримар Pfizer Статистические данные показывают, что по возрастному признаку потребители статинов распределились на группы, как показано на рис. 1, при этом 56,67% составляли мужчины, а 43,33% — женщины. И хотя, согласно исследованиям, заболеваниям сердечно-сосудистой системы больше подвержены представители мужского пола, их небольшое преобладание в числе респондентов объясняется большей толерантностью женщин к какого-либо рода исследованиям. Рис. 1. Распределение респондентов — потребителей лекарственных препаратов-статинов по возрасту 1. Общие положения. холестерин. Холестериновая угроза. Миф или реальность? В подавляющем большинстве случаев недостаток кровоснабжения различных органов является следствием ишемической болезни, которая в мире держит печальное лидерство среди причин, вызывающих смерть человека. Термин «ишемия» происходит от греческих слов «ischo» – «задерживаю» и «haima» – «кровь». Развитие этого заболевания обычно происходит следующим образом [2]. На внутренней поверхности кровеносных сосудов начинает откладываться жироподобное вещество холестерин. К холестерину присоединяются ионы кальция и некоторые находящиеся в плазме крови белки, в частности фибриноген и фибрин. Так образуется нечто вроде запруды – так называемая атероматозная бляшка. Артерии и вены людей, погибших от атеросклероза, буквально хрустят под хирургическими ножницами при вскрытиях, настолько их стенки пропитаны солями кальция. В норме же кровеносные сосуды должны быть гибкими и гладкими изнутри. Порой атероматозных бляшек становится так много, что они буквально закупоривают сосуд. Клетки близлежащей области начинают «задыхаться» от недостатка питания и кислорода. Если это клетки сердца, то они подают сигналы тревоги – у человека возникают приступы внезапной боли в груди. Начинается стенокардия, которую в народе окрестили грудной жабой. Полная закупорка сосуда вызывает инфаркт. Атеросклероз является причиной самых разных тяжелых заболеваний. Кроме ишемической болезни сердца он вызывает аневризму аорты и поражения сосудов мозга, которые ведут к ишемическому инсульту. В результате атеросклероза происходят нарушения периферического кровообращения, тяжелым следствием которого является гангрена конечностей. Атеросклероз – вовсе не болезнь конца XX и начала XXI вв. Во всех случаях, когда врачи в прошлом констатировали смерть людей от апоплексического удара или от «разрыва сердца», речь, в общем, шла о последствиях ишемической болезни, только раньше такой термин просто не употреблялся. Первопричиной повреждений кровеносных сосудов является пресловутый холестерин. Пресловутый, потому что упоминание о нем можно обнаружить на упаковках многих пищевых продуктов – обычно пишут, что в продукте холестерина мало или вообще нет. Реклама и пропаганда медицинских знаний привели к тому, что люди, заботящиеся о своем здоровье, стараются придерживаться диеты с минимальным количеством этого природного жира. Связь холестерина с атеросклерозом, казалось бы, удалось подтвердить ученым. В первой половине XX в. русский исследователь Н.Н. Аничков искусственно вводил кроликам холестерин, после чего у них развивались тяжелые формы атеросклероза. Позже японские ученые вывели даже специальную породу кроликов с генетическими нарушениями, у которых атеросклероз развивался наиболее быстро. Эти эксперименты в свое время широко дискутировались в прессе, породив теорию «холестериновой болезни», которая возникает от избытка жирной пищи и неизбежно приводит к поражению кровеносных сосудов. Между тем, это очередной и, к сожалению, весьма распространенный современный миф. Ситуация, как всегда, сложнее, чем представляется на первый взгляд. Совершенно необходимый холестерин. Формально, с химической точки зрения, холестерин является ненасыщенным спиртом, поэтому правильнее было бы называть это соединение холестеролом (так холестерин называют за рубежом). Молекула холестерина образована четырьмя кольцами из атомов углерода: три кольца содержат по 6 атомов углерода и одно – 5 атомов. К кольцам присоединяется небольшая цепочка, тоже состоящая из атомов углерода. Холестерин – не посторонний гость, случайно попадающий в наш организм вместе с пищей. Он – необходимый компонент клеточных мембран, без него клетки вообще не могли бы существовать, поэтому холестерина в организме человека довольно много, в среднем около 140 г. Особенно много мембран в нервной ткани. Там они, помимо прочего, играют роль своеобразных «чехлов», покрывающих отростки нервных клеток, по которым проходят нервные импульсы. Точно так же мы защищаем медные провода с помощью пластикового покрытия. В промышленности основной источник холестерина – спинной мозг убойного скота. В человеческом мозге, головном и спинном, холестерина также довольно много, около 20% от общего его количества в организме. В теле человека холестерин является «сырьем» для производства стероидных гормонов, в частности, половых: прогестерона, тестостерона и эстрогена. Без холестерина невозможно образование витамина D, недостаток которого вызывает у малолетних детей рахит. Наконец, из холестерина в печени образуются желчные кислоты, которые необходимы для переваривания жиров. Поскольку холестерин столь важен для нормальной жизни организма, поступление его с пищей дополняется непрерывным синтезом клетками нашего тела. Измерения и расчеты показывают, что только 1/3 всего необходимого холестерина наш организм получает с пищей, а 2/3 производятся клетками тела. Общее количество ежесуточно потребляемого организмом холестерина оценивается в 1,2 г. Его обычная, нормальная концентрация в кровяном русле составляет 0,5– 1,0 мг/мл. Вот и сюрприз: оказывается, наш организм сам вырабатывает холестерин, которым так часто пугают диетологи. Таблица 2 Содержание холестерина в пищевых продуктах(мг на 100г продукта). Говядина 70 Телятина 110 Свинина 100 Баранина 70 Куры 40-80 Жир говяжий 120 Печень 270 Почки 300 Мозги говяжьи 2000 Икра осетровая 2500 Яичный желток 300 Яичный белок 0 Треска 30 Щука 50 Ставрида 40 Карп 270 Молоко цельное 14 Молоко 2%-ное 10 Молоко 0,1%-ное 0 Сметана 20%-ная, сливки 66 Сметана, сливки 10%-ные 30 Творог жирный 60 Творог нежирный 10 Сыр твердый 1200 Капсулы для холестерина. Больше всего холестерина (до 80%) синтезируется в печени. В нее же попадает и большая часть холестерина, поступающего с пищей. Этот факт легко объяснить. Как уже говорилось, в печени холестерин превращается в желчные кислоты. По протоку желчного пузыря в составе желчи они попадают в двенадцатиперстную кишку, где принимают участие в пищеварении. Выполнив свою миссию, желчные кислоты удаляются из кишечника вместе с непереваренными остатками. Следовательно, запас холестерина в печени должен постоянно пополняться. Не удивительно, что наш организм так бережно обращается с холестерином, находящимся в составе пищи. Зачем же добру пропадать? Как доставить холестерин из кишечника в печень? Только по кровяному руслу. Однако при этом возникает одно препятствие. Плазма крови – это водный раствор белков и минеральных солей. Холестерин же, как и многие другие жироподобные вещества, не смачивается водой и не растворяется в ней. Следовательно, холестерин не будет растворяться в крови. Как же быть? Организм решает эту проблему весьма оригинально. В клетках кишечника молекулы холестерина объединяются в группы примерно по 1500 штук и окружаются мембраной, молекулы наружного слоя которой водой смачиваются. Получаются этакие мембранные микрокапсулы диаметром всего около 22 нм, которые могут путешествовать по кровеносным сосудам, перенося внутри себя холестерин. Такие шарики называются липопротеидами низкой плотности (ЛПНП). Судя по названию, можно предположить, что в кровяном русле есть еще и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Это действительно так, но о них речь пойдет чуть позже. Клетки нашего организма окружают мембранной оболочкой не только холестерин, но и другие не растворимые в воде вещества, которые нужно транспортировать по кровеносной системе, например, жирорастворимые гормоны или витамины. Кстати сказать, когда мы моем жирные руки с мылом, происходит нечто похожее на образование липопротеиновых шариков: молекулы мыла, с химической точки зрения похожие на молекулы клеточных мембран, окружают крошечные капельки и частички жира, и образовавшиеся комплексы смываются потоком воды. Как клетки получают холестерин? Средняя продолжительность жизни ЛПНП в кровяном русле составляет около 2,5 суток. За это время до 75% из них захватываются клетками печени, а остальные 25% попадают в другие органы, например, в яичники и в семенники (где превращаются в половые гормоны), а также в активно делящиеся клетки (им нужен холестерин для строительства новых мембран). Для того чтобы холестерин попал в печень, ее клетки должны «выхватить» ЛПНП из кровяного русла. Для этого на поверхности каждой частицы ЛПНП находится крупный сигнальный белок, а на поверхности клетки-захватчицы – соответствующий ему рецептор. Клеточные рецепторы ЛПНП были открыты в 1973 г. в Научно-исследовательском медицинском центре Техасского университета. В 1985 г. изучавшие их американские исследователи Браун и Гольдштейн получили за это открытие Нобелевскую премию. Общее количество рецепторов ЛПНП на поверхности одной клетки может достигать 40 тыс. и более. Рецепторы имеют высокое сродство к ЛПНП и прочно связывают их даже при концентрации 1 штука на 1 млрд молекул воды. Концентрация холестерина в крови зависит не столько от интенсивности его поступления с пищей, сколько от скорости его захвата клетками с помощью соответствующих рецепторов. Что же будет происходить, если количество ЛПНП с холестерином в крови резко увеличится? Другими словами, что творится в кровяном русле человека, который явно злоупотребляет мясной пищей (холестерин в растительных клетках тоже есть, но его там гораздо меньше, чем в клетках животных)? Во-первых, клетки предусмотрительно уменьшают синтез своего собственного холестерина. Действительно, зачем стараться, если продукт интенсивно импортируется? Во-вторых, избыток холестерина начинает запасаться в клетках. Тоже понятно. Запас, как говорится, карман не тянет. Сегодня холестерина поступает много, завтра – мало, авось запас и пригодится. Обратите внимание: холестерин запасается именно в клетках, а не в кровяном русле! Следовательно, на кровоток такой запасенный холестерин влияния оказывать не может. Наконец, в-третьих, при избытке холестерина в кровяном русле клетки начинают уменьшать количество рецепторов ЛПНП. Кстати, уменьшение количества таких рецепторов (почти в 10 раз) происходит и с возрастом. Это понятно. Клетки ребенка интенсивно делятся, поскольку он растет. Им надо гораздо больше строительного материала, чем взрослому человеку, у которого клеточные деления тоже происходят, но уже не так быстро. Известно, что раковые клетки делятся быстро и бесконтрольно. Оказывается, у них отсутствует механизм угнетения синтеза собственного холестерина при избытке «внешнего». Тоже понятно: у раковых клеток с регуляцией внутренних процессов дело обстоит неважно, а строительного материала для мембран им надо много... Рис.2 Молекула холестерина (холестерола) в виде химической формулы (А) и схематического изображения (Б) Рис.3 Липопротеиновая частица низкой плотности (ЛПНП) в поперечном разрезе.Структуру организует одна молекула белка. Казалось бы, уменьшение клеточных рецепторов ЛПНП должно способствовать увеличению концентрации холестерина в кровяном русле. Ведь клетки с меньшим числом рецепторов будут захватывать ЛПНП с холестерином вяло. Однако все обстоит не так просто. Например, зарегистрированы случаи, когда у некоторых вегетарианцев уровень холестерина в крови в несколько раз превышал норму. В то же время у людей, явно злоупотребляющих икрой, желтками яиц, животными жирами и блюдами из печени (то есть продуктами, богатыми холестерином), его уровень в крови был нормальным и никаких отклонений в состоянии сосудов обнаружить не удалось. Рис.4 Схема связывания ЛПНП с белком-рецептором в нормальной (А) и мутантной (Б) с дефектными белками-рецепторами клетках. На количество холестерина в крови отдельного человека оказывает влияние множество факторов, таких как пол, возраст, характер питания, интенсивность работы желез внутренней секреции и, наконец, физическая активность. Существуют также сезонные изменения количества холестерина в крови – его больше зимой и меньше летом. Рис.5 Транспорт ЛПНП в клетку и деградация их в лизосоме до холестерола. Избыток холестерина из кровяного русла удаляют уже упоминавшиеся липопротеиды высокой плотности – ЛПВП. Они буквально вылавливают «лишний» холестерин с поверхности клеток или из плазмы крови и переносят его в печень, где он разрушается. По некоторым данным ЛПВП даже растворяют холестериновые бляшки, уже возникшие в кровеносных сосудах. Кстати сказать, рост концентрации ЛПВП в крови происходит при увеличении физических нагрузок на организм. Так что, как видите, при существовании такой надежной системы защиты существенно поднять уровень холестерина в крови за счет одной диеты очень сложно. Поэтому главной причиной возникающих по вине холестерина проблем остается работа именно клеточных рецепторов ЛПНП. Холестериновые мутанты. В 1939 г. К.Мюллер, работавший в то время в Общественной больнице г. Осло (Норвегия), описал случай наследственной гиперхолестеринемии – врожденного нарушения метаболизма, который вызывал стойкое и очень высокое содержание холестерина в крови больных. К 35 годам у них совершенно неизбежно возникали сердечные приступы, развивавшиеся на фоне прогрессирующей стенокардии. Позже выяснилось, что такое нарушение регистрируется в среднем у каждого пятисотого взрослого человека. В чем тут дело, стало ясно лишь в 1960-х гг. Для того чтобы разобраться в этом вопросе, надо вспомнить основы генетики. Клеточный рецептор ЛПНП – белок. Первичная структура всех белков записана в генах. Поскольку у человека диплоидный набор хромосом, то информация о любом белке записана в генах дважды: один ген находится в отцовской хромосоме, другой – в материнской. Чаще всего в случае наследственной гиперхолестеринемии поврежден один из двух генов, кодирующих белок-рецептор ЛПНП. Ученые обнаружили по меньшей мере пять мутаций, которые могут полностью приводить в негодность рецептор ЛПНП. Таким образом, у людей с наследственной гиперхолестеринемией половина всех рецепторов ЛПНП просто не работает. Другая половина работает, поскольку ген, находящийся в другой хромосоме, нормальный. Не удивительно, что у таких людей холестерин поглощается клетками менее интенсивно, и поэтому с возрастом у них неизбежно развиваются ишемическая болезнь сердца и атеросклероз. В их кровяном русле «мембранные шарики» с холестерином циркулируют в среднем вдвое дольше, чем у здоровых людей. Люди с поврежденным геном рецептора ЛПНП обязательно заболеют атеросклерозом, даже если будут строгими вегетарианцами и не будут получать холестерин вместе с пищей. Им приходится принимать лекарства-липостатики, которые снижают уровень холестерина в крови. Среди 60-летних пациентов с ишемической болезнью сердца у каждого двадцатого болезнь вызвана дефектами в гене, кодирующем рецептор. Кстати сказать, у выведенной японцами породы кроликов с быстро развивающимся атеросклерозом тоже поврежден один из двух генов, кодирующих рецептор ЛПНП. А что произойдет, если у человека повреждены оба гена, кодирующие рецепторы ЛПНП? Такие люди встречаются с частотой один на миллион. С вероятностью 25% дети с двумя дефектными генами рецепторов ЛПНП могут родиться от пары родителей, у каждого из которых поврежден один из генов. По статистике, одна такая пара встречается на 250 тыс. заключаемых браков. Как существуют люди, у которых вообще нет нормальных клеточных рецепторов холестерина, совершенно непонятно. Уровень холестерина в крови у них в 6 раз выше нормы. Обычно такие несчастные начинают страдать от сердечных нарушений уже к 20 годам. Краткие выводы. Итак, повышенное содержание холестерина в крови действительно может провоцировать развитие атеросклероза, однако оно главным образом зависит не от диеты. На уровень холестерина в кровяном русле оказывают влияние соотношение ЛПНП и ЛПВП, а также скорость захвата холестерина клетками. На этом фоне факторами, провоцирующими увеличение концентрации ЛПНП, являются ожирение и малоподвижный образ жизни, диабет у взрослых, заболевания щитовидной железы, хроническая почечная недостаточность, желчекаменная болезнь, курение и неумеренное употребление алкоголя. 2. И стория вопроса Крупным вкладом в лечение и профилактику заболеваний сер дечно-сосудистой системы явилось создание новой по структуре и действию группы высокоэффективных гиполипидемических препа ратов — «статинов» («вастатинов») [3]. Создание «статинов» стало крупным звеном в «цепи» событий, связанных с изучением роли холестерина в патогенезе атероскле роза и поиском средств для снижения содержания холестерина в крови. Начало этим событиям положило сделанное крупными оте чественными учеными Н. Н. Аничковым и С.