Место ноотропов в геронтопсихиатрии

Место ноотропов в геронтопси хиатрии С огласно определению С . Giurgea, к групп е ноотропов относятся средства , избирательно активирующие процессы обучения и памяти , повы шающие эффективность межполушарного взаимодействия и резистентность к воздействию веществ , выз ывающих амнезию . Кроме того , ноотропил (Н ) п овышает у с тойчивость мозга к возд ействию широкого круга повреждающих факторов . В настоящее время эти особенности клиническо го действия рассматриваются как два основных компонента ноотропного эффекта и обозначаютс я как антиамнестический (мнемотропный ) и цереб ропроте к тивный . Указанные свойства пр ивлекли внимание геронтопсихиатров к Н сразу же после его внедрения в клиническую практику , что связано с особенностями психи ческой патологии в старости . Во-первых , нарушен ия интеллектуально-мнестических функций являются одним из наиболее частых проявлений психического старения и занимают центральное место в клинической картине деменций поздн его возраста . Во-вторых , патогенез как органиче ских , так и функциональных заболеваний в с тарости сложен . Взаимодействие собственно процесс о в старения , сопутствующих ему фак торов риска (соматогенный , психогенный , цереброорга нический ) и патогенетических механизмов развития заболеваний является одной из наиболее в ажных проблем геронтопсихиатрии и источником многих специфических для позднего воз р аста дифференциально-диагностических и терапе втических трудностей . В упрощенном виде эти взаимоотношения представлены в схеме Н . Lehmann, п редложившего модель геронтопсихиатрического цикла , основными звеньями которого являются возрастны е нарушения мозгово г о метаболизма , снижение кровотока с ишемией мозга и в нешние стрессовые воздействия . Появление ноотропо в , обладающих способностью воздействовать на все звенья , открывало новые возможности терап ии психических заболеваний в старости . Дальне йшие исследования п озволили уточнить механизмы действия Н и открыть новые в ажные для геронтопсихиатрии свойства этого пр епарата . Геропротективное действие К настоящему времени накопле ны данные , показывающие способность Н восстан авливать целый ряд важных биохимических и функциональных изменений в клетках старе ющего мозга , что позволяет говорить о его геропротективном действии . Ведущее значение в механизме действия Н отводится его спос обности восстанавливать текучесть нейрональных м ембран . В современных теориях старени я изменение клеточных мембран (в частност и , их липидного состава ) рассматривается как один из наиболее важных механизмов . Было показано , что Н меняет обмен фосфолипидов и восстанавливает текучесть клеточных мембран . Предполагается , что именно этот механизм лежит в основе воздействия Н на функциональную активность нейрональных рецепт оров , в том числе участвующих в механизмах памяти . В процессе физиологического старения уменьшается плотность и снижается функционал ьная пластичность нейрорецепторов . Обнаружено, что Н оказывает широкое модулирующее действие на нейротрансмиссию преимущественно на постсинаптическом и в меньшей степени на пресинаптическом уровне , увеличивая обратный захват и обмен нейротрансмиттеров . Эксперименталь ные исследования показали , что Н во с станавливает количество и нормализует фун кциональное состояние участвующих в механизмах памяти М-холинергических и N-метил -D-аспартатчувст вительных рецепторов , а также , хотя и в меньшей степени , повышает эффективность допамин ергической , серотонинергическо й и норадр енергической нейротрансмиссии . Другой важный меха низм действия Н , с которым связывают его нейропротективный эффект – стимулирующее вл ияние на энергетический метаболизм и процессы биосинтеза в клетке . Основные метаболические процессы в стареющем о р ганизме протекают менее интенсивно , чем в более ранние возрастные периоды . Н как в усло виях физиологического старения , так и при наличии дополнительных патогенных факторов (гипок сия , ишемия , интоксикация и др .) усиливает о бмен АТФ , активирует аденилаткина з у , что позволяет осуществлять анаэробный метаболи зм глюкозы без образования лактата и разв ития ацидоза . Он препятствует образованию сво бодных радикалов , участвующих как в процессах физиологического старения , так и в патоге незе многих психических заболеван и й . Другая особенность нейрометаболического действи я Н – усиление биосинтеза РНК и белк ов за счет поддержания активности полирибосом ального аппарата . Важное значение при использ овании Н в старости имеет его цереброваск улярное действие и положительное влиян и е на процессы микроциркуляции (уменьшение агрегации тромбоцитов , увеличение деформируемост и эритроцитов , снижение адгезии эритроцитов к поверхности эндотелия и вязкости крови , с нятие спазма сосудов без вазодилатации ). Та ким образом , в результате экспе р им ентальных исследований был достигнут существенны й прогресс в понимании механизмов действия ноотропила , что явилось ценной теоретической базой для его клинического изучения в старости . Показания к назначени ю Воздействие на целый ряд неспецифически х механизмов , участвующих как в процессах нормального старения , так и в патогенезе психических заболеваний в п озднем возрасте , определяет широкий спектр по казаний к назначению ноотропила в старости : 1) психоорганические синдромы , включая и специфич еские д л я старости возрастные нар ушения памяти и деменции позднего возраста ; 2) комплексная терапия функциональных психозов , р еактивных и невротических состояний , патогенез которых в этом возрастном периоде осложняе тся как собственно возрастными изменениями , т ак и сопутствующими старению факторам и , что в ряде случаев может быть причи ной резистентности к обычным методам терапии ; 3) лечение и предупреждение осложнений психофа рмакотерапии . Результаты клинико-эпидемиологического исследования , проведенного в отделе геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН , показали , что Н является одним из наиболее часто использую щихся в геронтопсихиатрической клинике психотроп ных . В течение 2 лет были обслед ованы все больные , поступившие в отделение и получившие один или несколько ку р сов психотропной терапии . Методика иссле дования была описана ранее . Было обследовано 566 больных , получивших 1046 курсов психофармакотерапии . Н применялся в 35% всех курсов психотропной терапии и занимал 3-е место по частоте использования после реладорма и р еланиума . При этом Н использовался приблизите льно с одинаковой частотой при разных ноз ологических формах психической патологии в ст арости . Эффективность в позднем возрасте (открытые исследования ) Среди открытых клинических исследований о собый инте рес представляет серия работ , проведенных на больших (от 3000 до 11500 больных ) выборках . Были обследованы больные в широко м возрастном диапазоне (от инволюционного пер иода до глубокой старости ), наблюдавшиеся у врачей общей практики и гериатров с жа лобам и на разнообразные психопатологиче ские и неврологические симптомы , связанные с процессами старения и нарастающей церебральн о-сосудистой недостаточностью : нарушения памяти , вн имания и интеллектуальных функций , не достига ющих степени клинически выраженной де м енции , симптомы недостаточности церебрального кровообращения (головокружение , головные боли , шум в голове и др .), астенические расстр ойства , депрессивные реакции , трудности адаптации . Н назначали больным в суточной дозе 2,4 – 3 г в течение 1 – 6 мес . Для о пределения его эффективности использовали глобальную оценку врача и пациента , коротки е опросники и шкалы интеллектуально-мнестических функций , настроения и активности . Анализирова ли эффективность Н в общей группе больных и отдельных подвыборках : старческо г о возраста , с церебрально-сосудистой недос таточностью , нарушением интеллектуально-мнестических ф ункций . Н оказался эффективным в разных вы борках у 60 – 88% больных согласно оценке вра ча и у 60 – 70% согласно самоотчету пациентов . Улучшение интеллектуально- мнестических функц ий было зарегистрировано у 62 – 67% пациентов , а в исследовании с использованием коротких тестов на оценку памяти – у 84 – 88%. Астенические расстройства редуцировались у 63 – 66% больных , цереброваскулярные симптомы – у 50 – 70% больных, депрессивные расстройства и нарушения адаптации - у 25 – 60%. Таким обр азом , показана высокая эффективность Н при широком круге расстройств пограничного уровня , характерных для позднего возраста . Достоинст вом этих исследований является то , что они по з воляют охватить большое колич ество больных и проводятся в обычных клин ических условиях без тех ограничений , которые неизбежны в ситуации планируемого клиническо го эксперимента . Их основным недостатком явля ется отсутствие четких диагностических критериев п р и отборе больных и достато чно схематичная оценка эффективности . Эффективность в старости (двойные сле пые исследования ) Эффективность Н изучалась при двух формах патологии : нару шениях памяти , связанных с возрастом , и де менциях позднего возраста. 1 . Нарушения памяти , связанные с возрастом Нарушения памяти , связанные с возрастом , представляют собой пока еще недо статочно четко очерченную диагностическую катего рию . В DSM-IV когнитивные нарушения , связанные с возрастом (780.9), включают состояния уху дшения памяти , внимания и других интеллектуальных функций , являющиеся следствием процессов старен ия , не связанные со специфическими психически ми или неврологическими заболеваниями и не выходящие за рамки показателей нормы для данного возрастного периода п р и выполнении тестовых заданий . В 4 исследованиях изучалась эффективность Н при состояниях , в целом соответствующих данным критериям . Оцен ка состояния проводилась с помощью батареи психометрических тестов и коротких клинических шкал . Результаты этих исслед о вани й однозначно указывают на преимущество Н по сравнению с плацебо при лечении данной формы психической патологии . В исследовании J. Poitrenaud и соавт . по всем тестам выявлена тенденция к более высоким показателям при лечении Н по сравнению с плацебо . П р и использовании факторного анализа обнаружены достоверные различия между Н и плацебо по 2 факторам – “вербальная пам ять” (р < 0,03) и “концентрация внимания” (р < 0,04). L. Israel и соавт . провели сравнительное изучение Н в средней (2,4 г в сутки ) и высок о й (4,8 г в сутки ) дозе и плац ебо , назначаемых в комбинации со специальной программой , направленной на тренировку памят и . Авторы сделали 2 вывода . Во-первых , Н в высоких дозах был наиболее эффективным : оче нь хороший результат наблюдался у 42,5% больных , ле ч ившихся высокими дозами Н , у 11% больных , лечившихся средними дозами , и л ишь у 2% больных , получавших плацебо . Во-вторых , наилучший результат был получен у тех пациентов , у которых занятия тренировки памят и проводили после приема высоких доз Н . Таким обра з ом , Н в высоких дозах улучшал память и способность к обуч ению у пожилых больных . В других исследова ниях Н оказался в 2 – 4 раза эффективнее плацебо при оценке по разным тестам. Таки м образом , была доказана эффективность Н п ри нарушениях интеллектуально- мнестических фу нкций , обусловленных процессами старения , и оп ределена его терапевтическая доза (3 – 6 г в сутки ). Вместе с тем , исследования Н п ри этой форме патологии немногочисленны , что , возможно , связано с методологическими трудно стями их проведения – неразработанно стью диагностических критериев и отсутствием общепринятых подходов к оценке когнитивных на рушений . 2. Деменции позднего возр аста Данные об эффективности Н при деменциях более противоречивы , особен но в исследованиях , проведенных в 70 – 80-е годы . В последние годы выявлены преи мущества Н по сравнению с плацебо по целому ряду тестов как при деменции альцг еймеровского типа , так и при сосудистой де менции , и большинство авторов приходят к с ледующему выводу : хотя Н не может препятст вовать ра з витию деменции , он спосо бен замедлять процесс прогрессирования болезни . В длительном (12 мес ) исследовании В . Croisile и соавт . ухудшение состояния в группе больных , лечившихся Н , было достоверно меньше по сравнению с плацебо . Так , в группе больн ых , получ а вших плацебо , достоверное ухудшение наблюдали по 9 тестам из 14, а в группе больных , получавших Н , – лишь по 1 тесту , причем показатели памяти на тек ущие события даже улучшились . Особенно отчетл ивые различия между Н и плацебо наблюдали в отношении памяти н а текущие события и теста на воспроизведение набор а картин (p < 0,001). Аналогичный результат получен М . Tropper. Эффект Н регистрировался после 3 мес ле чения и достигал максимума после 6 мес леч ения . Более высокие дозы оказались эффективне е . Улучшение по к азателей психометриче ских тестов после 6 мес лечения Н отмечено и в других исследованиях . Результаты испо льзования относительно коротких курсов Н (3 мес ) и меньших его доз (2,4 г в сутки ) ока зались противоречивыми : в одном исследовании обнаружена тенденци я к улучшению вы полнения психометрических тестов , в другом – не найдено значимых изменений в состояни и больных . В 2 исследованиях эффективность Н изучали в группах больных с деменциями как атрофической , так и сосудистой природы . Не найдено различий эффекти в ности Н в группах больных с болезнью Альцг еймера и мультиинфарктной деменцией . Таким образом , результаты исследований последних 10 лет достаточно убедительно показывают положительный эффект Н при лечении начальных стадий поздних деменций , в том числе и атрофической природы . Негативные результаты нек оторых исследований , проведенных в 70-е – п ервой половине 80-х годов , в ряде случаев могут объясняться заниженной дозой Н , малой длительностью исследования , недостаточно полной оценкой интеллектуально-мнести ч еских нарушений и их динамики в процессе терапи и . В настоящее время установлено , что эффе ктивная доза Н при данной форме патологии не меньше 4,8 – 6 г в сутки , а в некоторых случаях выше , а длительность исполь зования – не менее 6 – 12 мес . Эффективност ь в комплексной тера пии функциональных заболеваний позднего возраста Центральное место в этой группе заболеваний в старости занимают деп рессии . Хотя во многих публикациях отмечается положительное действие Н на настроение и другие проявления поздних деп рессий , однако исследования , специально посвященные изуче нию этого вопроса , единичны . Т . Tashev и соавт . провели изучение эффективности Н у больных с инволюционной депрессией . Н в дозе 2,4 г в сутки назначался 40 больным , лечившимся обычными антидепрессан т ами . Контрольную группу составили 34 больных , получавших изолиро ванную терапию антидепрессантами . Количество респ ондеров в 1-й группе больных было достовер но выше , чем во 2-й (52,5% и 29,4% соответственно , p < 0,05). А . Borromei и соавт . изучили эффективн о сть комбинированной терапии вилоксазином и Н при лечении инволюционных депрессий . В течение 3 мес 33 больных получали высокие до зы препаратов (вилоксазин 200 мг в сутки , Н 9 г в сутки ), а затем – поддерживающие (100 мг в сутки и 3 г в сутки соответств енно ) . У 75% больных было достигнуто значительное улучшение , у 50% – стойкая ремис сия . Поскольку отсутствовала группа сравнения , трудно разграничить эффекты антидепрессанта и Н . Однако представляют интерес данные о возможности применения сверхвысоких доз Н в к о мплексной терапии затяжных де прессий позднего возраста. Эффекти вность при лечении и профилактике осложнений психофармакотерапии в старости Лечение и предупреждение осложнений психо фармакотерапии чрезвычайно важная для геронтопси хиатрии область примен ения Н . Как пока зало клинико-эпидемиологическое исследование , по м ере увеличения возраста больных достоверно во зрастает частота осложнений психофармакотерапии , их тяжесть , количество осложнений , развившихся в процессе одного курса терапии , и коли чество ку р сов терапии , в которых наблюдаются лекарственные осложнения . Иными словами , у больных , достигших старческого возр аста , осложнения психотропных препаратов развиваю тся чаще , они тяжелее , возникают , как прави ло , не изолированно , а в комплексе друг с другом . В месте с тем исследо вания , посвященные изучению использования Н п ри лечении осложнений психофармакотерапии в с тарости , практически отсутствуют . Ряд клинических наблюдений указывает на его эффективность при экстрапирамидных осложнениях нейролептической тера п ии , в том числе и по здней дискинезии . Интересны данные об эффекти вности Н при лечении некоторых осложнений со стороны психической сферы (спутанность , т ревога , бессонница , головокружение и др .), разви вающихся при химиотерапии туберкулеза и онкол огических з а болеваний . Результаты упоминавшегося клинико-эпидемиологического исследования , проведенного в отделении геронтопсихиатрии , подтверждают профилактический эффект ноотропила в отношении осложнений психофармакотерапии в позднем возрасте . Был проведен ретр о спективный анализ частоты развития осложн ений психотропных препаратов в двух группах больных – 1-я группа получала психотропн ые препараты в сочетании с Н , 2-я – без Н . Следует подчеркнуть , что Н в соответствии с показаниями , как правило , назна чался больны м либо с наличием в клинической картине психоорганических расстройс тв , либо с предрасположенностью по данным анамнеза к развитию осложнений . Другими слова ми , больные , получавшие Н , могут рассматриватьс я как группа риска в отношении возможного развития осло ж нений . Средняя доза Н во всех возрастных группах составила около 1,5 г в сутки . Частота развития осло жнений в группе больных старческого возраста , получавших комбинированную терапию психотропным и препаратами и Н , была достоверно ниже по сравнению с больны м и , не получавшими Н . В группе больных старше 70 ле т обнаружена аналогичная тенденция . Таким обр азом , Н был максимально выражен в группе больных старческого возраста , что , возможно , объясняется особенностями его механизма действ ия. Заключение Клини чес кие исследования последних лет убедите льно показали эффективность Н при нарушениях памяти , связанных с процессами старения и цереброваскулярной недостаточностью , а также его положительный эффект при деменциях поздн его возраста . Были уточнены терапевтическ и е дозы и сроки применения Н . Вмес те с тем , многие вопросы его применения в старости остаются неизученными . Нет данны х о клинических предикторах эффективности Н как при органических , так и функциональны х расстройствах . Нельзя считать окончательно решенным в опрос об эффективности Н при поздних депрессиях , поскольку работы в этой области единичны , а многие важные клинические аспекты (сравнительная эффективность при разных типах депрессий , в том чис ле вторичных , в разные периоды позднего во зраста и др .) практи ч ески не ра ссматривались . Наконец , совершенно не изучены вопросы использования Н при лечении побочных явлений и осложнений психофармакотерапии , вк лючая даже такие важные аспекты , как показ ания к его назначению при разных типах осложнений и диапазон терапев т ичес ких доз . Все эти вопросы требуют дальнейше го изучения. Статья М.П . Андрусенкова Отдел геронтопсихиатрии НЦПЗ РАМН , Москва " Мест о ноотропов в геронтопсихиатрии "