Реферат: Платина и рак: биохимия, физиология, медицина - текст реферата. Скачать бесплатно.
Банк рефератов, курсовых и дипломных работ. Много и бесплатно. # | Правила оформления работ | Добавить в избранное
 
 
   
Меню Меню Меню Меню Меню
   
Napishem.com Napishem.com Napishem.com

Реферат

Платина и рак: биохимия, физиология, медицина

Банк рефератов / Биология

Рубрики  Рубрики реферат банка

закрыть
Категория: Реферат
Язык реферата: Русский
Дата добавления:   
 
Скачать
Microsoft Word, 1016 kb, скачать бесплатно
Заказать
Узнать стоимость написания уникального реферата
Текст
Факты использования реферата

Узнайте стоимость написания уникальной работы

 

ВВЕДЕНИЕ

 В 1747 г испанский математик Дон Антонио де Ульоа привез в Европу образцы тяжелого белого металла, найденного в золотых месторождениях Перу. Серебристые крупинки не плавились в кузнечной печи, не раскалывались при ударах на наковальне, не растворялись в самых крепких кислотах и не тускнели под действием химикатов. Де Ульоа привез их как забавный феномен для исследования европейским химикам. Вокруг “упорного” металла немедленно разгорелись споры – простое ли это вещество, или же сплав известных металлов. В ту пору единственным известным элементом, обладающим сходной химической стойкостью, было золото. Однако сколько ни искали, золота в образцах металла не обнаруживалось. Более, того, плотность металлических крупинок оказалась выше плотности самого золота! Тугоплавкость и химическая стойкость были поистине удивительны. За внешнее сходство с серебром новый металл был иронично назван платиной (исп. platina – серебришко).

 Первое практическое применение новому металлу в середине XVIII века нашли фальшивомонетчики – платина имеет высокую плотность и хорошо сплавляется с золотом и серебром, цена ее в те времена была намного ниже. Не зная способа определить подделку, испанское правительство объявило борьбу платиновой “порче”, но к 1778 году и само стало подмешивать более дешевую платину к золоту монет. Тогда же, около 1800 года, из платины начали изготовлять сосуды, сначала для перегонки и концентрирования кислот, затем и для лабораторных исследований. Свою основную теперь область применения – катализ, элемент №78 обрел относительно недавно, первые опыты по гидрированию на платиновом катализаторе относятся к концу XIX века .

 Биологическая активность соединений платины была открыта “serendipitously” в 1967 году Розенбергом (Rosenberg) и сотрудниками. При изучении роста E.coli в электрическом поле двух “инертных” платиновых электродов в растворе NH4Cl было обнаружено, что бактерии сильно разрастаются в длину и перестают делиться. Причина этого явления (понятая, кстати, не сразу) заключалась в переходе некоторого количества платины с электродов в раствор в виде Pt2+ и Pt4+ с образованием комплексных соединений с аммиаком и ионами хлора. Последующие микробиологические исследования показали, что за наблюдавшийся Розенбергом эффект отвечает комплекс цис-[Pt(NH3)2Cl2], образуемый двухвалентной платиной в условиях эксперимента.

 Дальнейшие исследования цисплатина – так позднее назовут этот комплекс – показали исключительно высокую способность останавливать рост клеток как про-, так и эукариот. Особенно сильным оказалось воздействие на клетки опухолей (изначально – саркомы у мышей), в некоторых случаях длительная терапия цисплатином полностью излечивала мышиный рак (с оговорками, об этом – далее). Цисплатин последовательно прошел все стадии клинических испытаний и в настоящее время является одним из наиболее действенных и широко применяемых препаратов в терапии рака у человека. Против некоторых опухолей процент излечения (полный лизис опухоли и метастаз) достигает 80%.

 До 70х годов прошлого столетия не было практически никаких данных о механизме воздействия цисплатина (и сходных по структуре соединений, синтезированных позже) на живые клетки. Общепринятый сейчас механизм, включающий нарушение репликации клеточной ДНК, был воссоздан силами нескольких сотен лабораторий в течение последних тридцати лет. Отрабатывалось несколько десятков гипотез относительно природы канцеролитического эффекта – от блокировки клеточной мембраны до модификации иммунитета. Прекрасный обзор доказательств принятого механизма и тупиковых вариантов на пути к нему сделан Робертсом и Томсоном . Работа по выяснению деталей взаимодействия соединений платины с биомолекулами вообще и с ДНК в частности, продолжается в настоящее время, пример тому – недавний обзор Липперта .

 Настоящий реферат призван отразить в общих чертах современный взгляд на механизм действия платиносодержащих противоопухолевых препаратов и указать некоторые особенности конкретных типов соединений.

ТОКСИЧНОСТЬ

 Начнем с самого неприятного – с токсичности соединений платины. Являясь биоксенным элементом, Pt при введении в организм либо никак себя не проявляет, либо вызывает тяжелейшие поражения, в первую очередь почек, печени, нервной и иммунной систем.

 Сама по себе металлическая платина токсического действия не оказывает, однако, примеси, содержащиеся в платиновой черни (в первую очередь, теллур), ядовиты, и при попадании порошка Pt в желудочно-кишечный тракт возникают некрозы участков слизистой ЖКТ, зернистая дистрофия гепатоцитов, набухание эпителия извитых канальцев почки, а также “общая интоксикация”. Смертельные отравления металлической платиной не отмечены.

 Соли платины дают общую интоксикацию организма с гибелью подопытных животных в период от трех часов до трех суток после введения препарата. Наиболее ядовиты (при энтеральном введении) PtCl6 (для крыс LD50=0.8 мАт/кг), (NH4)2PtCl6 (LD50=0.4 мАт/кг) и цис-Pt(NH3)2Cl2 (тот самый, о котором говорилось во Введении). При ингаляционном отравлении гексахлороплатинатом аммония смертельные концентрации не были достигнуты. Интоксикация сопровождается нарушением углеводного, белкового и холестеринового обмена. У человека – тошнота, диарея, понижение уровня гемоглобина в крови, разрушение почек. Гексахлороплатинат аммония способен впитываться в кожу, при этом платина обнаруживается в всех внутренних органах, крови и моче, накопление происходит в селезенке, надпочечниках, почках и половых органах, где Pt обнаруживается даже через тридцать дней после введения. Введенный беременным крысам гексахлороплатинат калия через некоторое время проникает во все ткани плода.

 Комплексные соединенияPt при вдыхании в виде пыли или тумана (5-70 мг/м3) вызывают синюху, затруднение дыхания, кашель, при длительном воздействии бронхиальную астму. В ряде случаев отмечены аллергические реакции (покраснение и шелушение кожи, высыпания на открытых участках тела). Сходное действие оказывают платинохлористоводородная кислота и гексахлороплатинат аммония. У химиков при действии (NH4)2PtCl6 развивается светобоязнь, насморк, при длительном воздействии – астма. Любопытно отметить, что по индивидуальной чувствительности к соединениям платины у разных людей наблюдаются существенные отличия, сцепленные с некоторыми генетически обусловленными признаками. Например, блондины, как правило более чувствительны (реакцию вызывает концентрация 10-8М) к растворам солей, в то же время малочувствительные к платине люди не реагируют даже на непосредственное нанесение на кожу раствора с концентрацией 10-2М.

 К последствиям хронического отравления комплексами платины относится так называемый платиноз – совокупность вышеуказанных симптомов, носящая постоянный характер. У страдающих платинозом выявлен дисбаланс адренорецепторной регуляции. При длительной работе с платиной приобретенная аллергия возникает приблизительно в половине случаев.

 Основной путь выведения платины из организма – почки и желудочно-кишечный тракт (при пероральном приеме). При однократном введении в желудок общая задержка в организме составляет 0.4%. Некоторые соединения (например, кофеин) способны усиливать токсическое действие соединений платины.

 Все сказанное полностью относится и к описанным ниже препаратам. Более того, именно токсичность является лимитирующим фактором в терапии всеми платиносодержащими соединениями. Одним из основных направлений в исследованиях противоопухолевых препаратов сегодня является разработка нетоксичных аналогов цисплатина (который, кстати, при введении мышам помимо лекарственного эффекта вызывает все описанные симптомы вплоть до конвульсий и летального исхода). Некоторые соединения, при совместном с цисплатином введении, существенно снижают токсичность последнего, например, маннит в сочетании с большим потреблением воды вызывает обильный диурез и снижает токсическую нагрузку на почки. В этом направлении также ведутся работы3.

 В целом, хотя “благородная” платина уже более века служит химикам-неорганикам, исследующим координационные соединения, ее ядовитый характер требует серьезного и осторожного к себе отношения.

ХИМИЯ ПЛАТИНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

 Для платины в физиологических условиях наиболее стабильными являются степени окисления 0, 2+ и 4+. Первая соответствует металлической платине и некоторым нестабильным и крайне ядовитым соединениям. Лекарственного применения платина в этой степени окисления не находит. Состояния 2+ и 4+ характеризуются:

a) строго определенным расположением лигандов в координационной сфере комплекса. Для Pt(II) это в большинстве случаев квадрат, для Pt(IV) – октаэдр с четырьмя и шестью положениями соответственно.

b) наличием так называемого “эффекта трансвлияния”, когда химическая подвижность лиганда в координационной сфере определяется природой его соседа напротив (в транс-положении). На этом явлении основаны все методики синтезов в современной координационной химии платиновых металлов.

c) кинетической заторможенностью реакций – при комнатной температуре на количественное замещение одного лиганда другим требуется не менее суток.

d) отсутствием (или медленностью) внутрисферных изомеризаций. Никогда при комнатной температуре переход, к примеру, цис-транс, не длится менее нескольких дней, даже в растворе.

e) “хорошей“ геометрией – некоторые параметры структуры комплексов допускают взаимодействие с ДНК с образованием прочных координационных (Pt-N) и водородных (N-H-O) связей.

 Приведенная совокупность свойств уникальна и характерна только для элемента №78. Ни его соседи, ни иные элементы Периодической Системы этим или схожим набором характеристик не обладают.

 Обратимся теперь непосредственно к платиновым препаратам. Сразу после обнаружения противоопухолевого эффекта цисплатина, многие лаборатории по всему миру предприняли исследования его структурных аналогов. К сожалению, очень немногие из найденных лекарств по терапевтическому индексу (отношение активность/токсичность) превзошли цисплатин. Одно из самых удачных синтезированных к настоящему времени соединений – карбоплатин – выигрывает за счет меньшей токсичности. Наиболее важные и используемые в клинической практике соединения и их латинские названия приведены на схеме в Приложении 1.

 Цисплатин, противоопухолевую активность которого обнаружил Розенберг, в своей структуре содержит сразу все параметры, которые, как сейчас полагают, являются необходимыми для цитостатического действия:

a) Необходимо присутствие двух амминных лигандов (или одного бидентатного) в цис-конфигурации. В бидентатном случае последнее требование обычно выполнено автоматически. Соединения должны удовлетворять формуле цис-Pt2+X2Am2 или цис-Pt4+Y2X2Am2, где X,Y- подвижные (важно!) моно- или бидентатные лиганды. В большинстве случаев X=Cl, -OOC-R; Y=H2O, Cl, -OOC-R.

b) Амминные лиганды должны содержать по меньшей мере один протон при атоме азота. Все протестированные комплексы с третичными аминами оказались неактивными. Немалой роли атомов водорода при азоте платиновых комплексов посвящен обзор Ридиджка.

 Для выяснения биохимических причин таких требований к структуре комплекса различными авторами были предприняты исследования взаимодействий цисплатина (как наиболее доступного и эффективного препарата) с различными биомолекулами in vitro. Обнаружилось следующее:

• Взаимодействие цисплатина с биомолекулами, содержащими тиольный атом серы приводит к необратимой инактивации препарата в результате образования прочного комплекса с серой. К “опасным” в этом отношении соединениям относятся аминокислоты цистеин и метионин, глутатион цитоплазмы и вездесущие в организме белки.

• В дистиллированной воде цисплатин гидролизуется с образованием сложных (µ-гидроксо)полимерных молекул, при этом ион хлора заменяется на ОН. Однако, концентрация хлорида в физрастворе достаточна для подавления гидролиза и в крови его не происходит.*

• С нуклеотидными основаниями ДДП (дихлородиамминплатина, синоним цисплатина) образует продукты вытеснения обоих атомов хлора из координационной сферы Pt. С пуриновыми нуклеотидами атом платины связывается не через экзоциклическую аминогруппу, как можно было бы предположить, а через гетероциклический атом азота N7, образуя комплексы состава цис-Pt(NH3)2(Guanine-N7)2 и цис-Pt(NH3)2(Guanine-N7)(Adenine-N7). Резкое преобладание первых (выявленное в конкурентных реакциях) объясняется образованием дополнительной водородной связи между протоном аминогруппы и экзоциклическим C6-кислородом гуанина. С цитозином связывание происходит через N3, с тимином и урацилом в нейтральном растворе оно слабо. Ряд “предпочтений” можно построить следующим образом: Guanine-N7 >> Adenine-N7 > Adenine-N1 > Cytidine-N3 >> Thymine & Uracil. Наличие фосфатной группы в 5´-положении фуранозного цикла ускоряет реакцию из-за образования водородных связей между кислородом фосфата и протонами амминных лигандов.

• Взаимодействие цисплатина с одноцепочечными ДНК приводит к образованию локальных группировок GG-DDP, GXG-DDP, GA-DDP, в порядке уменьшения сродства. Цисплатин, таким образом, “сшивает” соседние основания одной цепи ДНК, причем структуры гуанин-ДДП-гуанин образуются даже “через один” (любой, кроме А) нуклеотид (обозначен Х).

• В двухцепочечной ДНК цисплатин образует аналогичные уже описанным сшивки. Рентгеноструктурные исследования показали, что форма двойной спирали при этом практически не искажается (!).6

• Цис- и транс-дихлородиамминплатина во взаимодействиях с ДНК отличаются только количеством образуемых водородных связей. Второе вещество, в отличие от первого, никакой противораковой активности не обнаруживает.

 Дальнейшие исследования убедительно показали, что основная причина цитостатической активности цисплатина – нарушение репликации ДНК в результате образования внутрицепочечных (intrastrand) платиновых сшивок. С начала прошлого века известны и другие соединения, взывающие появление в ДНК продольных и поперечных связей. Это препараты группы иприта** (горчичного газа, mustard gas в английской транскрипции). Так называемые “горчицы” (mustards), состава Cl-CH2-CH2-S-R (sulfur mustard) и (Cl-CH2-CH2)2-NR (nitrogen mustard) широко применяются в биохимии именно для этой цели. Сравнительная характеристика воздействия на ДНК “горчиц” и цисплатина приведена в обзоре Робертса3. В свое время на основании именно этих данных был сделан вывод о том, что цисплатин при взаимодействии с ДНК работает как бифункциональный агент.

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ “ТЕРРОРИСТЫ”

 Оставим с в стороне вопрос о том, как ДДП попадает в клетку – к настоящему моменту в этом направлении высказаны лишь некоторые предположения той или иной степени правдоподобия.

 Будучи внутрикомплексным незаряженным соединением, цисплатин и его аналоги теоретически способны диффундировать сквозь мембрану пассивно. В пользу такого предположения говорит корреляция активности препарата и его растворимости в слабополярном растворителе (хлороформ). Коэффициент экстракции вещества хлороформом некоторое время даже использовали в качестве предварительного теста на “перспективность” того или иного соединения. С обнаружением исключений такие тесты были прекращены.

 Предположение о том, что ДДП проникает в клетку активным путем (обманув какую-то транспортную систему) пока не получило решающих аргументов ни за, ни против. Точно известно одно – в клетки попадает далеко не весь введенный препарат. Бóльшая его часть выводится из кровяного русла* почками, главным образом в неизменном виде или в виде тетрамминных комплексов. Именно поэтому главным “пострадавшим” от побочных эффектов платиновых лекарств оказывается система выделения. Усиленной гидратацией организма, введением стимуляторов диуреза и подбором расписания приема препарата почечную токсичность можно свести к минимуму.

 Проникнув так или иначе в клетку, цисплатин и его аналоги начинают вносить глубокие искажения в работу ферментативных систем. Уже упомянутое сродство иона платины к сульфидной сере приводит к следующему: повстречав серосодержащий фермент** и присоединившись к SH-группе, цисплатин в лучшем (и редком) случае ингибирует его, а в худшем (и как правило) -- необратимо портит. Учтя отношение молекулярных масс ДДП и ферментов, можно увидеть, что для нарушения работы многих ферментных систем достаточно пикограммовых количеств платиновых препаратов. Некоторые ферменты в клетке присутствуют в количестве всего нескольких десятков молекул.*

 Вопрос о том, попадает ли ДДП в ядро путем пассивной диффузии или обманывая внутриклеточную систему транспорта, остается невыясненным. В экспериментах на природной двухцепочечной ДНК in vitro показано, что в присутствие в растворе одновременно ДНК и белков, препараты платины связываются главным образом с ДНК. Это странный факт, т.к. сера (сульфидная, или тиомочевина) вытесняет мономерные нуклеотиды из координационной сферы платины. Привлечение “стерических факторов” и хелатного эффекта не дает безупречного объяснения.

 В опытах in vitro показано, что репликация “платинированной” ДНК происходит с грубыми ошибками, похожими на те, что возникают при репликации ДНК с тимидиновыми димерами и апуриновыми сайтами в клетках с генетически отключенными системами ремонта (опыты на E.coli)3. На кишечной палочке показано также большое функциональное сходство платинированной ДНК с ДНК, полученной при рентгеновском или радиоактивном облучении клетки. Этот радиомиметический (radiomimetic) эффект позволяет использовать ДДП в качестве сенсибилизатора опухолей при радиотерапии.

 В норме тимидиновыми димерами и иными повреждениями, возникающими при облучении или химическом воздействии** на ДНК, заведуют клеточные системы специфической, эксцизионной и пострепликативной репарации. Наиболее эффективна вторая, суть ее работы вкратце заключается в “вырезании” поврежденного участка нуклеазами и последующем досинтезе нормальной цепи по сохранившейся комплиментарной. Пострепликативная репарация включается при обнаружении дефектов рекомбинации вновь синтезированной цепи. В опытах на E.сoli показано, что клетка, дефектная по генам ключевых компонент тех или иных репарационных систем, намного более чувствительна к воздействию ДДП, чем здоровая. Это дает некоторое объяснение селективному действию платиновых препаратов на ряд (вполне конкретных) видов опухолей. В раковой клетке часть репарационных систем может не функционировать. Впрочем, возможен и обратный вариант – искусственный отбор, вызванный привнесенным токсином, приводит к выделению из популяции и размножению мутантов, в которых системы репарации чрезвычайно активны. Показано, что длительное выращивание клеток на платиносодержащей среде вызывает появление у них устойчивости к повышенным дозам цисплатина. У некоторых клеток (наиболее “проблемных” в настоящее время опухолей) эта устойчивость имеется изначально. Данный факт создает трудности в химиотерапии, так как встречаются пациенты с врожденной устойчивостью к препаратам платины (platinum-resistant patients). У некоторых устойчивость появляется в процессе терапии. В таких случаях лекарственный эффект пропадает, токсичность же остается на прежнем уровне.

 Нормальная концентрация исправимых дефектов в клеточной ДНК – один-два на несколько десятков тысяч нуклеотидов. При платинировании ДНК in vitro было без труда получено несколько платиновых сшивок на 20-30 bp. Даже на порядок более низкая концентрация дефектов клеточным системам репарации оказывается не под силу. Репликация ДНК происходит с не исправляемыми ошибками, тут же и дочерние молекулы “нагружаются” платиной, и, наконец, после одного или нескольких делений, клетка гибнет.

 Условие “после одного или нескольких делений” имеет критическую важность. Известно, что клетки раковой опухоли делятся намного чаще, чем клетки большинства тканей организма. Это позволяет платиновому препарату оказать селективное воздействие именно на опухоль, не повреждая ткани организма.

 Описанный выше механизм уничтожения клеток действием препаратов платины очень эффективен. Но, к сожалению очень часто жертва платинового комплекса к раковой опухоли не имеет никакого отношения. Как правило, вместе с опухолью при терапии цисплатином и аналогами повреждаются все быстро растущие или обновляющиеся ткани организма – слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, глаз, эпителий кожи и роговицы, кровь, ткани прилегающие к ранам и т.д. Их клетки, получая то же количество платины (ее проникновение в клетки не селективно) и столь же быстро делясь, страдают от терапии так же, как и опухоль. Результатом, помимо “косметических” повреждений кожи и выпадения волос, может быть приобретенный иммунодефицит, изъязвления желудочно-кишечного тракта и ротовой полости, трудности с заживлением ран. На все это накладываются острые токсические эффекты, описанные выше.

 В итоге, несмотря на высокую эффективность подавления роста опухолей препаратами платины, такая терапия обходится организму очень и очень дорого. Вопрос при лечении развитых опухолей перед пациентом обычно ставится так: умереть через несколько месяцев от рака или через пять-шесть лет от последствий его терапии. Третьего, к сожалению, пока не дано, но интенсивные поиски более эффективных и менее токсичных лекарств сейчас ведутся в сотнях лабораторий по всему миру.

ЛЕКАРСТВА

 В заключение будет дана сводка наиболее перспективных в настоящее время препаратов платины – так называемых препаратов второго поколения, обладающих улучшенными показателями противоопухолевой активности и токсичности по сравнению с цисплатином. Структурные формулы приведены в Приложении 1.

 Карбоплатин (синонимы CBDCA, JM-8).

Место синтеза: Великобритания

Диапазон оптимальных доз: 20-25 мг/кг

Спектр действия: мелко- и немелкоклеточный рак легкого, яичников, почки, толстой и прямой кишки, молочной железы, семинома, меланома, саркома мягких тканей, опухоли головы и шеи, рак эндометрия, рак щитовидной железы, мезотелиома плевры.

Основные побочные эффекты: гематотоксичность, аплазия лимфоидной ткани, атрофия половых желез, повреждение эпителия кишечника.

Достоинства: малая нефротоксичность, растворимость в воде (в 5 раз выше ДДП).

 DACCP (синоним: JM-82).

Место синтеза: США

Диапазон оптимальных доз: 600-800 мг/м2

Спектр действия: рак легкого, желудка, шейки матки, назофарингеальной области.

Основные побочные эффекты: миелодепрессия, тромбо- и лейкопения, атрофия лимфатических узлов.

Достоинства: токсичность в 8-10 раз ниже ДДП, хорошо растворим в растворе гидрокарбоната.

 Спироплатин (синоним: TNO-6).

Место синтеза: США и Нидерланды

Диапазон оптимальных доз: 30 мг/м2

Спектр действия: рак молочной железы, аденокарцинома легкого.

Основные побочные эффекты: миелодепрессия, нефротоксичность, электролитные нарушения состава крови, затруднение слюноотделения, потеря вкуса.

Достоинства: отсутствие перекрестной устойчивости с ДДП, хорошая растворимость в воде.

Недостатки: нестабилен в физрастворе, высоко токсичен.

 PHIC.

Место синтеза: Франция

Диапазон оптимальных доз: ~100 мг/кг

Спектр действия: не сообщается.

Основные побочные эффекты: не сообщается.

Достоинства: отлично растворим в воде, не имеет перекрестной устойчивости с ДДП, не обладает ни нефро-, ни гематотоксичностью, быстро распространяется по органам и тканям.

Недостаток: так что же он все-таки лечит?

 PYP.

Место синтеза: не сообщается.

Диапазон оптимальных доз: 10-30 мг/м2

Спектр действия: лейкоз, меланома, аденокарцинома молочной железы.

Основные побочные эффекты: аплазия костного мозга, тошнота, рвота, диарея.

Достоинства: хорошо растворим в воде, обладает аддитивным действием с ДДП.

Недостаток: нестабилен в физрастворе.

 Циклоплатам.

Место синтеза: СССР.

Диапазон оптимальных доз: 10-25 мг/м2

Спектр действия: “имеет значительную терапевтическую широту” (цитата).

Основные побочные эффекты: не сообщается.

Достоинства: хорошо растворим в воде, не проявляет нефротоксичности, не имеет перекрестной устойчивости с ДДП.

Недостаток: у советских препаратов недостатков нет! 

 Ипроплатин (синонимы: CHIP, JM-9).

Место синтеза: США.

Диапазон оптимальных доз: 100-200 мг/м2

Спектр действия: не сообщается.

Основные побочные эффекты: аплазия костного мозга, повреждение лимфоидной ткани, повреждение желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота, гипотензия.

Достоинства: не проявляет нефротоксичности, хорошо растворим в воде.

 Оксоплатин.

Место синтеза: СССР.

Диапазон оптимальных доз: не сообщается

Спектр действия: “широкий” (цитата)

Основные побочные эффекты: не сообщается

Достоинства: обладает сильным антиметастатическим действием, не проявляет нефротоксичности.

Недостаток: плохо растворим в воде.

1Архитектура и строительство
2Астрономия, авиация, космонавтика
 
3Безопасность жизнедеятельности
4Биология
 
5Военная кафедра, гражданская оборона
 
6География, экономическая география
7Геология и геодезия
8Государственное регулирование и налоги
 
9Естествознание
 
10Журналистика
 
11Законодательство и право
12Адвокатура
13Административное право
14Арбитражное процессуальное право
15Банковское право
16Государство и право
17Гражданское право и процесс
18Жилищное право
19Законодательство зарубежных стран
20Земельное право
21Конституционное право
22Конституционное право зарубежных стран
23Международное право
24Муниципальное право
25Налоговое право
26Римское право
27Семейное право
28Таможенное право
29Трудовое право
30Уголовное право и процесс
31Финансовое право
32Хозяйственное право
33Экологическое право
34Юриспруденция
 
35Иностранные языки
36Информатика, информационные технологии
37Базы данных
38Компьютерные сети
39Программирование
40Искусство и культура
41Краеведение
42Культурология
43Музыка
44История
45Биографии
46Историческая личность
47Литература
 
48Маркетинг и реклама
49Математика
50Медицина и здоровье
51Менеджмент
52Антикризисное управление
53Делопроизводство и документооборот
54Логистика
 
55Педагогика
56Политология
57Правоохранительные органы
58Криминалистика и криминология
59Прочее
60Психология
61Юридическая психология
 
62Радиоэлектроника
63Религия
 
64Сельское хозяйство и землепользование
65Социология
66Страхование
 
67Технологии
68Материаловедение
69Машиностроение
70Металлургия
71Транспорт
72Туризм
 
73Физика
74Физкультура и спорт
75Философия
 
76Химия
 
77Экология, охрана природы
78Экономика и финансы
79Анализ хозяйственной деятельности
80Банковское дело и кредитование
81Биржевое дело
82Бухгалтерский учет и аудит
83История экономических учений
84Международные отношения
85Предпринимательство, бизнес, микроэкономика
86Финансы
87Ценные бумаги и фондовый рынок
88Экономика предприятия
89Экономико-математическое моделирование
90Экономическая теория

 Анекдоты - это почти как рефераты, только короткие и смешные Следующий
Согласно указу губернатора Московской области, продажа в магазинах спиртного, включая пиво, сокращена на шесть часов и теперь производится с 11.00 до 20.00. Как сообщил источник из резиденции губернатора, разрабатываются и другие меры по развитию самогоноварения в регионе...
Anekdot.ru

Узнайте стоимость курсовой, диплома, реферата на заказ.

Обратите внимание, реферат по биологии "Платина и рак: биохимия, физиология, медицина", также как и все другие рефераты, курсовые, дипломные и другие работы вы можете скачать бесплатно.

Смотрите также:


Банк рефератов - РефератБанк.ру
© РефератБанк, 2002 - 2016
Рейтинг@Mail.ru