С. Халатовым наблюдение, показавшее, что у кроликов при длительном введении им с кормом больших доз холестерина развивается атеросклеротическое поражение кровеносных сосудов. В 1915 году Н. Н. Аничков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атеросклероза. В 30-х годах появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией. В начале 50-х годов стали появляться сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, катастерол и др.). В 60-х годах был синтезирован отечественный препарат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты), получивший относительно широкое применение. Основанием для синтеза этих соединений служили представления о том, что фенилэтилуксусная кислота тормозит биосинтез холестерина на ранних стадиях его образования. Она связывает часть коэнзима А и, образуя фенилэтилкоэнзим А, выступает в роли «ложного метаболита», препятствующего образованию З-гидрокси-3-метил-глутарнл-коэнзима А и в дальнейшем — эндогенного холестерина. Несмотря на теоретическую обоснованность, препараты этой группы оказались недостаточно эффективными и широкого применения не получили. В 60-х годах был предложен другой принцип уменьшения гиперхолестеринемии путем применения средств, задерживающих всасывание холестерина из кишечника и образующих с желчными кислотами малорастворимые и плохо всасывающиеся комплексы. Одним из таких средств был отечественный препарат -ситостерин — продукт растительного происхождения стероидной структуры. По этому принципу действуют предложенные в дальнейшем и применяемые в настоящее время в качестве гиполипидемических средств анионообменные смолы («секвестранты желчных кислот») — препараты холестирамин, колестипол и др. В 60-х годах было обнаружено гипохолестеринемическое действие никотиновой кислоты. В 70-х годах появилась новая группа гиполипидемических средств — производных фиброевой кислоты («фибраты»), К этому времени были уточнены данные о природе эндогенного холестерина, о его разновидностях, о формах их циркуляции в плазме крови. Было установлено, что в состав липопротеидов (липопротеинов) — частиц, в которые включен холестерин, входят также триглицериды и фосфолипиды и что в зависимости от физико-химических, биохимических и физиологических свойств их следует делить на классы: а)липопротеиды низкой плотности (ЛПНП); б) липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП); в) липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). При этом атерогенными липопротеидами являются ЛПНП и ЛПОНП, служащие переносчиками холестерина (синтезируемого в печени) к клеткам периферических тканей, в том числе к стенкам кровеносных сосудов, а ЛПВП, наоборот, препятствуют отложению холестерина в тканях и поэтому являются «антиатерогенными». Таким образом, холестерин может выступать в качестве не только атерогенного, но и антиатерогенного («хорошего») фактора. Соответственно при создании «антиатерогенных» лекарственных средств стали вместо термина «антисклеротические средства» пользоваться термином «гиполипидемические средства» и дифференцирование оценивать их влияние не только на общее содержание в плазме холестерина и триглицеридов, но и на содержание липопротеидов разной плотности, стремясь создавать в первую очередь средства, снижающие содержание ЛПНП и ЛПОНП и сопутствующую гипертриглицеридемию, а по возможности, повышающие уровень антиатерогенных ЛПВП. Фибраты оказались весьма эффективными гиполипидемическими средствами. Первым препаратом этой группы, нашедшим практическое применение, был клофибрат (мисклерон, атромидин, липомид). Более новыми являются безафибрат (безамидин), фенофибрат (липантил), гемфиброзил (гевилон, нормолип). Препараты этой группы уменьшают в плазме крови общее содержание холестерина и триглицеридов, уровень холестерина ЛПНП, триглицеридов ЛПОНП и вместе с тем повышают содержание холестерина ЛПВП. Они уменьшают также агрегацию тромбоцитов. Применение фибратов может, однако, сопровождаться побочными явлениями, в том числе нарушениями функций печени. При применении клофибрата наблюдалось развитие внутрипеченочного холестаза, обострение желчекаменной болезни, образование камней в желчном пузыре и желчных путях. Этот препарат применения в настоящее время практически не имеет. Относительно широкое применение из этой группы имеют гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат. Гиполипидемический препарат другой химической группы (производное дитиобутилфенола) — пробукол (фенбутол) тормозит биосинтез холестерина и несколько уменьшает всасывание из желудочно-кишечного тракта холестерина, поступающего с пищей. Препарат мало влияет на содержание ЛПНП и ЛПОНП. Вместе с тем он уменьшает содержание ЛПВП, то есть антиатерогенных липопротеидов. Допускают, что в механизме действия пробукола определенную роль играют его антиоксидантные свойства. Создание «статинов» явилось новым крупным достижением в области гиполипидемических средств. Появлению этих средств положили начало исследования, проводившиеся в области антибиотиков. В 1976 году японский микробиолог А. Эндо при изучении новых противогрибковых антибиотиков (монокалинов) открыл, что их действие связано с блокированием синтеза мевалоновой кислоты и эргостерина, входящего в состав клеточной оболочки микроорганизмов. Оказалось, что первичным звеном в этом действии является ингибирование фермента З-гидрокси-3-метил-глутарил-кофер-мента А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы), того самого, который в организмах млекопитающих катализирует биосинтез холестерина. Отсюда возникло предположение о возможности использования монокалинов в качестве гиполипидемических средств. Из разных штаммов грибов (гифомицетов) было выделено большое количество монокалинов общей химической структуры и в эксперименте было показано, что они блокируют синтез печенью холестерина. В результате проведенных исследований в медицинскую практику вошли сначала первый гиполипидемический препарат этой группы, получивший название «ловастатин» (мевакор), затем другие «статины»: симвастатин (зокор), правастатин (правахол), флувастатин (лескол). Все эти препараты оказывают специфическое ингибирующее влияние на ГМГ-Ко-А-редуктазу и обладают выраженной гиполипидемической активностью. Как оказалось, ингибирование фермента происходит после метаболического превращения ловастатина и других «статинов» в организме с образованием свободных -оксикислот. Ловастатин был получен путем выделения из гриба штамма Aspergillus terreus . Флувастатин и некоторые новые «статины» получены синтетическим путем. «Статины» оказались высокоэффективными средствами профилактики и лечения атеросклероза и обусловленых им сердечнососудистых заболеваний (в частности, они замедляют прогрессирование коронарного атеросклероза, уменьшают риск развития осложнений, улучшают выживаемость больных ишемической болезнью сердца). «Многоцентровые» длительные клинические исследования позволили считать «статины» наиболее эффективными современными гиполипидемическими средствами. В целом гиполипидемические средства представлены в настоящее время большим «набором» препаратов, играющих существенную роль в профилактике и лечении атероматозных патологических процессов. Таблица 3 1915 год Н. Н. Аничков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атеросклероза. 30-е годы Появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ишемической болезни сердца и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией. Начало 50-х годов Стали появляться сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, катастерол и др.) 60-е годы Был синтезирован отечественный препарат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты), получивший относительно широкое применение. 3. К лассификация 3 .1.Классификация по химическому строению [4] 1. Анионные смолы 2. Фибраты (клофибрат, фенофибрат, ципрофибрат, гемфиброзил); 3. Некоторые витамины (токоферола ацетат, никотиновая кислота). 4. Статины (монокалины) (ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин); 5. Антиоксиданты различной химической природы. 6. Высшие жирные непредельные кислоты (линетол и.т.д) 3 .2. Классификация по механизму действия 1. Средства, препятствующие образованию липопротеинов (Статины, фибраты, производные никотиновой кислоты) 2. Средства, усиливающие выведение липопротеинов из организма (анионные смолы, ВЖНК) 3. Прочие(антиоксиданты и т.д). 4. Механизм биологического действия 4. 1. Медикаментозная гиполипидемическая терапия Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты. Определенным эффектом обладает также пробукол, место которого в раду гиполипидемических препаратов недостаточно определено [5]. Секвестранты желчных кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом, фибраты преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 4). Таблица 4 Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов Препараты ХС ТГ ХС ЛПВП Анионообменные смолы ум/ум (ув) ув Статины ум/ум/ум ум ув Никотиновая кислота ум/ум ум/ум ув/ув Фибраты ум ум/ум/ум ув "ум" - уменьшает; "ув" - увеличивает Основной задачей лечения является снижение уровня ХС ЛПНП с целью уменьшения риска возникновения ИБС (первичная профилактика) или ее осложнений (вторичная профилактика). При этом желательна также нормализация уровня ТГ, поскольку гипертриглицеридемия является одним из факторов риска ИБС (хотя и менее значимым, чем гиперхолестеринемия). В связи с этим одним из важных факторов при выборе гиполипидемических препаратов является их влияние на уровень ТГ. Он расценивается как нормальный (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (> 1000 мг/дл). Показания к назначению различных классов гиполипидемических препаратов в зависимости от типа ГЛП представлены в табл. 5. Секвестранты желчных кислот, которые не только не снижают уровень ТГ, но могут даже значительно повысить его, не назначают при превышении верхней границы нормы ТГ (200 мг/дл). Статины понижают уровень ТГ в умеренной степени (на 8-10%), в связи с чем их не принято назначать больным с выраженной гипертриглицеридемией (>400 мг/дл). Никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ. Наиболее выраженной способностью корригировать гипертриглицеридемию обладают фибраты, однако их холестеринпонижающий эффект уступает действию других классов гиполипидемических препаратов. Таблица 5. Показания к назначению гиполипидемических препаратов Препараты Показания к назначению Статины ГЛП IIа и IIв типов при ТГ<400 мг/дл (4,5 ммоль/л) Секвестранты желчных кислот ГЛП II а типа (ТГ<200 мг/дл - 2,3 ммоль/л) Никотиновая кислота Все формы ГЛП, особенно при повышении как ХС ,так и ТГ Фибраты ГЛП IIa, III и IV типов Таким образом, наиболее узкими показаниями к назначению характеризуются секвестранты желчных кислот, которые рекомендуются исключительно больным со IIа типом ГЛП, встречающимся не более чем у 10% всех больных с ГЛП. Статины показаны больным как со IIа, так и со IIв типами ГЛП, составляющим не менее половины всех пациентов с ГЛП. Никотиновую кислоту можно назначать брльным с любыми типами ГЛП. Фибраты предназначены в основном для коррекции ГЛП IIа типа и крайне редко встречающейся дисбеталипопротеидемии (ГЛП III типа). Назначение медикаментозной липотропной терапии при часто встречающейся изолированной гипертриглицеридемии (ГЛП IV типа) в соответствии с современными установками является исключением, а не правилом и рекомендуется лишь пациентам с очень высоким уровнем ТГ (>1000 мг/дл) с целью снижения риска развития острого панкреатита, а не ИБС. 4 .2. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) Статины являются новой и наиболее эффективной группой холестеринпонижающих препаратов, которые радикально изменили подход к профилактике ИБС и ее осложнений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства - никотиновую кислоту, фибраты и анионообменные смолы. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с A. Endo из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клинику в 1987 г. Всесторонняя оценка ловастатина в многочисленных научных исследования и богатый опыт клинического применения позволяют рассматривать его в качестве эталонного препарата группы статинов. Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью. Гиполипидемический эффект ловастатина обусловлен угнетением активности ключевого фермента синтеза ХС - ГМГ-КоА-редуктазы. Из всех доступных гиполипидемических средств только статины обладают подобным механизмом действия, чем и объясняется их значительно более высокая эффективность по сравнению с другими препаратами. В результате обеднения печени ХС повышается активность В/Е рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих ЛПНП, а также (в меньшей степени) - ЛПОНП и ЛППП. Это приводит к значительному уменьшению концентрации в крови ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению содержания ЛПОНП и ТГ. При терапии ловастатином по 20 мг в день концентрация общего ХС снижается в среднем на 20%, ХС ЛПНП - на 25%, а ТГ - на 8-10%. Уровень ХС ЛПВП повышается на 7% (рис. 6). Фармакодинамический эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы. Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами. Рис. 6. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль Лопастатин назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов) от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным. Антиатерогенные свойства ловастатина убедительно продемонстрированы как на экспериментальных моделях атеросклероза, так и у человека. Влияние длительной терапии ловастатином на атеросклеротические изменения коронарных артерий у больных ИБС специально изучалось в исследованиях MARS, CCAIT, FATS и UCSF - SCOP. С помощью повторных коронароангиографических исследований было показано, что ловастатин как в монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и приводит у части больных к его регрессии. Имеются основания полагать, что ловастатин также обладает способностью укреплять тонкую оболочку "ранимых" атеросклеротических бляшек, уменьшая тем самым вероятность их разрыва и риск развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Переносимость ловастатина тщательно оценивалась в специально посвященном этому вопросу исследовании: Всесторонней Клинической Оценке Ловастатина (EXCEL), результаты которого были опубликованы в 1991 г. В него были включены более 8000 пациентов с умеренно выраженной гиперхолестеринемией, которые получали в течение 2 лет ловастатин в различных дозировках. Исследование EXCEL показало, что по частоте и профилю побочных эффектов ловастатин практически не отличается от плацебо. У небольшой части больных был отмечен желудочно-кишечный дискомфорт. Увеличение активности трансаминаз в три и более раз выше верхней границы нормы, свидетельствующее о потенциальном гепатотоксическом эффекте препарата, при терапии ловастатином в максимальных дозах было зарегистрировано примерно у 2%, а в обычных дозах - менее чем у 1% больных. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань, проявляющееся болями в различных группах мышц и повышением уровня креатинфосфокиназы, было выявлено менее чем у 0,2% больных. Наряду с ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) группа ингибиторов ТМГ-КоА-редуктазы представлена и другими препаратами (табл. 6). Таблица 6. Наименования и дозировки статинов Международное наименование Патентованное наименование Содержание действующего вещества в таблетке Рекомендуемые дозировки (мг в день) Ловастатин Мевакор, Ровакор, Медостатин 10, 20, 40 мг 10-40 мг Симвастатин Зокор, Симвор 5, 10, 20, 40 мг 5-40 мг Правастатин Липостат 10 и 20 мг 10-20 мг Флувастатин Лескол 20 и 40 мг 20-40 мг Церивастатин Липобай 100, 200, 300 мкг 100-300 мкг Аторвастатин Липримар 10, 20, 40 мг 10-40 мг Симвастатин является полусинтетическим аналогом ловастатина, который получают путем модификации одной из активных химических групп его молекулы. Как и ловастатин, симвастатин представляет собой липофильное лактоновое пролекарство, трансформирующееся в активный препарат в результате метаболизма в печени. Эффективность симвастатина при вторичной профилактике ИБС изучалась в известном Скандинавском Исследовании (4S), в которое были включены 4444 больных. Половина из них в течение 5,5 лет получала симвастатин, а другая половина - плацебо. Основным итогом исследования явилось снижение уровня коронарной смертности на 42% и общей смертности - на 30%. Правастатин весьма близок по химической структуре к ловастатину и симвастатину, однако представляет собой не пролекарство, а активный фармакологический препарат. Кроме того, правастатин является гидрофильным соединением, в связи с чем его следует принимать натощак. Эффективность правастатина при первичной профилактике ИБС была доказана результатами Западно-Шотландского исследования (WOSCOPS), в которое были включены 6595 человек в возрасте 45-64 лет с гиперхолестеринемией. Терапия правастатином по 40 мг в день в течение 5 лет привела к снижению ХС на 20%, ХС ЛПНП - на 26% и к уменьшению относительного риска развития ИБС на 31% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Флувастатин в отличие от вышеперечисленных препаратов не является производным грибковых метаболитов. Его получают синтетическим путем. Основу молекулы флувастатина составляет индольное кольцо. Биоусвояемость флувастатина не зависит от приема пищи. Флувастатин оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, который, однако, несколько уступает эффекту других статинов. Синтетический препарат церивастатин мало изучен и не получил широкого клинического применения. Новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин получают, как и более известные препараты данного ряда ловастатин, симвастатин и правастатин, из грибковых метаболитов. Он оказывает несколько более выраженное влияние на уровень липидов плазмы крови, чем другие статины. Таким образом, группа статинов представлена рядом препаратов, которые получают как из продуктов жизнедеятельности грибковой флоры, так и синтетическим путем. Одни препараты этой группы являются пролекарствами, а другие представлены активными фармакологическими соединениями. Несмотря на некоторые различия, гиполипидемический эффект всех статинов в рекомендуемых дозирoвках выражен приблизительно в одинаковой степени. Антиатерогенный эффект статинов доказан с помощью исследований с коронароангиографическим контролем. Способность статинов предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком научном уровне. Наибольшую ценность представляют препараты, эффективность и безопасность которых подтверждены многолетней клинической практикой. 4 .3. Секвестранты желчных кислот Секвестранты (или сорбенты) желчных кислот (СЖК) холестирамин и колестипол применяются для лечения ГЛП более 30 лет и представляют собой анионообменные смолы (полимеры), не растворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике. Основной механизм действия СЖК заключается в связывании ХС и желчных кислот, которые синтезируются из ХС в печени. Около 97% желчных кислот реабсорбируется из просвета кишечника и по системе портальной вены попадает в печень, а затем вновь выделяется с желчью. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. СЖК "разрывают" энтерогепатическую циркуляцию, что приводит к дополнительному образованию желчных кислот и к обеднению печени ХС. Следствием этого является компенсаторное повышение активности В/Е рецепторов, захватывающих ЛПНП, и понижение уровня ХС в крови. При терапии СЖК уровень общего ХС понижается на 10-15%, а ХС ЛПНП - на 15-20%. Одновременно наблюдается небольшое (на 3-5%) повышение уровня ХС ЛПВП. Содержание ТГ либо не изменяется, либо увеличивается, что объясняют компенсаторным увеличением синтеза ЛПОНП. Это вынуждает с большой осторожностью подходить к назначению холестирамина и колестипола больным с сопутствующей гипертриглицеридемией. Идеальными кандидатами для лечения СЖК являются пациенты с "чистой" гиперхолестеринемией, то есть с ГЛП IIа типа, которая встречается нечасто (примерно у 10% больных с ГЛП). Умеренная гипертриглицеридемия (ТГ>200 мг/дл) является относительным, а выраженная (ТГ>400 мг/дл) - абсолютным противопоказанием к их назначению. СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах. Холестирамин и колестипол выпускаются в виде гранул, расфасованных в пакетики по 4 и 5 г соответственно. Эффективность и переносимость препаратов в этих (и кратных им) дозах одинакова. Содержимое пакетика растворяют в стакане воды или фруктового сока и принимают во время еды. Начальная доза холестирамина составляет 4 г, а колестипола - 5 г при приеме два раза в день. При недостаточной эффективности дозировки препаратов повышают, увеличивая частоту приема до трех раз в день. Как правило, доза холестирамина не превышает 24 г (колестипола - 30 г) в сутки из-за возникновения желудочно-кишечных побочных эффектов. СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает. Проблемы, связанные с плохой переносимостью СЖК, были продемонстрированы не только клинической практикой, но и результатами крупномасштабных многоцентровых длительных исследований с плацебо-контролем. Наиболее значительным из них явилось Исследование Липидных Клиник по Первичной Профилактике ИБС (LRC - СРРТ), начатое в середине 70-х и завершившееся в середине 80-х гг. В него были включены 3806 мужчин в возрасте 35-59 лет с гиперхолестеринемией (ХС>265 мг/дл). На фоне относительно мягкой гиполипидемической диеты (потребление ХС не более 400 мг в день, отношение полиненасыщенных жиров к насыщенным 0,8) пациенты в течение 7,5 лет получали холестирамин (основная группа) или плацебо (контрольная группа). Планировалось назначение холестирамина по 24 г в день, что должно было обеспечить снижение уровня общего ХС примерно на 28%. Однако в связи с высокой частотой побочных эффектов реальная доза холестирамина составила в среднем всего лишь 14 г в день. В контрольной группе уровень общего ХС снизился в среднем на 5%, ХС ЛПНП - на 8%, а в основной группе - на 13% и 20% соответственно. Таким образом, терапия холестирамином на фоне соблюдения гиполипидемической диеты привела к дополнительному снижению уровня общего ХС всего лишь на 8%, а ХС ЛПНП - на 12%. Тем не менее в основной группе пациентов было констатировано статистически значимое уменьшение частоты инфарктов миокарда и смертности от ИБС на 19%. Однако в подгруппе больных (32%), у которых гиполипидемический эффект холестирамина был максимальным и выражался в снижении уровня ХС ЛПНП более чем на 25% , смертность от ИБС и заболеваемость нефатальным инфарктом миокарда уменьшились весьма значительно - на 64%. LRC - CPPT было классическим исследованием, в котором впервые подтвердилась липидная гипотеза атерогенеза. Оно позволило прийти к ряду важных выводов, в частности, о том, что снижение уровня ХС на 1% означает уменьшение риска коронарных катастроф на 2-3%. Оно показало также, что реальное снижение коронарного риска может быть обеспечено только при весьма значительном снижении уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Одним из итогов исследования явился вывод о том, что СЖК позволяют решить проблему профилактики ИБС лишь у небольшой части больных. В связи с плохой переносимостью препараты этого ряда в настоящее время назначаются редко, причем обычно не в монотерапии, а в комбинации с другими гиполипидемическими средствами, в частности, со статинами и никотиновой кислотой. 4 .4 Никотиновая кислота (НК) Как и секвестранты желчных кислот, НК является традиционным гиполипидемическим препаратом и применяется около 35 лет. Их объединяет и высокая частота побочных эффектов. НК относится к витаминам группы В. Гиполипидемический эффект НК проявляется в дозах, значительно превышающих потребность в ней как в витамине. Близкий к НК никотинамид гиполипидемическим эффектом не обладает. Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%). Существенной особенностью НК является ее способность повышать уровень ХС ЛПВП на 15-30%, что связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и основного апопротеида, входящего в их состав - апо А-I. Благоприятное влияние НК на основные показатели липидного спектра позволяет использовать ее при ГЛП IIа, IIв и IV типов. Обычный терапевтический диапазон доз НК составляет от 1,5 до 3 г. Иногда применяют и более высокие дозы (до 6 г в сутки). Однако назначению НК в терапевтических дозах препятствует ее сосудорасширяющий эффект, проявляющийся гиперемией лица, головной болью, кожным зудом, тахикардией. Со временем при систематическом приеме вазодилатирующий эффект НК редуцируется (хотя и не полностью) - к нему развивается толерантность. Поэтому терапию НК приходится начинать с приема небольших, заведомо неэффективных доз, выжидая развития толерантности и затем поэтапно увеличивая дозировки. Рекомендуемая начальная доза НК составляет 0,25 г 3 раза в день. Обычно требуется 3-4 нед. для выхода на терапевтический уровень. В том случае, если больной прерывает на 1-2 дня прием НК, чувствительность артериолярных рецепторов к препарату восстанавливается и процесс постепенного наращивания доз приходится начинать заново. Вазодилатирующий эффект НК уменьшается при ее приеме во время еды, а также в сочетании с небольшими дозами аспирина, что рекомендуют использовать на практике. Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и привести у больных с артериальной гипертензией к внезапному резкому снижению АД. НК нередко вызывает такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, метеоризм, диарея. К сожалению, НК не свободна и от ряда серьезных токсических эффектов. Ее прием может привести к обострению язвенной болезни, повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени. Поэтому НК противопоказана больным с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, пациентам с подагрой или бессимптомной выраженной гиперурикемией, заболеваниями печени. Важным противопоказанием к назначению НК является сахарный диабет, поскольку НК обладает гипергликемическим эффектом. Гепатиты при терапии НК возникают редко, обычно характеризуются доброкачественным течением и, как правило, полностью обратимы после отмены препарата. Однако возможность их развития вынуждает тщательно контролировать уровень трансаминаз. Этот контроль необходим перед началом терапии, каждые 12 нед. в течение первого года лечения и несколько реже - в последующем. Помимо обычной кристаллической НК известны и ее препараты пролонгированного действия, например эндурацин. Их преимуществами являются легкость дозирования и меньшая выраженность побочных эффектов, связанных с вазодилатирующими свойствами НК. Однако безопасность пролонгированных форм НК при длительном приеме изучена недостаточно. Считается, что они более часто вызывают поражения печени, чем кристаллическая НК. Поэтому ретардные формы НК не разрешены к применению в США. Эффективность НК при вторичной профилактике ИБС изучалась в одном из наиболее известных ранних длительных рандомизированных контролируемых исследований - Коронарном Лекарственном Проекте, которое завершилось в 1975 г. НК по 3 г в день в течение 5 лет получали более 1000 больных. Терапия НК сопровождалась снижением уровня ХС на 10%, ТГ - на 26% и привела к статистически значимому снижению заболеваемости нефатальным инфарктом миокарда на 27% по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. Однако существенного снижения общей и коронарной смертности выявлено не было. Лишь при повторном обследовании пациентов, проведенном спустя 15 лет после окончания данного исследования, было показано, что в группе лиц, принимавших НК, зарегистрирован более низкий уровень смертности. Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз. 4 .5. Производные фиброевой кислоты Родоначальником данной группы препаратов является клофибрат, широко применявшийся для профилактики и лечения атеросклероза в 60-70 гг. В последующем, после того как стали очевидны его недостатки, он практически был вытеснен другими фибратами - гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом (табл. 7). Механизм действия фибратов достаточно сложен и не до конца выяснен. Они усиливают катаболизм ЛПОНП благодаря повышению активности липопротеидлипазы. Имеют место также угнетение синтеза ЛПНП и усиление выведения ХС с желчью. Кроме того, фибраты понижают уровень свободных жирных кислот в плазме крови. Благодаря преимущественному действию фибратов на метаболизм ЛПОНП их основным эффектом является понижение уровня ТГ (на 20-50%). Уровень ХС и ХС ЛПНП снижается на 10-15%, а содержание ХС ЛПВП несколько увеличивается. Таблица 7. Наименования и дозировки фибратов Международное наименование Патентованное наименование Форма выпуска, дозировка Рекомендуемые дозировки Клофибрат Атромид, Мисклерон Таблетки, капсулы по 500 мг 0,5-1 г 2 раза в день Гемфиброзил Инногем, Иполипид Капсулы по 300 мг 600 мг 2 раза в день Безафибрат Безалип Таблетки по 200 мг 200 мг 3 раза в день Ципрофибрат Липанор Таблетки по 100 мг 100 мг 1 раз в день Фенофибрат Липантил Капсулы по 200 мг 200 мг 1 раз в день Этофибрат Липо-мерц Капсулы-ретард по 500 мг 500 мг 1 раз в день Помимо влияния на уровень ЛП, фибраты изменяют их качественный состав. Показано, что гемфиброзил и безафибрат снижают концентрацию "мелких плотных" ЛПНП, уменьшая тем самым атерогенность этого класса ЛП. Однако клиническое значение этого эффекта не выяснено. Кроме того, при терапии фибратами имеет место усиление антикоагулянтной и фибринолитической активности, в частности, снижение уровня циркулирующего фибриногена, а также аггрегационной способности тромбоцитов. Значение этих потенциально благоприятных эффектов также не установлено. Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области. Одним из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной профилактики ИБС, является противоречивость данных об их влиянии на отдаленный прогноз. Первые сведения о применении фибратов в целях первичной профилактики ИБС были получены в 1978 г. после завершения Кооперативного исследования ВОЗ. В него были включены 10000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 30 до 59 лет. Половина из них в течение 5,3 г получала клофибрат по 1600 мг в день и половина - плацебо. Терапия клофибратом сопровождалась снижением уровня общего ХС на 9% и заболеваемости ИБС - на 20%. Вместе с тем в результате значительного увеличения некоронарной смертности общая смертность в основной группе увеличилась на 47%, что получило широкую известность и привело к запрету препарата во многих странах. Однако в настоящее время считают, что этот результат явился следствием методических просчетов при планировании исследования и анализе полученных данных. Оценка влияния длительной терапии клофибратом в рамках программы по вторичной профилактике ИБС проводилась в известном исследовании - Коронарном Лекарственном Проекте, результаты которого были опубликованы в 1975 г. Клофибрат по 1800 мг в день в течение 5 лет получали 1103 больных, перенесших инфаркт миокарда. Уровень общего ХС понизился на 6%, а ТГ - на 22%. Было отмечено уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда и смертности от ИБС на 9%, однако эти изменения не были статистически значимыми. Уровень общей смертности существенно не изменился. Следующая попытка изучить эффективность фибратов при длительной терапии была предпринята в Хельсинском исследовании, результаты которого были опубликованы в 1987 г. В него были включены около 4000 мужчин с гиперхолестеринемией в возрасте от 40 до 55 лет. Терапия в течение 5 лет гемфиброзилом по 1200 мг в день привела к уменьшению уровня общего ХС на 10%, ХС ЛПНП - на 11%, к повышению уровня ХС ЛПВП на 11% и уменьшению содержания ТГ на 35%. Основным итогом исследования явилось уменьшение смертности от ИБС на 26%, однако общая смертность не снизилась в результате увеличения некардиальной смертности. Последующий анализ позволил выявить подгруппу испытуемых, характеризовавшихся наиболее высоким риском ИБС, у которых терапия гемфиброзилом оказалась наиболее эффективной. Это были лица с уровнем ТГ более 200 мг/дл и с соотношением ХС ЛПНП к ХС ЛПВП более 5. У подобных пациентов частота развития осложнений ИБС на фоне лечения снизилась на 71%. Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных) или пациентов из группы повышенного риска ее развития. 4 .6. Пробукол Пробукол является препаратом, близким по своей структуре к гидрокситолуолу - соединению, обладающему мощными антиоксидантными свойствами. Собственно гиполипидемический эффект пробукола выражен весьма умеренно и характеризуется уменьшением уровня общего ХС на 10% и снижением ХС ЛПВП на 5-15%. Интересно отметить, что в отличие от других гиполипидемических препаратов пробукол не повышает, а снижает уровень ХС ЛПВП. Гиполипидемический эффект пробукола обусловлен активацией нерецепторных путей экстракции из крови ЛПНП. Считают, что пробукол обладает выраженными антиоксидантными свойствами и препятствует окислению ЛПНП. Эффективность пробукола в основном изучена на экспериментальных моделях атеросклероза. В частности, показано, что у кроликов линии Ватанабе, которые являются моделью семейной гиперхолестеринемии в связи с отсутствием В/Е рецепторов, пробукол вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, в частности, не продемонстрированы его антиоксидантные свойства. Влияние длительной терапии этим препаратом на заболеваемость ИБС и частоту ее осложнений не изучалось. Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма. Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день. 4 .7. Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП К комбинации гиполипидемических препаратов прибегают с целью усиления холестеринпонижающего эффекта у больных с тяжелой гиперхолестеринемией, а также для нормализации сопутствующих нарушений состава липидов - повышенного уровня ТГ и пониженного - ХС ЛПВП. Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с различным механизмом действия не только оказывается более эффективным, но и лучше переносится, чем прием высоких доз одного препарата. Комбинированная терапия может нивелировать потенциально неблагоприятное влияние монотерапии некоторыми препаратами на показатели липидного спектра. Например, у больных со IIв типом ГЛП фибраты, нормализуя уровень ТГ и ХС ЛПВП, могут повысить содержание ЛПНП. При сочетании в данной ситуации фибратов с никотиновой кислотой или со статинами этот нежелательный эффект не возникает. Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно, но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой побочных явлений. В настоящее время у больных с ГЛП IIа типа чаще всего применяется комбинация статинов с анионообменными смолами или с никотиновой кислотой, а у больных с ГЛП IIв типа - статинов с никотиновой кислотой или фибратами (табл. 8). Таблица 8. Комбинации гиполипидемических препаратов Гиперлипидемия Лекарственные комбинации ХС-увелич., ТГ<2,3 ммоль/л Статины + Анионообменные смолы Статины + Никотиновая кислота Никотиновая кислота + Анионообменные смолы ХС-увелич,ТГ2,3-4,5 ммоль/л Статины + Никотиновая кислота Статины + Фибраты Никотиновая кислота + Фибраты Никотиновая кислота + Анионообменные смолы Способность комбинированной гиполипидемической терапии предупреждать прогрессирование атеросклероза коронарных артерий специально изучалась в ряде исследований с серийным коронароангиографическим контролем. В Исследование по Лечению Семейного Атеросклероза (FATS) были включены 120 мужчин с гиперхолестеринемией, повышенным уровнем апопротеина В, отягощенным семейным анамнезом и документированным при коронароангиографии стенозированием 1-3 коронарных артерий. В течение 2,5 года пациенты получали секвестрант желчных кислот колестипол по 30 г в день в сочетании с ловастатином (40-80 мг в день) или с никотиновой кислотой (4-6 г в день). Терапия ловастатином и колестиполом привела к снижению уровня общего ХС на 34%, а ХС ЛПНП - на 46%, и к предупреждению прогрессирования и регрессу стенотических изменений в коронарных артериях у большинства больных. Несколько менее выраженный гиполипидемический и ангиопротекторный эффект наблюдался при приеме колестипола в сочетании с никотиновой кислотой. В группе пациентов, принимавших плацебо, прогрессирование атеросклеротических изменений имело место у 90% больных. При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов, например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Следует иметь в виду, что при применении комбинаций гиполипидемических препаратов значительно возрастает риск токсических побочных реакций, что требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени. Поэтому подобные комбинации гиполипидемических препаратов требуют достаточно частого контроля как уровня трансаминаз, так и креатинфосфокиназы. 4 .8. Немедикаментозная терапия ГЛП В особых случаях при лечении ГЛП могут применяться хирургические методы, плазмаферез, в перспективе разрабатываются методы генной инженерии. В 1965 г. для лечения гиперхолестеринемии была предложена операция частичного илеошунтирования. Она заключается в выключении большей части подвздошной кишки с наложением анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. При этом содержимое тонкого кишечника минует участки, где происходит реабсорбция солей желчных кислот, и их экскреция увеличивается в несколько раз. В результате наблюдается значительное снижение уровня ХС и ХС ЛПНП (до 40%), которое сравнимо по выраженности с тем, которое имеет место при приеме холестирамина по 32 г в день. После операции иногда возникает тяжелая диарея, которую успешно лечат с помощью холестирамина. Пациенты нуждаются в пожизненных инъекциях витамина В12 по 1000 мкг 1 раз в три месяца. В прошлом операция частичного илеошунтирования рассматривалась в качестве серьезной альтернативы фармакологической терапии у больных с тяжелыми, рефракторными вариантами ГЛП. В 1980 г. было начато и в 1990 г. - завершено специальное исследование - Программа Хирургического Контроля ГЛП (POSCH), включавшее 838 больных с гиперхолестеринемией, перенесших инфаркт миокарда. По данным 10-летнего наблюдения и периодически проводившихся повторных коронароангиографических исследований, в группе пациентов, перенесших оперативное вмешательство, было констатировано снижение уровня ХС на 23%, уменьшение заболеваемости повторным инфарктом миокарда и частоты коронарной смерти - на 35% и замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими обычную терапию. В настоящее время с пополнением терапевтического арсенала гиполипидемических средств группой статинов частичное илеошунтирование практически утратило свое значение. Радикальным методом лечения больных с крайне редко встречающейся гомозиготной семейной гиперхолестеринемией является трансплантация печени. Благодаря тому, что донорская печень содержит нормальное количество В/Е рецепторов, осуществляющих захват из крови ХС, его уровень через несколько дней после операции снижается до нормы. Первая успешная трансплантация печени при семейной гиперхолестеринемии была произведена в 1984 г. девочке 7 лет. После этого описано еще несколько успешных случаев данного вмешательства. Для лечения больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, резистентных к диетической терапии и гиполипидемическим препаратам, применяется аферез ЛПНП. Сущность метода заключается в извлечении из крови апо-В-содержащих ЛП с помощью экстракорпорального связывания с иммуносорбентами или декстранцеллюлозой. Сразу после проведения данной процедуры уровень ХС ЛПНП снижается на 70-80%. Эффект вмешательства является временным, в связи с чем необходимы регулярные пожизненные повторные сеансы с интервалами в 2 недели - 1 месяц. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных. 4 .9. Гиполипидемические препараты: чем больше, тем лучше? Опубликованные в Journal of the American Medical Association результаты исследования REVERSAL говорят о том, что интенсивная гиполипидемическая терапия замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза лучше, чем лечение меньшими дозами [6]. Впервые эти данные были представлены в ноябре прошлого года, на научной сессии Американской Кардиологической Ассоциации (Орландо, Флорида). Как оказалось, интенсивная гиполипидемическая терапия (80 мг/сут аторвастатина) приостанавливала прогрессирование атеросклероза у больных с ИБС, в то время как на фоне менее активного лечения (40 мг/сут правастатина) размеры бляшки продолжали увеличиваться. Положительный эффект статинов в снижении уровня атерогенных липопротеинов и показателей сердечно-сосудистых заболеваемости и смертности хорошо известен. Однако до сих пор остается неясной оптимальная интенсивность терапии статинами. Поиску ответа на этот вопрос и было посвящено исследование REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering). В нем впервые применялось внутрисосудистое УЗИ (ВСУЗИ) коронарных артерий, позволяющее визуализировать коронарную интиму - для определения размеров бляшки и ее скорости ее прогрессирования. Д-р Steven Nissen и его коллеги (Cleveland Clinic Foundation, Огайо) обследовали 654 больных с симптомной ИБС, коронарным стенозом более 20% и концентрацией липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) 125-210 мг/дл после 8 недель "отмывания". Участники рандомизированно получали умеренную либо агрессивную гиполипидемическую терапию (40 мг/сут аторвастатина либо 80 мг/сут правастатина, соответственно) в течение 18 месяцев. Полностью выполнили протокол исследования 502 больных. Как поясняют авторы, именно такие препараты и дозы были выбраны потому, что в то время 40 мг/сут правастатина были максимальной применяемой дозой, а аторвастатин считался самым эффективным гиполипидемическим препаратом. Оказалось, что значения первичной конечной точки (процентное изменение объема бляшки) увеличилось на 2.7% в группе правастатина и уменьшилось на 0.4% в группе аторвастатина. По сравнению с исходным уровнем, изменения не достигали статистической значимости. Однако межгрупповые различия были статистически достоверными (р=0.02), как и различия между обеими группами по вторичным конечным точкам: изменение общего объема бляшки (р=0.02), ее относительного объема (р<0.001) и объема бляшки в наиболее пораженном субсегменте (10 мм) коронарной артерии (р<0.01). Исходные урони холестерина ЛПНП снижались в большей степени при интенсивной терапии; с 150.2 мг/дл в обеих группах до 110 мг/дл в группе правастатина и 79 мг/дл в группе аторвастатина (р<0.001). Уровни маркера воспаления, С-реактивного белка (СРБ) снизились на 5.2% и 36.4%, соответственно (р<0.001). Возможно, именно последнее отчасти объясняет большую эффективность аторвастатина, предполагают авторы. По их мнению, пациентам с дислипидемией и ИБС следует назначать более интенсивную гиполипидемическую терапию, чем сейчас рекомендуется в национальных и международных руководствах. Как отмечают автор редакторской статьи того же выпуска, д-р Frank Sacks (Гарвардская Школа Общественного Здоровья, Бостон, Массачусетс), основной вопрос заключается в следующем: означает ли улучшение результатов ВСУЗИ и улучшение клинических исходов? "Пока не будут получены результаты других крупных исследований, сравнивающих интенсивную и стандартную терапию статинами, следует пользоваться существующими рекомендациями". ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ГРУППА МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТЫ И ДОЗЫ I . ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛИПОЛИТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ СТЕНОК АРТЕРИЙ (СТИМУЛИРУЮЩИЕ ФЕРМЕНТ ЛИПОПРОТЕИДЛИПАЗУ). ГЕПАРИНОИДЫ Понижают содержание в крови липидов за счет освобождения липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды до свободных жирных кислот, которые поступают в ткани Гепарин Атероид АНТИОКСИДАНТЫ Ингибируют свободнорадикальное окисление липидов молекулярным кислородом Токоферола ацетат, аскорбиновая кислота, глутатион АНГИОПРОТЕКТОРЫ Обладая антибрадикининовым действием, тормозят отек и уменьшают проницаемость эндотелия сосудистой стенки для атерогенных липопротеинов; кроме того способствуют регенерации эластических и мышечных волокон в местах отложения холестерина. Пармидин (продектин, ангинин) внутрь 0,25 - 0,75 г/сут II . ВЕЩЕСТВА, ТОРМОЗЯЩИЕ ВСАСЫВАНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА В КИШЕЧНИКЕ (СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ). ХОЛЕСТИРАМИН Препятствует абсорбции эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, вследствие образования невсасываемых комплексов с желчными кислотами, которые необходимы для всасывания холестерина Холестирамин 8 г/сут в 2-3 приема 14 дней ( мах 16 г/сут) Колестинол - ситостерин III . ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ, ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРИНА И НА ОБМЕН ЛИПОПРОТЕИДОВ. ПРОИЗВОДНЫЕ ФИБРОЕВОЙ КИСЛОТЫ Повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью; уменьшают синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП; ингибируют синтез холестерина в печени (в основном на стадии образования мевалоновой кислоты). При длительном применении повышают содержание в крови ЛПВП. Клофибрат (мисклерон, липомид) 0,5-0,75 г/сут в 3 приема 20-30дней; фенофибрат (липантил 200М) по 1 капс./день во время еды; безафибрат (безамидин 76) 200 мг 3 р.в день - длительно; ципрофибрат (липанор) 100 мг/сут 3-6 месяцев. НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА Угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы), что приводит к снижению содержания в крови жирных кислот и их поступления к печени. Снижается биосинтез триглицеридов и ЛПОНП. При длительном применении повышается уровень ЛПВП. Никотиновая кислота внутрь 0,025-0,05 г/сут Ниацин по 100 мг (1 капс.) 4 раза в день - длительно Раникол (пиридилкарбинол) Ксантинола никотинат (теоникол, компламин) Холексамин ПРОБУКОЛ Угнетает синтез холестерина в печени (действует на более ранних стадиях его синтеза, чем никотиновая кислота и клофибрат); увеличивает секрецию желчных кислот и вторично повы-шает катаболизм апопротеина В, входящего в состав ЛПНП. В основном снижает содержание в плазме холестерина и ЛПНП. Также снижает содержание в плазме ЛПВП. Пробукол 0,5 г/сут в 2 приема 2-4 месяца СТАТИНЫ (ИНГИБИТОРЫ HMG - К о А РЕДУКТАЗЫ) Избирательно угнетают синтез холестерина в печени, благодаря ингибированию фермента гидрокси-метилглутарил К о А редуктазы. Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови. Кроме того, угнетается синтез ЛПОНП, в небольшой степени повышается содержание ЛПВП. Ловастатин(мевинакор,мевинолин) 40 мг/сут перед ужином Правастатин (липостат) 10-20 мг преред сном 3-6 месяцев Мевастатин (компактин) Симвастатин Флувастатин IV . ВЕЩЕСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ФОСФОЛИПИДОВ. ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ ФОСФОЛИПИДЫ Нормализуют содержание липопротеидов и снижают повышенный уровень липидов в крови. Обеспечивают мобилизацию холестерина из стенок артерий. Липостабил (капс. и раствор) в/в 10-20 мл/сут + по 2 капс. 3 р/сут перед едой 2-4 нед., затем 12 нед. по 2 капс. 3 р/сут ЛИПОЕВАЯ КИСЛОТА Оказывает липотропный эффект, влияет на обмен холестерина, улучшает функцию печени. Липамид 0,025 3 р/сут после еды 20-30 дн. (мах 0,15 г/сут) ЛИНЕТОЛ Понижает содержание в крови холестерина, снижает коэффициент холестерин/фосфолипиды, повышает уровень альбуминов плазмы крови. Повышает содержание холестерина в желчи и экскрементах. Линетол (содержит олеиновую-15%, линолевую-15%, лино-леновую-57% кислоты). Внутрь по 2 чайн.ложки, а также местно на область трофических нарушений. V . ВЕЩЕСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ КИНЕТИКУ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ (ЖЕЛЧЕГОННЫЕ). СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОБРАЗОВАНИЕ ЖЕЛЧИ Кислота дегидрохолевая (хологол) 0,2 Холензим 0,3 СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВЫВЕДЕНИЮ ЖЕЛЧИ Холецистокинин 5. способы получения Безафибрат [ synthesis №7, 1997 p . 778-782] Фенофибрат Ципрофибрат Флувастатин 6. фармакологический анализ 7. таблица гиполипидемических препаратов №п/п Структура Название Синонимы Систематическое название Метод получения (ссылка на лит.) Разное Анионные смолы (секвестранты желчных кислот) 1 Холестирамин Синонимы: Вазозан 2 Структура сложная – не установлена Колестипол Фибраты 3 Клофибрат Синонимы : Атромидин , Клофибрейт , Липомид , Мисклерон , Acolestol и т . д . Этил- -(пара-хлорфенокси)-изобутират 4 Безафибрат Синонимы: Безамидин, Бецалип, Becalip,Bezalin, Bezamidin,Bezifal, Cedur,Difaterol, Oralipin и др. 2-( -пара-хлорбензоиламино-этил)фенокси-2-метилпропионовая кислота 5 Фенофибрат Синонимы : Липантил , Benprofibrate, Elasterin,Fenofibrate, Lypanthyl, Lipidil и др . Изопропил-2- 4-(4-хлорбензо)-фенокси -2-метилпропионат 6 Гемфиброзил Синонимы: Гевилон, Иполипид, Нормолип, Gevilon, Hipolixan, Ipolipid и др. 5-(2,5-иметилфенок-си)-2,2-диметил-пентановая кислота 7 Ципрофибрат -[4-(1,1-дихлор-цикло-пропил)-фенокси]-изобутановая кислота Статины, или вастатины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) 8 Ловастатин 9 Симвастатин 10 Правастатин 11 Флувастатин 12 Аторвастатин 13 Мевастатин Антиоксиданты 14 Пробукол 15 Curcumin Препараты никотиновой кислоты 16 Никотиновая кислота Дополнительные препараты, предложенные для лечения атеросклероза 17 Препарат, получаемый из льняного масла; Содержит смеси этиловых эфиров ненасыщенных жирных кислот: Олеиновой – 15% Линолевой-15% Линоленовой-57% Насыщенные жирные кислоты- 9-11% Линетол 18 Комплексный препарат, содержащий ненасыщенные жирные кислоты, 7-( -гидроксиэтил)-теофилин, пиридоксина гидрохлорид, никотиновую кислоту и аденозин-5-монофосфат(АМФ). Липостабил 19 Сухой экстракт из корневищ и корней диоскореи ниппонской. Содержит 17% водо-растворимых стероидных гликозидов Полиспонин 20 Препарат, содержащий сумму сапонинов из травы якорцев стелющихся Трибуспонин 21 Декстротероксина натриевая соль 22 Из экстракта индийского дерева Comiphora mukul ( Guggul tree ) E-Guggulsterone 8 . литература 1. Мнушко З. Н., Труфан С.Б. Фармакоэкономическая оценка гиполипидемических лекарственных препаратов// Провизор.— 2002.— № 21.— www . provisor . com . ua 2. Климов А. Н., Никульчева Н. Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.— Санкт-Петербург: Питер. 1995.— 264 с. 3. Машковский М.Д. Лекарства ХХ века. - М.: ООО «Издательство новая волна», 1998 — 320с. 4. Ю. В. Столетов, В. Ф. Даниленко, З. П. Омельченко Особенности фармаконадзора при назначении гиполипидемических средств // Провизор.— 2003.— № 10.— h ttp://www.provisor.com.ua/archive/2003/N10/art_14.htm 5. П.Х. Джанашия, В.А. Назаренко, С.А. Николенко Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение http :// medi . ru / doc /102526. htm 6. Дарина Матвеева. Гиполипидемические препараты: чем больше, тем лучше? http://med-news.kiev.ua/news/3444/read.html
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Шедший по телевизору концерт Аркадия Укупника и лежавший вдалеке пульт заставили грудничка Петю пойти на полгода раньше.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, реферат по медицине и здоровью "Гиполипидемические средства", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru