Реферат: Рвотные и противорвотные средства - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Рвотные и противорвотные средства

Банк рефератов / Медицина и здоровье

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Microsoft Word, 827 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

33 Министерство образования и науки Украины УКРАИНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КУРСОВАЯ РАБОТА НА ТЕМУ: РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕД ЕНИЕ 3 1. ОБЩ ИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 6 2. ИСТ ОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РВОТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ПРЕПАРАТОВ 12 3. МЕХ АНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 16 3.1. РВОТНЫЕ СРЕДСТ ВА 17 3.2. ПРО ТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА 19 3.3. НЕЙРОЛЕПТИ КИ 21 3.4. АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ (ХОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ, ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА 22 3.5. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА 23 4. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ 25 5. ТАБ ЛИЦА ПРЕПАРАТОВ 26 6. МЕТ ОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И АНАЛИЗА 31 6.1. Получение и анализ метоклопрамида 31 6.2. Пол учение и анализ бромоприда и диметпрамида 35 6.3. Пол учение и анализ ондансетрона 38 СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ 40 ЛИТЕ РАТУРА 42 ВВЕДЕНИЕ Рвота является одним из самых частых клинических сим птомов, встречающихся в повседневной практике врачей разных специальн остей, особенно бригад скорой и неотложной помощи. В некоторых случаях – при острых отравлениях, пищевой токсикоинфекции, синдроме острого жи вота и т.д. – причина рвота ясна и тактика ведения больных хорошо разрабо тана. Но в определённых ситуациях этиология и патогенез рвоты остаются в есьма трудной дифференциально-диагностической проблемой. Случай такой труднообъяснимой рвоты в англоязычной литературе получили название “ unexplained vomiting” (“необъяснимая рвота”). [1]. Рвоту подразделяют на физиологическую и патологическую. Первая форма п редставляет собой, по сути, защитный физиологический механизм, благодар я которому организм избавляется от неудобоваримых физических и химиче ских веществ, попавших в желудочно-кишечный тракт. Патологическая рвота не преследует этой цели, может вызываться самыми различными причинами и приводит к появлению вторичных клинических нарушений. Патологическая рвота может быть осознанным и произвольным актом. Рвота – сложно - рефлекторный акт, приводящий к извержению содержимого желудка (иногда вместе с содержимым кишечника) наружу через рот (реже и че рез нос). При анализе психогенной рвоты имеют в виду, что и у здоровых лиц реакция н а неприятные пищевые или на стрессовые раздражители нередко сопровожд ается рвотой и что склонность людей к рвоте весьма индивидуальна. Извест но, что женщины более подвержены рвоте, чем мужчины, дети – в большей степ ени, чем взрослые. Рвота часто является защитным актом, направленным на освобождение желу дка от попавших в него раздражающих токсических веществ. В таких случаях это физиологический процесс, для ускорения которого может понадобитьс я применение специальных лекарственных (рвотных) веществ. Рвота контролируется специальными структурами продолговатого мозга: р вотным центром и так называемой хеморецепторной пусковой зоной. Рвота р азвивается при возбуждении рвотного центра, что может произойти путем н епосредственного воздействия на него токсических или лекарственных ве ществ, рефлекторного его возбуждения с центростремительных путей, а так же при поступлении в него импульсов от хеморецепторов пусковой зоны. Хем орецептивная зона благодаря своей локализации способна принимать разд ражения как через кровь (т.к. расположена перед гематоэнцефалическим бар ьером), так и через спинномозговую жидкость (благодаря близости с простр анством желудочка). Раздражение рецепторов пищеварительного канала передаётся через стру ктуры через спинномозговую жидкость к ядрам одиночного пути (Nucleus tractus solitarii) пр одолговатого мозга, хотя часть волокон достигает непосредственно хемо рецептивной зоны. 2]. Эта зона особенно чувствительна к действию химических веществ и рвотно е, так же как и противорвотное, действие многих лекарственных веществ ре ализуется путем первичного возбуждения или торможения этой зоны. Из лек арственных веществ непосредственное центральное действие на пусковую зону оказывают морфин и другие наркотические анальгетики, апоморфин, пр отивоопухолевые препараты и др. Основное применение в качестве лекарственного рвотного средства имеет апоморфин. Акту рвоты предшествуют тошнота и ряд сопровождающих ее эффектов, в том числе усиление саливации и бронхиальной секреции. Эти эффекты наблюдаю тся также при применении рвотных средств в малых дозах, причем некоторые из них используются в качестве отхаркивающих средств. Противорвотное действие могут оказывать вещества, влияющие на разные з венья нервной регуляции. Если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления разд ражающих веществ в случае необходимости могут быть применены обволаки вающие и вяжущие средства. Уменьшение возбудимости рецепторов желудка и подавления тошноты и рвоты может быть достигнуто назначением местных анестетиков. Для снятия возбуждения рвотного центра ранее основное применение имел и седативные и снотворные средства. Существенные успехи в получении спе цифичных, высокоэффективных противорвотных средств центрального дейс твия связаны с развитием работ по изучению холинолитических, противоги стаминных, нейролептических препаратов. Противорвотное действие различных нейротропных препаратов в значител ьной степени связано с их влиянием на нейромедиаторные системы рвотног о центра и хеморецепторной пусковой зоны. Хеморецепторная зона содержи т дофаминовые рецепторы, в разных ядрах рвотного центра имеются холинер гичекие, гистаминовые и серотониновые 5-НТ 3 -рецепторы. В последнее время важную роль в развитии рвоты и механизме действия прот иворвотных средств придают серотониновым (5-НТ 3 ) рецепторам. Холинолетические препараты нашли наибольшее применение в профилактик е и лечении морской и воздушной болезни. Для этих же целей широко применяют противогистаминные препараты: димед рол, дипразин и др. В механизме действия этих препаратов определенную ро ль играют также их седативный эффект и холинолетический компонент. Эффективными противорвотными средствами являются нейролептические п репараты группы фенотиазина и бутирофенона, действующие на дофаминерг ические системы. Их действие связано главным образом с тормозящим влиян ием на хеморецепторную зону. Высокой противорвотной активностью в ряду производных фенотиазина обладают этаперазин, метеразан, трифтазин и др ., в ряду бутерофенов - галоперидол и др. К производным фенотиазина, обладающим сильным и более избирательным де йствием, чем другие нейролептики, и не вызывающим поэтому побочных эффек тов, связанных с общей нейролептической активностью, относится препара т тиэтилперазин. К противорвотным препаратам, действие которых связанно преимущественн о с влиянием на серотониновые (5-НТ 3 ) рецепторы, относят ондансетрон, трописетрон. Метопрокламид и его аналоги влияют на серотониновые (5-НТ 3 ) рецепторы, одновременно блокируя дофами новые (D 2 ) рецепторы. В связи с комплексностью нейрохимической организацией рвотного акта н аиболее выраженный противорвотный эффект может наблюдается при комбин ированном применении веществ, влияющих на разные медиаторные системы. 3]. 1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ При раздражении слизистой оболочки зева, пищевода и ж елудка большое значение имеют рефлексы защитного характера. В результа те этих рефлексов возникает рвота. Рвота способствует удалению из желуд ка токсических продуктов, препятствуя их дальнейшему поступлению в киш ки и всасыванию в кровь. 4]. Рвота наблюдается у многих видов млекопитающих, за исключением грызуно в, у которых отсутствует рвотный центр. Рвоту не наблюдают также у некото рых травоядных. Рвотные средства ( emetica ) прим еняют для удаления сильно раздражающих веществ, которые попали в желудо к при отравлении. По существу она представляет собой защитный механизм, обеспечивающий удаление раздражающего и токсического вещества из верх них отделов желудочно-кишечного тракта 5]. Слизистые рта, желудка и кишечника снабжены рецепторами, обладающими вы сокой чувствительностью к раздражителям, поступающим с пищей и питьём. С этих рецепторов возникают рефлексы, обеспечивающие секреторную и двиг ательную реакцию на пищу, а так же защитные реакции при попадании через р от вредных или «отвергаемых», веществ, как их называл И.П. Павлов. Исследованиями И.П. Павлова, произведёнными по созданному им методу хрон ических фистул, доказана чрезвычайная избирательность реакций этих ре цепторов. Благодаря этому, состав слюны, характер секреции желудочного, поджелудочного и кишечного соков строго зависят от химического состав а пищевых раздражителей и от характера механического воздействия на сл изистые оболочки 4 . Рвотный центр может возбуждаться либо непосредственно (через кровь, нап ример, при воспалительных явлениях в центральной нервной системе, инток сикации, острой анемии мозга и т. п.), или рефлекторно через окончания чувс твительных нервов задней стенки глотки, корня языка, носоглотки, желудка , верхних отделов кишок, печени, почек, брюшины и др. Причиной рвоты могут б ыть и психические раздражения, которые вызывают чувство отвращения. На о снове безусловных рвотных рефлексов может быть вызвана условно-рефлек торная рвота на алкоголь при лечении алкоголиков. Акт рвоты находится под контролем центра рвоты, локализованного в продо лговатом мозге рядом с другими центрами, регулирующими функции органов и систем организма, так же вовлекающимися в процесс рвоты и определяющим и сопутствующие физиологические изменения в продромальном периоде и в о время рвоты. Она возникает при активации центра рвоты самыми разнообра зными стимулами. Это могут быть вызывающие отвращение зрительные, обоня тельные или вкусовые ощущения. Раздражение вестибулярного аппарата и и нтероцепторов различной локализации так же может быть причиной рвоты [5]. Уставлено, что с центром рвоты связана специальная зона, получившая назв ание пусковой зоны (trigger zone), которая очень чувствительна к действию химичес ких веществ, чуждых для организма. Расположена она на дне IV желудочка (рис .1). Рвота наступает при возбуждении рвотного центра, а также при поступлени и в него импульсов от хеморецепторов триггерной зоны 6]. Различают центральный и рефлекторный механизм возбуждения рвотного це нтра. Отсюда и деление рвотных средств на две группы – центрального (прямого) и рефлекторного (периферического) действия. Из лекарственных веществ непосредственное центральное действие на пус ковую зону оказывают морфин и другие наркотические анальгетики, апомор фин, противоопухолевые препараты и др. Периферическое действие оказыва ют вещества, раздражающие рецепторы слизистой оболочки желудка, такие к ак меди, сульфат, цинка сульфат и др. Сердечные гликозиды (при передозиров ке) могут вызвать рвоту, действуя непосредственно на пусковую зону продо лговатого мозга, а так же рефлекторным путём. Вещества, которые действую т центрально или непосредственно на рвотный центр, следует вводить паре нтерально, а вещества, которые действуют рефлекторно – внутрь [ 5 ]. Рвотный центр координирует акт рвоты на основании поступления сигнало в из различных источников: 1) хеморецепторов три ггерной зоны (ХРТЗ), очень чувствительной к воздействию лекарственных и других химических веществ; 2) вестибулярной сист емы; 3) с периферических о тделов, например, при растяжении или раздражении кишечника, инфаркте мио карда, из корковых центров. Рвотный центр содержит много мускариновых холинэргических рецепторов, H 1 - рецепторов гистамина и серотониновых 5-HT 3 - рецепторов. В ХТЗ преобладают до фаминовые рецепторы 7]. В настоящее время ХРТЗ представляет собой скорее физиологическую или ф армакологическую структуру, чем морфологическую единицу. Многочисленн ые агенты, в том числе морфин, апоморфин, алкилирующие средства и гликози ды наперстянки, стимулируют ХРТЗ, а фенотиазины и некоторые антигистами нные средства угнетают их. Однако следует сказать, что ХРТЗ являются тол ько промежуточным пунктом на пути сенсорной чувствительности и в отсут ствии стимуляции рвотного центра не способна вызвать рвоту, в то время к ак непосредственное электрическое или химическое раздражение рвотног о центра может провоцировать рвоту. Рвоте обычно предшествует чувство т ошноты и повышенная секреция слюны, бронхиального секрета и пота. Мышцы, принимающие участие в акте кашля, участвуют и в акте рвоты, а центры блужд ающего нерва, рвотный и кашлевой тесно связаны функционально. Рвота – а кт, частично управляемый, она может быть вызвана насильственно, произвол ьно и у детей легче, чем у взрослых 8]. Рвотный акт может наступить при механическом раздражении слизистой об олочки зева. Механическое раздражение зева поэтому является наиболее п ростым способом взывания рвоты. Рвота наблюдается при непосредственно м возбуждении рвотного центра или связанной с ним частей мозга, например при опухолях мозга, воспалении мозговых оболочек и других инфекционных заболеваниях. Показанием к применению рвотных средств центрального действия является необходимость вызвать быструю рвоту при невозможности удалить ядовитое вещество промыванием желудка (у покушавшихся на самоубийство, психически больных, при потере сознани я и нарушении глотания и т. п.). Однако следует подчеркнуть, что применение рвотных с редств не обеспечивает полного удаления попавшего в желудок яда, так как спазматические сокращения отдельных частей желудка создают условия д ля удержания части яда в складках слизистой оболочки. Противопоказаниями к применению рвотных средств яв ляются заболевания сердца, гипертензия, туберкулез легких с кровотечен иями, воспалительные процессы органов пищеварительной системы, тяжелы е случаи угнетения нервной системы с поражением рвотного центра, выраже нные формы истощения, ожоги пищевода и желудка вследствие действия креп ких кислот и щелочей, беременность (опасность аборта в результате энерги чных сокращений мышц живота), грыжа (опасность ущемления). Из-за значитель ного нарушения во время рвоты сердечной деятельности, артериального да вления и дыхания рвотные средства очень тяжело переносят лица с заболев аниями сердечно-сосудистой системы, а также лица старческого возраста. Следует подчеркнуть, что применение рвотных средств не обеспечивает по лного удаления попавшего в желудок яда, так как спазматические сокращен ия отдельных частей желудка создают условия для удержания части яда в ск ладках слизистой оболочки [5]. Однако в ряде случаев рвота является сопутствующим процессом, ухудшающ им состояние организма. Нередко рвота развивается в результате общего т оксикоза, обусловленного поступлением в организм (не только через желуд ок, но и парентеральным путём) токсических продуктом, в том числе лекарст венных средств. Рвота может быть обусловлена различными заболеваниями, оперативными вмешательствами, эмоциональным возбуждением и т.п. Лучева я терапия также обычно осложняется рвотой. Нередко рвота наступает в рез ультате перевозбуждения лабиринтного аппарата (например, при морской и воздушной болезни). В этих и других случаях часто необходимо применение средств, успокаивающих рвоту. Если рвотные средства в настоящее время применяются редко, то борьба с р вотой, изнуряющей и обезвоживающей организм (назначение противорвотны х средств), необходима довольно часто [7]. Механизм рвотного акта обязательно должен учитываться при выборе прот иворвотных средств в каждом конкретном случае. Противорвотные средств а, как и рвотные, можно разделить на две группы: центрального и рефлекторн ого действия [8]. Противорвотное действие могут оказать вещества, влияющие на разные зве нья нервной регуляции. Например, если причина рвоты связана с непосредст венным раздражением рвотного центра, следует применять средства, оказы вающие успокаивающее и угнетающее влияние на центральную нервную сист ему (седативные, снотворные, антихолинергические, противогистаминные и особенно нейролептики). Противорвотное действие нейролептиков группы фенотиазина (аминазин и др.) и группы бутерофенона, связано, главным образом, с тормозящим влияние м их на хеморецепторную пусковую зону в продолговатом мозге. При рвоте рефлекторного характера, причиной которой является раздраже ние чувствительных нервов в слизистой оболочке желудка или кишок, приме няют местноанестезирующие и обволакивающие средства. При спазме кишок, желчных и почечных проходов, мочевых путей, сопровождающихся рвотой, при меняют спазмолитики. Показаниями к назначению препаратов этой группы, в частности этаперази на, служит рвота беременных, рвота, связанная с заболеваниями желудка ил и вызванная лекарственными веществами. Препарат оказывает выраженное расслабляющее действие на мышцы, хорошо успокаивает икоту. При рвоте, св язанной с вестибулярными нарушениями, этаперазин и ему подобные вещест ва малоэффективны. Поэтому при морской или воздушной болезни обычно наз начают скополамин (м-антихолинергическое средство), который обладает пр ямым угнетающим влиянием на рвотный центр в продолговатом мозге. Скопол амин входит в состав таблеток «Аэрон», применяемых против укачивания и п ри болезни Меньера. Кроме указанных средств, противорвотным действием при нарушениях функ ции вестибулярного аппарата обладают препараты ментола (валидол), применяемые внутрь. При рвоте, выз ванной раздражением слизистой оболочки желудка, показано промывание ж елудка, анестезия его слизистой оболочки холодом (глотать кусочки льда), ментол, мятная вода или местноанестезирующие средства (анестезин, новок аин). При спазме органов брюшной полости (пилороспазм, желчная и кишечная колика) и мочевых путей показаны спазмолитики (атропин, папаверин, ношпа), амилнитрит (вдыхание 2— 3 капель). При застойных явлениях в желудке эффективен прием 2— 3 капель раствора й ода на рюмку воды. При периодических сокращениях «голодного» желудка по казан раствор хлористоводородной кислоты . В связи с комплексностью нейрохимической организации рвотного акта на иболее выраженный противорвотный эффект может наблюдаться при комбини рованном применении веществ, влияющих на разные медиаторные системы [5]. 2. ИСТОРИЯ ВОЗНИКНОВЕНИЯ РВО ТНЫХ И ПРОТИВОРВОТНЫХ ПРЕПАРАТОВ Раньше в качестве рвотного средства применяли корен ь ипекакуаны, или рвотный корень, действующим веществом которого являет ся алкалоид эметин. После приёма внутрь корня ипекакуаны рвота наступае т не сразу, а лишь после довольно длительного периода времени, в течение к оторого происходит суммация импульсов, поступающих с чувствительных н ервных окончаний к рвотному центру. В 1817году из корня ипекакуаны был выде лен алкалоид эметин. В 1890 году был синтезирован анестезин. Годом раньше русский ученый В. К. Анре п открыл местноанестезирующие свойства алкалоида кокаина. В 1905 году был о существлён синтез новокаина. Эти события положили начало широкому прим енению лекарственных средств для местной анестезии. Анестезин весьма а ктивен при местном применении. До сих пор его применяют в виде присыпок, м азей, микстур (меновазин и др.) при кожном зуде, невралгии, миалгиях, ссадин ах, трещинах, ожогах, при боли в области желудка, иногда назначают внутрь п ри рвоте, при морской и воздушной болезни. Приоритет в открытии и изучении механизма действия р вотных средств принадлежит Н. Н. Токареву в лаборатории И. П. Павлова, кото рый в 1895 г. первый исследовал рвотное действие алкалоида эметина и устано вил рефлекторный характер его действия. Было доказано, что эметин вызыва ет рвоту лишь при введении его через рот. Введение его ректально или подк ожно неэффективно. В 1918 году был расшифрован механизм действия атропина. Стало очевидно, что для эндогенного ацетилхолина должны существовать в организме “места с вязывания” - рецепторы, для которых ацетилхолин является естественным л игандом. Таким образом, сформировались первые представления о холиноре цепторах. Специальной группой антихолинергических препаратов являются средств а, оказывающие преимущественное влияние на центральные холинреактивны е системы. Блокатором центральных холинорецепторов в определенной сте пени является атропин, однако значительно более специфическое блокиру ющее влияние на эти рецепторы оказывают, созданные начиная с 40 - 50-х годов, с интетические “центральные холинолитики”. В 1919 году Кеннон обнаружил “шокоподобное” действие гистамина при его вну треннем введении животным. Интерес к гистамину еще больше повысился, ког да в 1927 году его обнаружили в легких и других тканях животных. Так в 1917 - 1929 года х было обнаружено, что гистамин высвобождается из клеток организма при о жогах. При внутрикожном введении растворов гистамина обнаружилось пов ышение проницаемости сосудов, отек тканей. Гистамин стал рассматривать ся, как один из “медиаторов” воспаления и аллергии. Т.о., стали назревать и деи о целесообразности создания фармакологических средств, влияющие н а гистаминергические процессы, в первую очередь противогистаминных пр епаратов. Реализовать эту идею удалось в 1935-1937 годах. В 1945-1946 годах были создан ы фенотиазиновые противогистаминные препараты: этизана, дипразина и др. В 50-е годы стали широко применять димедрол. Крупным фундаментальным достижением 50-х годов выявилось открытие медиа торной роли серотонина. В конце прошлого века физиологи обнаружили, что при образовании кровяны х сгустков из них выделяется вещество, вызывающее сужение кровеносных с осудов, и дали ему название вазотонин. В 40-х годах ХХ столетия было высказа но предположение, что это вещество играет роль в патогенезе артериально й гепертензии и началось его подробное изучение. В 1948 году оно было выделе но в кристаллическом виде и названо серотонином. Синтез серотонина был о существлён в 1951 году. При изучении эндогенных серотонинергических процессов было выявлено т ри вида серотониновых рецепторов. В 1952 году была обнаружена специфическая эффективность хлорпропазина (ам иназина) и резерпина для лечения психических больных. В 1957г. были открыты впервые антидепрессанты (ипрониазид, имипрамид). Затем обнаружили транквилизирующие свойства мепробамата и производных бенз одиазепина. В 1966г. научная группа ВОЗ предложила для психотропных препаратов первую к лассификацию: - нейролептики, они же “антипсихотические средства”, ранее обозначавшие ся как “большие транквилизаторы”; - анксиолитические средства, ранее обозначавшиеся “большие транквилиз аторы”; - антидепрессанты, иногда их называют также “психические энергизаторы”; - психостимуляторы; - психодислептики, называемые также “психозомиметические вещества”. Новая группа психотропных препаратов - “ноотропов”, первым представите лем которых был пирацетам, появилась в начале 70-х годов. Раздел фармакологии, занимающийся изучением этих веществ, получил назв ание “психофармакология”, а препараты указанных видов действия стали н азываться психотропными. В 1967г. Конгресс психиатров в Цюрихе предложил разделить эти препараты на две группы: а) нейролептические вещества, применяемые преимущественно при тяжелых нарушениях деятельности ЦНС (психозах); б) транквилизирующие вещества, применяемые при менее выраженных наруше ниях функций ЦНС, главным образом при неврозах. Нейролептические вещества первоначально назывались ”нейроплегики”. Т ранквилизаторы обозначались также как “атарактики”, “антифобические с редства” и др. В 1989 году были синтезированы блокаторы серотониновых 5-нт 3 – рецепторов препараты ондансетрон (лат ран), трописетрон и другие. Через эти рецепторы, плотно локализованные в т риерных зонах рвотного центра мозга, реализуются тошнота и рвота, обусло вленные поступлением в организм химических соединений, особенно проти воопухолевых препаратов. Большой интерес вызвали синтезированные в последнее время (1989) препараты ондансетрон (латрин), трописетрон и др. Через эти рецепторы, плотно локали зованные в тригерных зонах рвотного центра мозга, реализуется тошнота и рвота, обусловленные поступлением в организм химических соединений, ос обенно противоопухолевых препаратов. Ондансетрон и трописетрон, их ана логи нашли широкое применение для профилактики и терапии этих осложнен ий при химио- и лучевой терапии онкологических заболеваний. Под психотропными подразумеваются лекарственные средства, применяемы е специально для лечения психических заболеваний. Первые современные психотропные препараты были созданы в начале 50-х год ов XX века. До этого основными препаратами, используемые для этой цели, был и снотворные и седативные средства, инсулин, кофеин. Хронологическая таблица. Год Событие 1895 г (Н.Н.Токарев.) - Первые исследования рвотного действия алкалоида эметина и установление рефлекторного характера его действия 1876 г Выделение из продуктов гниения белков гистамина 1890 г Синтезиро ван анестезин 1905 г Осуществлен синтез новокаина 1918 г Расшифрован механизм действия атропина 1919 г (Кеннон.) Обнаружено “шокоподобное” действие гистамина при его внутрив енном введении животным 1927 г Об наружение гистамина в легких и других тканях животных 1917-1929 годах Выявле но, что гистамин высвобождается из клеток организма при ожогах 1935-1937 годах Создание противогистаминных пре паратов 1945-1946 годах С озданы фенотиазиновые противогистаминные препараты: дипразин, этизан и др. 1948 годах Выделен в крист аллическом виде серотонин 1951 годах Синтез серотонина 1952 годах Обнаружена спе цифическая эффективность аминазина для лечения психических больных 1957 годах Открыты антидепрессанты 1966 годах Научной группой ВОЗ была предложена для психотропн ых препаратов первая классификация 1989 годах Синтезированы препараты ондансетрон, тр описетрон и др. 3. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ В процессе рвоты принимают участие дыхательная муск улатура, мышцы брюшного процесса и пищевой канал. Вначале наблюдается ан типеристальтика тонкой кишки, и её содержимое частично забрасывается в желудок. Затем возникает спазм привратника и препилорической части жел удка с одновременным расслаблением дна желудка и пищевода, вход в желудо к открывается. В момент рвоты происходит глубокий вдох, создаётся отрица тельное давление в грудной полости, присасывающее действие способству ет переходу содержимого желудка в пищевод. Одновременно резко сокращае тся диафрагма и брюшной пресс, что приводит к повышению внутрижелудочно го давления, и в момент выдоха содержимое желудка выбрасывается через пи щевод и полость рта наружу. Важным моментом в рвотном акте является то, что в начальной фазе его набл юдается усиление отделения слюны, секреции бронхиальных желез, расслаб ление мускулатуры бронхов, что облегчает отделение мокроты. Эти эффекты наблюдаются также при применении рвотных средств в малых дозах, что даёт возможность некоторые из них использовать в качестве отхаркивающих ср едств. Перед рвотой происходит учащение, а затем замедление дыхания, изменение ритма сокращений сердца, наблюдается потоотделение, усиление секреции слюнных желез, слизистых желез пищевода и зева, а также слизистых желез д ыхательных путей. Во время рвоты кратковременно повышается артериальное давление, после чего наступает быстрое его снижение и как следствие – слабость мышц. Рвоте обычно предшествует период nausea (морская болезнь, тошнота). Происхождение тошноты, место возникновения чувствительных импульсов и пути их проведения до конца не изучены. Причиной тошноты могут быть разд ражение лабиринтов, болевое раздражение внутренних органов, отрицател ьные эмоции. У человека тошнота обычно сопровождается бледностью, холодным потом, ус иленной секрецией желез полости рта, желудка, бронхов, слезотечением, не правильным дыханием, снижением артериального давления, слабостью мышц, угнетением произвольных движений. Важнейшим результатом взаимодействия лекарственного вещества с опред еленной тканью является физико-химическое взаимодействие молекулы лек арственного вещества со специфическими, с родственными молекулами био логической системы клетки этой ткани. Такая специфическая биомолекула ( или ее часть) называется циторецептором. Специфичность циторецептора о пределяется структурной комплиментарностью его с данным лекарственны м веществом. В результате комплексирования изменяется конформация био молекулы. Это влечет за собой изменение ее функции в клетке, а затем и изме нение функции самой клетки (первичная, или стартовая, фармакологическая реакция). Изменение функции отдельных клеток приводит к изменению функц ии органа или системы. Данный механизм лежит в основе действия лекарственного препарата на ор ганизм человека в общем, однако, если рассматривать непосредственно вли яние определенных групп лекарственных средств на те или иные органы, то возникает ряд характерных особенностей. Поэтому при освещении фармако динамических свойств лекарственных веществ фиксируется внимание не ст олько на общих моментах, сколько на особенностях, характеризующих механ изм действия каждой группы лекарственных веществ. 3.1. РВОТНЫЕ СРЕДСТВА Рвотные средства применяют для удаления сильно разд ражающих веществ, которые попали в желудок, и для опорожнения желудка пр и отравлении. Однако в ряде случаев рвота является симптомом заболевания, ухудшающим состояние организма. Рвота представляет собой сложный координированный процесс, ведущий к о свобождению желудка от его содержимого. В этом процессе принимают участ ие дыхательная мускулатура, мышцы брюшного пресса и пищевой канал. В нач але наблюдается антиперистатика тонкой кишки, и ее содержимое частично забрасывается в желудок. Затем возникает спазм привратника и препилори ческой части желудка с одновременным расслаблением дна желудка пищево да, вход в желудок открывается. В момент рвоты происходит глубокий вдох, с оздается отрицательное давление в грудной полости, присасывающие дейс твие способствует переходу содержимого желудка в пищевод. Одновременн о резко сокращается диафрагма и брюшной пресс, что приводит к повышению внутрижелудочного давления, и в момент выхода содержимое желудка выбра сывается через пищевод и полость рта наружу. Важным моментом в рвотном акте является то, что в начальной фазе его набл юдается усиление отделения слюны, секреции бронхиальных желез, расслаб ление мускулатуры бронхов, что облегчает отделение мокроты. Перед рвотой происходит учащение, а затем замедление дыхания, изменение ритма сокращений сердца, наблюдается потоотделение, усиление секреции слюнных желез, слизистых желез пищевода и зева, а также слизистых желез д ыхательных путей. Во время рвоты кратковременно повышается артериальное давление, после чего наступает быстрое его снижение и как следствие - слабость мышц. Рвоте обычно предшествует период nausea (морская болезнь, тошнота). Происхожд ение тошноты, место возникновения чувствительных импульсов и пути их пр оведения до конца не изучены. Причиной тошноты могут быть раздражение ла биринтов, болевое раздражение внутренних органов, отрицательные эмоци и. У человека тошнота обычно сопровождается бледностью, холодным потом, ус иленной секрецией желез полости рта, желудка, бронхов, слезотечением, не правильным дыханием, снижением артериального давления, слабостью мышц, угнетение произвольного движения. Координация рвотного акта осуществляется при помощи парного рвотного центра, находящегося в продолговатом мозге, в основном, в боковой части с етчатого образования, в солитарном пучке и его ядре. Рвотный центр распо ложен в продолговатом мозге рядом с кашлевым центром и центром блуждающ его нерва. Нервные волокна, несущие возбуждение к рвотному центру, проходят главны м образом в составе блуждающего нерва. Рвотный центр в продолговатом мозге имеет хеморецепторную пусковую (тр иггерную) зону, которая очень чувствительна к действию химических вещес тв, чуждой для организма. Рвота наступает при возбуждении рвотного центр а, а также при поступлении в него импульсов от хеморецепторов триггерной зоны. Рвотный центр может возбуждаться либо непосредственно (через кровь, нап ример, при воспалительных явлениях в ЦНС и т.п.), или рефлекторно через око нчания чувствительных нервов задней стенки глотки, корня языка, носогло тки, желудка, верхних отделов кишок, печени, почек, брюшины и др. Причиной р воты могут быть и психические раздражения, которые вызывают чувство отв ращения. На основе безусловных рвотных рефлекторов может быть вызвана у словно-рефлекторная рвота на алкоголь при лечении алкоголиков. Рвотный акт может наступить при механическом раздражении слизистой об олочки зева. Механическое раздражение зева поэтому является наиболее п ростым способом вызывания рвоты. Рвота наблюдается при непосредственн ом возбуждении рвотного центра или связанных с ним частей мозга, наприме р при опухолях мозга, воспалении мозговых оболочек и других инфекционны х заболеваниях. Различают центральный и рефлекторный механизм возбуждения рвотного це нтра. Отсюда и деление рвотных средств на две группы - центрального и рефл екторного действия. Вещества, которые действуют центрально или непосре дственно на рвотный центр (апоморфин), следует вводить парентерально, а в ещества, которые действуют рефлекторно, - внутрь. К препаратам рвотных средств центрального действия относится, прежде в сего, апоморфина гидрохлорид. Практически он является единственным при меняемым в настоящее время рвотным средством. Средняя доза апоморфина в ызывает обычно многократную рвоту после очень короткой стадии тошноты. Большие дозы апоморфина действуют противорвотно, что объясняется угне тением сетчатого образования. Рвотное действие его может быть использо вано и при хроническом алкоголизме. Для этого с помощью апоморфина выраб атывают отрицательный условный рефлекс на алкоголь. Среди рвотных средств рефлекторного действия можно отметить соли тяже лых металлов - цинка и меди сульфат. Меди и цинка сульфат наиболее быстро в ызывают рвоту рефлекторного характера. Однако практическое применение их ограничено, так как они действуют раздражающе на слизистую желудка и могут вызвать общетоксичекое действие. 3.2. ПРОТИ ВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА Если рвотные средства в настоящее время применяются редко, то борьба с рвотой, изнуряющей и обезвоживающей организм, необход имо довольно часто. Механизм рвотного акта обязательно должен учитываться при выборе прот иворвотных средств в каждом конкретном случае. Противорвотные средств а, как и рвотные, можно разделить на две группы: центрального и рефлекторн ого действия. Если причина рвоты связана с непосредственным раздражением рвотного ц ентра, следует применять средства, оказывающие успокаивающее и угнетаю щее влияние на ЦНС (седативные, снотворные, антихолинергические, противо гистаминные и особенно нейролептики). Противорвотное действие нейролептиков группы фенотиазина (аминазин) с вязано, главным образом, с тормозящим влиянием их на хеморецепторную пус ковую зону в продолговатом мозге. При рвоте рефлекторного характера, причиной которой является раздраже ние чувствительных нервов слизистой оболочки желудка или кишок, примен яют местноанастезирующие средства. При спазме кишок, желчных и почечных ходов, мочевых путей, сопровождающихся рвотой, применяют спазмолитики. Среди наиболее известных в настоящее время противорвотных средств сле дует отметить этапиразин, который в 10 раз активнее, чем аминазин. Этапираз ин является активным нейролептическим средством. Механизм его действи я связан со способностью угнетать рецепторы триггер-зоны продолговато го мозга. Показаниями к назначению препаратов этой группы, в частности этапирази на, служит рвота беременных, рвота, связанная с заболеванием желудка или вызванная лекарственными веществами. Препарат оказывает выраженное ра сслабляющее действие на мышцы, хорошо успокаивает икоту. При рвоте, связанной с вестибулярными нарушениями, этаперазин и ему подо бные вещества малоэффективны. Поэтому при морской или воздушной болезн и обычно назначают скополамин (м-антихолинергическое средство), который обладает прямым угнетающим влиянием на рвотный центр в продолговатом м озге. Скополамин входит в состав таблеток “Аэрон”, применяемых против у качивания и при болезни Меньера. Кроме указанных средств, противорвотным действием при нарушениях функ ции вестибулярного аппарата обладают препараты ментола (валидол), приме няемых внутрь. При рвоте, вызванной раздражением слизистой оболочки жел удка, показано промывание желудка, анестезия его слизистой оболочки хол одом (глотать кусочки льда), ментол, мятная вода или местноанестезирующи е средства (анестезин). При спазме органов брюшной полости (пилороспазм, ж елчная и кишечная колика) и мочевых путей показаны спазмолитики (папавер ин). Таблица 1. Лекарственные средства, эффективные при рвоте и тошноте № п/п ПРЕПАРАТ ТОЧКА ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ 1. Холинол итики, скополамин и некоторые средства, относящиеся к блокаторам Н 1 -рецепторов гистамина [циклизи н, дименгидринат (димедрол), дифенгидрамин, меклозин, мепирамин, прометаз ин] Рвотный центр 2. Антаг онисты дофамина, домперидон, метоклопрамид, галоперидол ХТЗ и кишечник 3. Фетот иазины, хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин, триэтилперазин Рвотны й центр и ХТЗ 4. Дру гие лекарственные средства (при рвоте, обусловленной цитотоксическим д ействием): кортикостероиды (дексаметазон, метилпреднизалон), набилон (ка ннабиноиды), бензодиазепины (диазепам, лоразепам) Рвотный центр и ХТЗ 3.3. НЕЙР ОЛЕПТИКИ Действие производных фенотиазина является весьма с ложным. Они повышают порог возбудимости не только чувствительных, и двиг ательных элементов подкорковой области и коры большого мозга. Классиче ским представителем производных фенотиазина является аминазин. Аминазин, как и другие производные фенотиезана, растворяется в воде, хор ошо всасывается и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В мозге производные фенотиазина в большом количестве накапливаются в зр ительном бугре, подбугорной области, в среднем мозге и значительно меньш е - в коре большого мозга. Снижая возбудимость рецепторов триггер-зоны рвотного центра, заложенн ого на дне четвертого желудка, производные фенотиазина обладают против орвотным действием. Они способны подавлять икоту. Однако при рвоте, связ анной с раздражением рецепторов вестибулярного аппарата и слизистой о болочки пищевого канала, ни аминазин, ни другие производные фенотиазина не эффективны. Вовлечение в реакцию центров подбугорной области, а также других близко расположенных структур сопровождается снижением центрального влияни я на секреторную деятельность надпочечных и других эндокринных желез, ч то приводит, в частности, к уменьшению секреции адреналина и кортикостер оидов. Обмен веществ и температура тела снижается. В механизме гипотерми и, с одной стороны, играет роль снижения тонуса симпатических сосудодвиг ательных центров, расширение периферических сосудов и увеличение тепл оотдачи, а с другой - снижение теплопродукции в связи со снижением обмена веществ. На биохимическом уровне производные фенотиазина угнетают процессы аэр обного окисления в нейронах. Тормозят НАД- и НАДФ- зависимые дегидрогина зы, аденозинтрифосфатазу, цитохромоксидазу и фосфодиэстеразу, что прив одит к накоплению глюкозы и гликогена и способствует процессам регенер ации и восстановления структуры нервных клеток. Параллельно с уменьшен ием энергетического обмена под действием производных фенотиазина сниж ает обмен фосфолипидов и белков мозга, а вместе с торможением активности аденозинтрифосфатазы уменьшается трансмембранный перенос метаболит ов. В ряду лекарственных препаратов группы бутерофена, оказывающих выраже нное депремирующее действие на эмоциональную и двигательную сферы ЦНС, особый интерес представляет галопередол. Механизм депремирующего действия изучен не достаточно. Подобно аминаз ину, галоперидол обладает адренолитическим действием на синаптические образования центральной и периферической нервной системы, купирует не вротические и реактивные состояния, рвоту различного происхождения, ок азывает выраженное противосудорожное действие. По строению и фармакодинамическим свойствам к группе фенотиазина близ ко примыкают производные тиоксантена, в частности хлорпротиксен. В отличие от аминазина хлорпротиксен устраняет состояние депрессии, чу вство боли и ощущение страха. Поэтому он часто применяется при психозе, с опровождающемся агрессивностью, психомоторным возбуждением. Оказывае т сильное противорвотное действие. 3.4. АНТИХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ (Х ОЛИНОБЛОКИРУЮЩИЕ, ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ) СРЕДСТВА Антихолинергическими средствами, или холиноблокато рами, называют вещества, блокирующие холинорецепторы, предшествуя возд ействие с ними ацетилхолина. В результате блокады холинорецепторов нар ушается передача импульсов с холинергических нейронов на иннервируемы е ими клетки. Вещества, которые блокируют м- и н-холинорецепторы, обладают недостаточной избирательностью действия, малоактивны, поэтому применя ются весьма ограниченно. Более широко используются холиноблокаторы, из бирательно блокирующие только м- и н-холинорецепторы. м-Холиноблокаторы. Эта группа включает природные вещества, а именно алка лоиды - гиосциамина, его рецемат атропин, скополамин, выделяемые из краса вки, белены и дурмана. Общим свойствами веществ является избирательно бл окировать м-холинорецептороы. Это свойство обусловлено сходством стро ения м-холиноблокаторов с ацетилхолином. В основе действия м-холиноблок аторов лежит их конкурентный антагонизм с ацетилхолином в некоторых хо линэргических синапсах. В результате м-холиноблокаторы затрудняют или делают невозможной передачу импульсов с парасимпатических постгангли онарных волокон на клетки исполнительных органов (сердца, гладкомышечн ых органов, желез внешней секреции), а также импульсов поступающих к пото вым железам по симпатическим холинэргическим нервам. Скополамин обладает более сильным, чем у атропина, угнетающим влиянием н а ЦНС, особенно на ядра вестибулярного нерва. Поэтому его применяют при п аркинсонизме, вестибулярных нарушениях, при купировании эпилептическо го статуса. Предполагают, что эти препараты реагируют также с соответствующими ком понентами клеточной мембраны, делая их непроницаемыми для гистамина, а г ладкомышечные волокна - нечувствительными к нему. 3.5. ПРОТИВОГИСТАМИННЫЕ СРЕ ДСТВА Механизм действия противогистаминных средств основ ан на их конкурентном антагонизме (химической или биологической конкур енции) с гистамином с последующей блокадой гистаминореактивных биохим ических систем (гистаминовых рецепторов). Они вытесняют гистамин из учас тков цитоплазмы, с которыми он связывается. В этих случаях лечебное дейс твие обеспечивается их центральным антихолинергическим, седативным и противорвотным свойствами. В связи с этим все противогистаминные средс тва можно разделить на 2 группы: 1) средства, угнетающие ЦНС, для которых хар актерен седативный и снотворный эффект - “ночные” противогистаминные с редства (димедрол, производные фенотиазина); 2) средства, стимулирующие ЦН С - “дневные” противогистаминные средства (перновин, диазолин). Данные последних лет показывают, что существует два типа гистаминовых р ецепторов. Возбуждение гистамином рецепторов Г 1 (Н 1 ) вызывает сокра щение гладкомышечных органов, в том числе кишок и бронхов. Эти рецепторы блокируются димедролом, дипразином и др. Возбуждение гистамином рецепторов Г 2 (Н 2 ) стимулирует секреци ю хлористоводородной кислоты слизистой оболочкой желудка, вызывает та хикардию у морских свинок и тормозит сокращение матки крысы. Эти рецепто ры избирательно блокируются новыми синтетическими производными гиста мина - циметидином и метиамидом. Блокаторы гистаминовых Н 2 -рецепторов лишены отрицательного дейст вия. Противогистаминные средства применяют в основном, с целью симптоматич еской терапии. Они показаны при заболеваниях, в патогенезе которых имеет ся аллергический компонент (крапивница, сенная лихорадка, аллергически е осложнения лекарственной терапии) и патологические реакции организм а на переливание крови и кровезамещающих жидкостей. Кроме того, противогистаминные средства показаны: при бессоннице (димед рол и производные фенотиазина) и при лучевой болезни, эти средства эффек тивны при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, при вестибулярных расс тройствах (болезнь Меньера), при морской и воздушной болезни. м-Холинобло каторы применяют с целью профилактики бронхоспазма, при язвенной болез ни желудка и двенадцатиперстной кишки, при кишечной, почечной и печеночн ой колике, при болезни Паркинсона, для расширения зрачка и профилактике укачивания. 4. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕПАРАТОВ Лекарственные средства, вызывающие рвоту, классифиц ируют в зависимости от локализации точек приложения их действия. По тако му принципу они делятся на: 1. Средства центрального д ействия, стимулирующие ХРТЗ (апоморфин и др.). 2. Средства периферического действ ия (горчица, сульфат меди, рвотный камень и др.). Препараты вызывают рвоту р ефлекторно в результате раздражения слизистой оболочки желудка. После перерезки блуждающего нерва рвота не возникает. 3. Средства как центрального так и п ериферического действия (ипекуана и др.). Некоторые авт оры делят рвотные и противорвотные препараты только на две группы: препараты центрального и периферического действия [8]. Ещё в одном источнике предлагается следующая классификация лекарствен ных средств, эффективных при рвоте и тошноте [7]: 5. ТАБЛИЦА ПРЕПАРАТОВ № п/п Структурная формула Название и синонимы Систематическое назван ие Методы получения Анализ Разное 1. Апоморфин 6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4 H -dibenzo[ de , g ]quinoline-10,11-diol [10] 9], 10] Вперв ые синтезирован в 1869 году 2. Аминазин (Largactil, Megaphen, Thorazine) Гидрохлорид 2-хлор-10-(3-диметиламинопро пил)-фенотиазина 11], 12] 13] Вперв ые синтезирован во Франции. Первое сообщение о нём появилось в 1952 году. 3. Алимемазин терален , alimezine, nedeltran, temaril. 10-(3-Диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат 4. Бромоприд. Биморал, Ablex, Digesan, Modulan, Viadil, и др. 4-амино-5-бром-N-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-2-метоксибензами д. 14] 5. Димепрамид 5-нитро-4-диметиламино-2-метокси-N-(2-диэтила миноэтил)-бензомида гидрохлорид. 6. Домперидон мотилиум, домперон, cilroton, peridal. 5-хлор-1(1-(3-(2-ок со-1-бензимидазолинил)пропил)-4-пиперидил)-2-бензимидазолинон 7. Мето клопрамид апо-метоклоп, гастросил, клометол, метпрамид. 4-амино-5-хлор-N-(2-ди этиламиноэтил)-2-метоксибензамида гидрохлорид. 15] 16], 17] 8. CuSO 4 * 5H 2 O Меди сульфат 9. Меклозин, бонин 1 - ((4 - хлорфенил) фенилметил) 4 - ((3 - метилфенил)м етил) пиперазин 10. Ондансетрон зофран, латран. 4Н-Карбазол-4-он, 1, 2, 3, 9 – тет рагидро – 9 - метил-3-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил 11. Пиридос тигмина бромид, калимин 60 Н, калимин форте 3 - ((диметиламино) карбонил) окси ) – 1 -метилпиридиния бромид 12. Пропазин ampazine, frenyl, promazine, sediston. Гидрохлорид 10-( -диметиламинопроп ил)-фентиазина [12] [14] 13. Скополамин, scopolaminum hydrobromicum, hyoscini hydrobromidum. 9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1.0 2,4 ]non-7-yl 3-hydroxy-2-phenylpropanoate 18] 19] Вперв ые синтезирован в 1988 году Э. Шмидтом. 14. Трифтазин, стелазин, трифл юперазин Дигидрохл орид 2-трифторметил-10- -(4 -метилперазинил-1 )-пропил -фентиази на [12] [14] 15. Тиэт илперазин торекан, торестен, трестен. 2-Этилтио-10-(3-(1-метилпиперазинил-4)-пр опил)-фенотиазина дималеат 16. Трописетрон навобан, тропиндол. ( 1б Н, 5 б Н )-8-метил-8-азабицикло-(3,2,1)-окт-3 б- иловый эфир 1Н-индол-3-карбоновой кислоты гидрохлорид 17. Тиопроперазин мажептил, cephalin, thioperazine, vontil. 2-Диметилсульфамидо-10-(3-(1-м етилпиперазинил-4)-пропил)-фенотиазин 20. Флуфеназин, миренил 4-(3-(2-(трифторметил)-10Н-фенотиазин-10-ил)про пил)-1-пиперазинилэтанол 22. Этаперазин , chlorpiprazin, fentazin, perphenazine, trilafon. 2-Хло р-10- 3-(1-( в- оксиэтил)-пиперазини л-4)-пропил -фенатиазина дигидрохлорид [12] 52 6. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И АНАЛИЗА 6.1. Получение и анализ метоклопрамида 4-амино-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]-2-метоксибензамида ги дрохлорид Метоклопрамид является специфическим блокатором до фаминовых (D2) рецепторов, а также серотониновых (5-HT3) рецепторов. Препарат оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту, и, кроме того, оказывает регулирующее влияние на функции желудочно-кишечного тр акта: тонус и двигательная активность органов пищеварения усиливаются, а секреция желудка не меняется. Применяют в качестве противорвотного средства при тошноте, рвоте, связа нных с наркозом, лучевой терапией, побочным действием лекарств (препарат ов наперстянки, цитостатиков, антибиотиков и др.), при рвоте беременных, пр и нарушениях диеты и др. На рвоту вестибулярного генеза метоклопрамид не действует. Описание. Белый или почти белый к ристаллический порошок без запаха или почти без запаха. Растворимость. Очень легко раств орим в воде; легко растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; умеренно растворим в хлоро форме Р; практически нерастворим в эфире Р. Хранение. Метоклопрамида гидрох лорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от дейс твия света. ТРЕБОВАНИЯ Общее требование . Метоклопрамид а гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0% C14H22ClN3O2*HCl в пересчёте на безвод ное вещество. Подлинность . Можно применять либ о испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г. А. Проводят испытание в инфракрасной области спектра. Инфракрасный спек тр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом метокло прамида гидрохлорида СО, или спектру сравнения метоклопрамида гидрохл орида. Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в HCl (0,01 моль/л) ТР с конце нтрацией 20 мкг/мл при наблюдении между 230 и 350 нм даёт максимумы при длинах во лн около 273 и 309 нм; поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при этих длинах во лн составляют соответственно 0,79 и 0,69. В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 5 мл 4-диметила минобензальдегида ИР5; появляется жёлто-оранжевое окрашивание. Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг/мл даёт характерную для хлоридов реакцию. Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода во де Р прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор ЖлЗ. Сульфатная зола . Не более 1,0 мг/г. Вода . Проводят определение метод ом Карла Фишера, используя около 0,5 г испытуемого вещества; содержание вод ы не менее 45 и не более 55 мг/г. PH раствора . PH раствора испытуемог о вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 0,10 г/мл составляет 4,5-6,5. Посторонние примеси . Проводят ис пытание, используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвиж ной фазы смесь 95 объёмов 1-бутанола Р и 5 объёмов аммиака (~260 г/л) ИР. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из двух растворов в метаноле Р, содерж ащих (А) 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл. П осле извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохн уть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, которое даёт раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое даёт раствор Б. Количественное определение . Рас творяют около 0,3 г испытуемого вещества (точная навеска) в 80 мл уксусного ан гидрида Р, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и т итруют хлорной кислотой (0,1 моль/л) ТР, определяя конечное значение потенц иометрическим методом. Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соо тветствует 33,63 мг C14H22ClN3O2*HCl. ПОЛУЧЕНИЕ 1.Соединение формулы 2-MeO-4-H2N-5-ClC6H2CONHCH2CH2NEt2, обладающее противорво тным действием, получают хлорированием соединений формулы 2-MeO-4-H2NC6H3COOR (R=алкил ) в положение 5, ацилированием реакционноспособными производными соедин ений формулы HOOC(CH2)nCOOH (n=0-2) и обработкой образующихся соединений формулы R1HNOC(CH2)COHNR2 [R1=2-Cl-4-(ROOC)-5-MeOC6H2] амином формулы H2NCH2CH2NEt2. 2. 2-Метокси-4-амино-5-хлор-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензамид (I) по лучают реакцией 2-метокси-4-ацетиламино-5-хлорбензойной кислоты (II), H2NCH2CHNEt2 (III) и PCl3 в соотношении 1:1:0,63 при 60-90° в присутствии пиридина, полученный 2-метокси-4-аце тиламино-5-хлор-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензамид извлекают толуолом и гидроли зуют при кипячении с HCl (кислотой). Пример. 20 г III в 350 мл абсолютного пиридина охлаждают до ~ 10°C, при 0° п риливают 11,83 г PCl3, перемешивают при ~10°, прибавляют 35 г безводной II, перемешиваю т при нагревании до ~80°C и ~4 ч при 80-90°, отгоняют в вакууме пиридин, прибавляют 150 мл воды и продолжают отгонку остатка пиридина, прибавляют 70 мл воды и 200 м л толуола, при охлаждении подщелачивают 20%-ным NaOH до pH 9,5-10,0, разделяют слои, вод ный слой извлекают небольшим количеством толуола, органический слой и э кстракт соединяют, промывают небольшим количеством воды, извлекают сме сью 70 мл концентрированной HCl и 140 мл воды, солянокислый экстракт нагревают 1 ч при ~100°, обесцвечивают активированным углем при нагревании 10-15 мин при 100-102 °, охлаждают до ~20°, устанавливают на pH 6,5-6,8, фильтруют, разбавляют водой, при о хлаждении подщелачивают на фенолфталеин 20%-ным NaOH, осадок промывают, сушат , кристаллизуют из толуола, получают I, выход ~88%, t пл. 147-8°. АНАЛИЗ 1. Фотометрический метод определен ия метоклопрамида (I) основан на описанной ранее реакции его с о-аминофено лом (II) или его N-замещёнными (N-бензил-, N-салицилил- или N,N-диметил-) производным и и KIO3. К 15 мл глицинового буферного раствора (pH 1,7) прибавляют 1мл 0,05%-ного раство ра (II) в спирте или в разбавленной HCl (pH 1,5), 1 мл 0,003 М раствора KIO3, вносят пробу раств ора (I), разбавляют водой до 25 мл и измеряют ОП при 520 нм. Раствор I готовят, раст воряя по 200 мг его в 0,5 мл спирта или 0,5 HCl и разбавляя водой до объёма 100 мл. По 5 мл п риготовленных растворов разбавляют водой до 50 мл. Растворы подчиняются закону Бера в интервале концентраций I 250-1000 мкг в 25 мл. Метод пригоден для опр еделения I в лекарственных формах. 2. Быстрое и простое определение ме токлопрамида в плазме осуществляют методом ВЭЖХ после депротеинизации исследуемых проб при помощи MeCN, содержащего прокаинамид (внутренний стан дарт). Анализ производят на Кл (25 см * 4,6 мм), содержащей Ультрасфер Si (5 мкм), в пот оке 65%-ного водного раствора MeCN, содержащего 5 ммоль/л (NH4)H2PO4, (pH 7,0) при расходе ПФ 1 м л/мин и флуориметрическом детектировании (312/360 нм). ПрО равен 0,89 нг/мл, открыва емость 99,6%. 3. Метоклопрамид [I, N-(диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид] иденти фицируют, определяя его спектры поглощения в ИК- и УФ-области [ (макс.) 278 и 308 м ], реакцией диазотирова ния или реакцией осаждения с йодвисмутовым раствором, БХ в системе C4H9OH+CH3COOH+в ода 100:5:30 (Rf пятна 0,55) или электрофорезом в 2н HCOOH (проявитель – в реактив Эрлиха). Количественное определение I, содержащего в своей молекуле алифатическ ую цепь и NH2-группу в ароматическом кольце, основано на ацетилировании I (CH3CO) и алкалиметрическом титровании ацетилпроизводного I в безводном раств орителе. 4. Методика нитрометрического мик роопределения ди-ХГ 2-метокси-5-хлорпрокаинамида (I примперан) в таблетках и инъекционных растворах с индикатором Na-солью N-нитрозодифениламиноазо бензол-м (или п-)-сульфокислоты. 20 мг I смешивают с 5 мл 1н HCl, добавляют 5 мл воды, 0,2 г KBr и 1 каплю индикатора, затем титруют 0,01М раствором NaNO2 до перехода окраски раствора из фиолетовой в жёлтую (1 мл 0,01М раствора NaNO2 соответствует 0,00373 г I). Пол ученные результаты соответствуют данным потенциометрического анализ а. Приведены результаты определения I в различных готовых лекарственных формах. 6.2. Получение и анализ бромоприда и диметпрамида 4-амино-5-бром-N-(2-N,N-диэтиламиноэтил)-2-метоксибензамид Бромоприд по структуре и действию близок к метоклопр амиду. Химически отличается лишь наличием атома брома вместо хлора в пол ожении 5 бензольного ядра. По показаниям к применению также близок к метоклопрамиду. Назначают главным образом при тошноте и рвоте, связанных с расстройства ми желудочно-кишечного тракта (понижение тонуса желудка и кишечника, отр ыжка, метеоризм и т.д.). 5-нитро-4-диметиламино-2-метокси-N-(2-диэтиламиноэтил)-бензамида гидрохлорид Диметпрамид также по структуре и механизму действия близок к метоклопр амиду. Применяют для предупреждения и купирования тошноты и рвоты в послеопер ационном периоде, при лучевом лечении и химиотерапии онкологических бо льных и др. Получение 1.Предложены обладающие успокаивающим действием соед инения формулы 2-RO-4-R -5-R C6H2COR (I). Пример. Смесь 40,2 г I (R=Me, R =NH2, R =Cl, R =OH) (Iа), 300 мл NEt3 и 23,2 г Et 2 NCH 2 CH 2 NH 2 кипятят 8 ч, упаривают, добавляют 300 мл 10%-ного раствора NaOH, получают 54,5 г I [R=Me, R =NH2, R =Cl, R =Et2NCH2CH2NH (A)], выход 91%, т.пл. 145-7°; из маточного раствора по сле подкисления выделяют 2,5 г Iа, т.пл. 202-5°. Аналогично получают I (R=Me, R =NH2, R =Br, R =A) с выходом 93,2%, т.пл. 134-6°. 2. Соединения общей формулы 1-ZO-4-X-5-YC6H2CONH-(CH2)nNR R (R и R – C2H5; Z – CH3; X – NH2, N(CH3)2; Y – Cl, Br, NO2; n=2) получают исходя из п-аминосалицилово й кислоты (I). I последовательно эстерифицируют, ацилируют по NH2-группе, алки лируют по OH-группе, вводят заместитель Y в 5-положение, обрабатывают H2N(CH2)NRR и гидролизуют. 883 г I и 970 г 93% -ной H2SO4 кипятят с 1875 г абсолютного MeOH 5-6 часов, охлаждают до 30°, выливают пр и перемешивании в раствор 975 г Na2CO3 в 12,5 л воды, отфильтровывают осадок, сушат п ри 60°С, получают МЭ I (II), выход 86%, т.пл. 119°. 361 г II ацилируют в 725 мл абсолютного спирт а 225 г Ac2O при температуре >50°, разбавляют 7,5 л воды, перемешивают 1,5 часа, сушат пр и 55-60°, получают метил-п-ацетиламиносалицилат (III), выход 94%, т.пл. 152-3°. 427 г III раство ряют при ~48° и перемешивают, в 1500 мл ацетона быстро прибавляют 276 г Na2CO3 и 277 г Me2SO4, на гревают до кипения, кипятят 15 часов, отгоняют 1200 мл ацетона, охлаждают до 50°, разбавляют 2500 мл воды, отфильтровывают осадок, сушат при 55-60°, получают мети л-2-метокси-4-ацетил-аминобензоат (IV), выход 78%, т.пл.127°. 348 г IV в 1800 мл AcOH нагревают до 30° , пропускают Cl2 при 15-20° до привеса на 112 г, выливают в 19 л воды, выдерживают 1 час, центрифугируют, отмывают осадок от Cl Ї, сушат при 60°, получают метил-2-метокси-4-ацетиламино-5-хлор-бензоа т (V), выход 86%, т.пл. 153°. К 345 г V, 670 мл ксилола и 156 г EtNHCH2CH2NHEt прибавляют 67 г (изо-Pr)3Al, осторожно нагревая до кипения и отгоняя дистиллят через колонку (высота 30 см), после отгонки MeOH и части ксилола (4 часа) охлаждают, прибавляют 1600 мл воды и 400 мл конц ентрированной HCl, фильтруют, отделяют водный слой, прибавляют 600 мл 30%-ной Na2CO3, о тфильтровывают N-(диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-ацетиламино-5-хлорбензамид, кипятят с 1340 мл концентрированной HCl и 2200 мл воды 1,5 часа и ещё 10 мин с 2-3 г активир ованного угля, фильтруют, из фильтрата действием Na2CO3 выделяют N-(диэтиламин оэтил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид, выход 65%, т.пл. 144°, т.пл. ди-ХГ 136-7°. 6.3. Получение и анализ ондансетрона 4H-Карбазол-4-он,1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1H-имидазол-1-и л) метил] Использование известных антиэметиков, таких, как ант агонисты допамина (метоклопрамид), кортикостероиды, лоразепам и их комби нации, оказывает определённое противорвотное действие, но вызывает ряд побочных явлений, в том числе экстрапирамидные рсстройства, характерны е для метоклопрамида. Создание новых противоопухолевых препаратов из г руппы антагонистов рецепторов серотонина третьего типа (5HT3) было результ атом направленного поиска активных антиэметиков для больных, получающ их цитостатическую терапию. Тошнота и рвота, возникающие в процессе цитостатической терапии, связан ы с выбросом серотонина (5HT) из энтерохромаффиноподобных клеток слизисто й оболочки тонкого кишечника. 5HT вызывает рвотный рефлекс и ощущение тошн оты через активацию афферентных волокон блуждающего нерва. Это в свою оч ередь вызывает освобождение серотонина в area postrema, расположенной в области д на IV желудочка головного мозга. Эта богатая рецепторами серотонина форм ация подвержена и прямому воздействию цитостатиков, поступающих сюда с кровью. Эффект препаратов из группы антагонистов рецепторов 5HT3 по предуп реждению тошноты и рвоты, вызываемых цитостатиками и облучением, связан с блокадой этих рецепторов на уровне нейронов как периферической, так и центральной нервной системы. Клиническое применение получили три препарата группы антагонистов 5HT3 – зофран (ондансетрон), навобан (трописетрон) и китрил (гранисетрон). Испо льзование этих антиэметиков существенно расширило возможности примен ения высокоэметогенных цитостатиков, в первую очередь производных пла тины, позволив предупредить или значительно уменьшить тошноту и рвоту у 70-80% больных. Несмотря на близкий механизм действия, различные препараты группы анта гонистов рецепторов 5HT3 (зофран, навобан, китрил) отличается по своим фарма кокинетическим характеристикам и в связи с этим по оптимальному режиму их применения. Препарат зофран (ондансетрон) фирмы “Glaxo” в настоящее время широко исполь зуется как антиэметогенный компонент противоопухолевой химиотерапии. В ряде рандомизированных многоцентровых исследований на репрезентати вных группах больных была убедительно показана как значительно больша я, чем у метоклопрамида, эффективность препарата, так и его лучшая перено симость, в частности полное отсутствие серьёзных побочных действий, так их, как нередкие при применении метоклопрамида экстрапирамидные расст ройства. Так, по сводным данным литературы, эффективность зофрана по куп ированию рвоты составляет 65-86%, а метоклопрамида – 41-64%. Экстрапирамидные ра сстройства наблюдались у 18-19% больных, применявших метоклопрамид, и не отм ечены при использовании зофрана. В нашей стране зофран зарегистрирован в конце 1992г. В настоящее время он уж е применяется в ряде клиник при проведении противоопухолевой химиотер апии. СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ 1. Блуждающий нерв – десятая пара черепных нервов у позвоночных животных и человека. Иннервирует органы головы, шеи, грудной и брюшной по лостей. Участвуют в регуляции рефлекторных актов. 2. Болезнь Меньера – болезненное состояние, обусловленное действием но организм экзогенных токсинов (например, микробных) или вредных веществ э ндогенного происхождения (например, при токсикозе беременных. 3. Булимия – неутолимый голод, сопровождающийся слабостью, болью в подлож ечной области; наблюдается при эндокринных и некоторых других заболева ниях. 4. Ваготомия – пересечение блуждающих нервов. 5. Гематоэнцефали- ческий барьер – комплексный физиологический механизм, находится в ЦНС на границе между кровью и нервной тканью. 6. Гипертензия – повышение гидростатического давления в сосудах, по лых органах или полостях организма. 7. Интероцепторы – чувствительные нервные окончания, воспринимающие раздражен ия из внутренней среды организма, рассеяны во внутренних органах и крове носных сосудах. 8. Медиаторы – химические вещества, молекулы которых способны реагировать со специфическими рецепторами к леточной мембраны и изменять её проницаемость для определённых ионов, в ызывая возникновения потенциала действия. 9. Перистальтика – волнообразное сокращение стенок полых трубчатых о рганов (кишок, желудка и др.), способствующие продвижению их содержимого к выходным отверстиям. 10. Пилорической части – трубчатые железы в слизистой оболочк е желудка, расположенные в области перехода желудка в двенадцатиперстн ую кишку. 11. Продромальный период – стадия предвестников болезни – появление её не специфически х признаков. 12. Секреция – образование и выделение железистыми клетками особых продукт ов – секретов, необходимых для жизнедеятельности организма. 13. Спазмолитики – лекарственные ве щества, снимающие спазмы гладкой мускулатуры внутренних органов и др. 14. Хеморецепторы – чувствительные нервные окончания, воспринимающие химические раздражения. 15. Цитостатики – лекарственные вещества, блокирующие деление клеток, подавляю щие реакции иммунитета. 16. Экстрапирамидная система – совокупность структур, расположенных в больших полушариях и стволе головного мозга, участвующих в управлении движения ми, регуляции мышечного тонуса, эмоциональных проявлениях (смех, плач). 17. Этиология – учение о причинах болезни. ЛИТЕРАТУРА 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. М.: Медицина 1997. 2. Машковский М. Д. Лекарства века. – М.: ООО “Издательство Новая Волна” 1998. – 320 с. 3. Популярн ая медицинская энциклопедия. Глав. Ред. Ф. Н. Петров, А. Ф. Серенко. М., “Сов. Энц иклопедия”, 1968. 4. Аничков С.В., Беленький П.Н. Учебник фармакологии,— МЕДГИЗ Ленинградск ое отделение, 1955г. 5. Батрак Г.Е. Ф армакология, Киев, "Вища школа",1980, с. 320 6. Фармакол огия, Харкевич Д.А.— Москва «Медицина», 1981г., стр.246-249 7. Клиническая фармакология, т.2, Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н.— Москва «Медицин а», 1993г.,стр.496-505 8. Фармаколог ия, Кудрин А.Н.— Москва «Медицина»,1991г. 9. Новый колори метрический метод определения хлоргидрата апоморфина в инъекционных р астворе. Тончева п., Клоушева А., "Фармация", 1962, 12, №4, с.10-14 10. Новый спектрофотометрический микрометод опред еления апоморфина. Clenrum Desigan “ Z . Analyt . Chem.”, 1969, 248, №3-4, 179-180 11. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фарма цевтические препараты, Москва, Медицина,1971, 328 с. 12. Способ выделения аминазина. Ярыгина Т.И., Москаленко Р.И., Яковлева Л.Ф., Са вельева Г.И., Кудымов Г.И., Шмаков Н.М. [Перм. фармац. ин-т]. Авт. св. СССР, кл. С07д 93/14, № 487890 13. Государств енная Фармакопея: Х издание, Москва, Медицина, 1968, 1040 с. 14. Способ получения производных бензамидов Мори Хироси, Сибута Татэо. [Тейкоку дзоки Сейяку к.к.], япон. пат. кл. 16С624, (С07с 103/82), №49-7150 15. Способ получения -( - диэтиламиноэтил)-2-метокси-4-амино-5-хлорбензамида. Лернер О. М., Рачинский Ф.Ю., Авт. Св.СССР, кл.12о.16, (С07с), №249367 16. Халецкий А.М. «Фармацевтическая химия», Ленинград, Медицина, 1966, 764с. 17. Флуоресцентные свойства мето клопромида и его определение в готовых лекарственных формах. Balyens W ., Moerloose P . “ Analyst ”, 1978, 103, №1225, 359-367 18. Метод получения скополамина из травы индийского татула. А.Н. Бабец, «Фа рмация», 1963, 8, №6, с.23-34 19. Количественный микроанализ производных тропана с помощью йодмонохлорида на основе полийодной реакции. Супрун П.П. «Фармац ия респ. межвед. сб.», 1975, вып.2, 63-66
1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Ничто не стоит так дешево и не ценится так дорого, как последние 3 квадратика туалетной бумаги.
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, реферат по медицине и здоровью "Рвотные и противорвотные средства", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru