Биологический метод контроля качества противотуберкулезных препаратов I группы

Оглавление
Введение 2
Глава 1 Теоретические аспекты применения биологического метода контроля качества противотуберкулезных препаратов 5
1.1 Особенности использования биологических методов контроля качества лекарственных веществ 5
1.2 Значение биологических методов при определении антимикробной активности антибиотиков 13
1.3 Эпидемиология, диагностика, лечение туберкулеза. 17
1.4 Методы контроля качества препаратов, применяемых при лечении туберкулеза в соответствии с требованиями нормативной документации 27
Выводы по главе 35
Глава 2. Исследование эффективности использования биологического метода контроля качества противотуберкулезных препаратов I группы 36
2.1. Контроль качества препаратов (изониазида и рифампицина) как объектов фармакопейного анализа 36
2.1.1 Тонкослойная хроматография 38
2.1.2 Уф-спектрофотометрический анализ препаратов рифампицина 41
2.1.3. Тест «растворение» 44
2.2 Методика биологического контроля качества противотуберкулезных препаратов I группы 50
2.3 Результаты использования рекомендуемой методики 53
Заключение 54
Список литературы 55

Рис 3 Спектр в УФ и видимой областях раствора содержимого капсул рифампицина. Концентрация рифампицина около 16,5 мкг,мл
Расчет содержания рифампицина (мг) в капсулах осуществляли по формуле

А — оптическая плотность испытуемого раствора,
А (1%,1см)—удельный показатель экстинкции
mкапс средняя масс асодержимого одной капсулы, мг,
mнав –масса точной навески измельченного содержимого капсул, мг,
100х 100/5 - разведение, мл
Для проверки правильности выбранного максимума поглощения на используемом приборе нами был получен УФ спектр раствора содержимого капсул в среде 0,1 М НС1 (рис 6) В данной среде наблюдаются максимумы 233 нм, 269 нм, 336 нм и 473 нм Максимум 336 нм достаточно хорошо выражен и совпадает с максимумом поглощения, указанным в ВР 2005 при количественном определении высвободившегося рифампицина.
2.1.3. Тест «растворение»
Для создания условий, в которых можно дифференцировать профили высвобождения различных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, подбирали среду растворения, в которой высвобождение вещества будет несколько затруднено.
Рис 4 Профиль высвобождения капсул Рифампицина
На рисунке 4 представлен профиль высвобождения препарата Рифампицин капсулы 150 мг, в следующих условиях
- вращающаяся корзинка со скоростью вращения 100 об/мин,
среда растворения 0,01 М раствор НС1 (pH 2,0),
объем среды растворения 900 мл,
температура среды 37°С
При использовании в качестве среды растворения 0,01 М НС1 рифампицин высвобождается незначительно и очень медленно Это можно объяснить нарушением так называемых «условий раковины» («sink conditions»), которые подразумевают использование таких условий растворения, дозировок и объемов среды, при которых не происходит образование насыщенного раствора действующего вещества Это могло произойти и в данном случае Видимо, в среде 0,01 М НС1 происходит слабое протонирование основных центров Растворимость рифампицина вследствие этого снижена и высвобождение затруднено В этой ситуации дальнейшее использование данной среды растворения нецелесообразно
Для создания дифференцирующих условий растворения, которые, в то же время, не приводили бы к преждевременному насыщению раствора, было решено использовать 0,1 М НС1 (pH 1 06 с учетом поправки на ионную силу раствора) При таком значении pH растворимость рифампицина должна увеличиться На рис 8 представлены профили высвобождения рифампицина из испытуемых препаратов
В табл 4 представлены данные по высвобождению испытуемых препаратов в точке 45 мин Из рис 8 и табл 2 видно, что в данной среде рифампицин высвобождается практически полностью Препараты Р-цин (Люпин Лтд) и Рифампицин производства Медпрепараты ОАО отвечают требованиям как ВР 2005 (не менее 70%), так и ОФС 42-0003-04 (не менее 75%).
Профиль высвобождения препарата Рифампицин (150 мг), ООО НПФ «БИОС» (фальсификат) отличается резким снижением концентрации испытуемого вещества в растворе после точки 35 мин Такое же явление наблюдается и для других испытуемых препаратов, но в значительно меньшей степени Мы предполагаем, что это может быть связано со снижением стабильности рифампицина в ходе проведения испытания, в частности, с окислением с образованием рифампицина-хинона, что, несомненно, сказывается на удельном показателе экстинкции и положении максимума поглощения ввиду резкого изменения хромофора Стабильность субстанции зависит, в том числе, от технологии ее получения и чистоты Меньшую стабильность субстанции в составе фальсифицированного препарата можно объяснить ее низким качеством.
Рис 5 Профили высвобождения препаратов рифампицина в 0,1 М НС1
Таблица 4
Высвобождение испытуемых препаратов в точке 45 мин
Препарат Высвобожде ние в точке 45 мин (%) Фармакопейные требования ВР 2005 USP29 ОФС
42-0003-04 Капсулы Рифампицин- Ферейн (150 мг) 63,6 не менее 70% не менее 75% не менее 75% Капсулы Рифампицин Медпрепараты ОАО (150 мг) 76,1 Капсулы Рифампицин ООО НПФ «БИОС»
(150 мг), (фальсификат) 48,7 Капсулы Р-цин (300 мг) 79,8 На основании полученных данных была проанализирована возможность диффиренцировки исследуемых препаратов по профилям растворения. По рекомендации FDA для этого рассчитывали факторы различия и подобия Различие между кривыми отсутствует, если
фактор различия (f|) принимает значения от 0 до 14,
фактор подобия (f2) принимает значения от 51 до 100
В табл 5 представлены значения фактора различия и фактора подобия в 0,1М НС1, полученные для каждой пары препаратов
Таблица 5
Значения фактора различия (f)) и фактора подобия (f2) в 0,1 М НС1 для препаратов рифампицина
Р-цин Рифампицин
(Белмедпрепараты
ОАО) Рифампицин-
Ферейн Рифампицин
(Медпрепараты
ОАО) f, = 42,3 f2 = 25,5 — — Рифампицин-Ферейн f, = 50,7 f2 = 26,1 f, = 23,7 f2 = 45,4 — Рифампицин f, = 71,1 f, = 32,3 f, = 30,4 (фальсификат) f2 = 18,7 f2 = 33,2 f2 = 36,3 Каждая пара кривых отличается по параметрам FDA Для установления статистически достоверной разницы можно также применять расчет по отдельным временным точкам с использованием теста Стыодента для независимых выборок - двусторонняя критическая область (с предварительной проверкой гипотезы о равенстве генеральных дисперсий) Покажем это на примере двух наименее различающихся по высвобождению кривых (табл 6)
Из представленных в табл 6 данных видно, что два выбранных препарата различаются в 5 временных точках, что подтверждает результаты, полученные при использовании параметров FDA
Таблица 6
Тест Стьюдента 0,1 М НС1 Рифампицин-Ферейн - Рифампицин (Медпрепараты ОАО)
15 мин 25 мин 35 мин 45 мин 60 мин 70 мин Критерии
Стьюден-
та 1эксп = -2,219 1 критич = 2,262 1эксп =
- 4,096 1 критич = 2,228 1 эксп =
- 3,764 1 критич = 2,228 1эксп = -3,146 1 критич = 2,228 1эксп = -3,811 1 критич = 2,262 1эксп =
-3,130 1 критич = 2,262 Вывод |1 эксп | < 1 критич, генеральные
средние
равны |1 ЭКСП I > 1
критич , генеральные
средние
различают
ся |1 эксп | > 1 критич , генеральные
средние
различают
ся |1 эксп I > 1 критич , генеральные
средние
различают
ся |1 эксп | > 1 критич , генеральные
средние
различают
ся |1 эксп I > 1 критич, генеральные
средние
различают
ся Анализ полученных данных свидетельствует о возможности использовать тест «растворение» для определения различий между воспроизведенными лекарственными средствами, а также для выявления фальсифицированных препаратов рифампицина.
2.2 Методика биологического контроля качества противотуберкулезных препаратов I группы
В работе использовался метод посева микробных клеток M.tuberculosis в жидкую обогащенную среду с противотуберкулезными препаратами с последующим определением роста M.tuberculosis.
Использовалась питательная среда для культивирования микобактерий туберкулеза сухая (МБТ - бульон).
Среда предназначена для культивирования, ускоренного выявления МБТ культурально-микроскопическим методом и определения лекарственной чувствительности МБТ.
Представляет собой мелкодисперсный порошок светло-желтого цвета, гигроскопичен, светочувствителен.
Состав: панкреатический гидролизат казеина, зкстракт кормовых дрожжей, калий дигидроортофосфат, динатрий фосфат обезвоженный, магний сернокислый, натрий лимоннокислый трехзамещенный, железо лимонноаммиачное.
Препарат, в количестве указанном на этикетке, размешать в 970 мл дистиллированной воды, содержащей 30 мл глицерина, кипятить в течение 1-2 мин., профильтровать через бумажный фильтр, разлить в стерильные пробирки по 2 мл и стерилизовать автоклавированием при температуре 121° С в течение 15 мин. Среду охладить до температуры 20-25° С и внести в каждую пробирку по 0,2 мл плазмы человеческой крови или нормальной лошадиной сыворотки. Готовая среда должна быть светло-желтой.
Учет результатов проводить через 9-11 сут. инкубации посевов. МБТ растут в виде придонного осадка с диффузным помутнением среды. Посев исследуемых культур проводить согласно приказу М 109 от 21 марта 2003 г . «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», М,. 2003.
Таблица 7
Критические (низкие) концентрации препаратов (мкг / мл)
Препарат Изониазид Рифампицин Концентрации препаратов (мкг / мл) 0,1 1,0 В таблице 8 представлены все необходимые при постановке теста компоненты, которые вносились в пробирки с противотуберкулезными препаратами и 1 пробирку для контроля роста.
Таблица 8
Определения лекарственной чувствительности M.tuberculosis с использованием двухфазной системы
Препарат ПФД Обогащенная среда шк. Раствор препарата Дистил. вода Микробная суспензия Изониазид 2,0 2,0 0,1 0,2 Рифампицин 2,0 2,0 0,1 0,2 Контроль роста (без препарата) 2,0 2,0 0,1 0,2 Объектом исследования служили микобактерии M.tuberculosis H37Rv, лабораторный штамм, чувствительный к противотуберкулезным препаратам;
Из культуры готовили микробную суспензию на физиологическом растворе с 0,05% твина-80 по стандарту мутности ГИСК, соответствующем 5 × +10 +8микробных тел / мл, затем суспензию разводили 1:10. Исследуемый штамм в виде микробной взвеси вносили в каждую пробирку по 0,2 мл
Микробный рост в пробирках с противотуберкулезными препаратами оценивали по сравнению с ростом в контроле с помощью 2% раствора ТТХ, который добавляли по 0,1 мл на каждую из 5 пробирок на 8 день культивирования. Затем пробирки инкубировались еще 24 часа, в течение этого периода колонии микобактерий, которые выросли на границе фаз, окрашивались в бордовый цвет.
Наиболее важным для лечения и прогноза заболевания является выявление мультирезистентности, то есть определение чувствительности M.tuberculosis к рифампицину и изониазиду.
Наблюдение за ростом микроколоний МБТ вели в фазовом контрасте с помощью инвертированного микроскопа МБИ-13 (ЛОМО, Россия). Микроколонии ЛР МБТ, представлявшие собой характерные морфологические образования, известные под названием «кос», подсчитывали в 100 полях зрения при увеличении 2(10(40.
2.3 Результаты использования рекомендуемой методики
Данные о количестве микроколоний ЛР МБТ обрабатывали статистически с помощью компьютерной программы «Статистика».
Данные представлены в табл. 9.
Таблица 9
Рост микроколоний МБТ в присутствии основных противотуберкулезных препаратов.
Препараты
мкг/мл Число выросших микроколоний МБТ на 100 полей зрения, М(м Достоверность различий ВНУ-ВНЕ В клеточном массиве (ВНУ) В клеточном массиве (ВНУ) Контроль б/п 780(66,3 905(30,1 Р(00,5 Изониазид 1,0 455(11,6 486(12,7 Р(00,5 Рифампицин 50,0 496(15,7 514(13,9 Р(0,1
Таким образом, как изониазид, так и рифампицин оказал существенное влияние на рост МБТ. Количество микроколоний при наличии изониазида было меньше чем при наличии рифампицина.
Отмечался пророст «кос» МБТ из макрофагов. За пределами клеточного массива во всех случаях наблюдался обильный рост микроколоний МБТ.
Заключение
Проблемы антимикробной терапии больных туберкулезом и микобактериозом в последние годы привлекает особое внимание клиницистов. В первую очередь это связано со значительным ростом численности резистентных и мультирезистентных штаммов микобактерий, а также с распространением эпидемии ВИЧ-инфекции в нашей стране. Результаты современных исследований наглядно демонстрируют постоянное уменьшение количества чувствительных и монорезистентных штаммов микобактерий и, наоборот, рост доли штаммов микобактерий, которые нечувствительны к трем или более антимикобактериальных препаратам.
Одной из основных ведущих причин неэффективности терапии туберкулеза является увеличение частоты множественнорезистентных М. tuberculosis, т. е. устойчивых минимум к изониазиду и рифампицину.
Следовательно, эффективность терапии туберкулеза будет зависеть не только от определения фармакопейного качества специфических антимикробных средств, но и от определения активности противотуберкулезных препаратов биологическими методами.
Как изониазид, так и рифампицин оказал существенное влияние на рост МБТ. Количество микроколоний при наличии изониазида было меньше чем при наличии рифампицина.
Отмечался пророст «кос» МБТ из макрофагов. За пределами клеточного массива во всех случаях наблюдался обильный рост микроколоний МБТ.
Список литературы
Азыкова А.Б. Побочное действие химиопрепаратов при различных схемах лечения, включающих рифампицин, у впервые выявленных больных туберкулезом легких: автореф. дис. …канд. мед. наук. – М., 1985. – 25 с.
Аксенова В.А., Соколова Г.Б., Карякин В.А. и др. Многокомпонентные лекарственные формы ТРИКОКС и РИФАТЕР в лечении туберкулеза // Человек и лекарство: Рос. нац. конгресс: тез. докл. – М., 1996. – № 3. – С.210.
Аксенова Э.К., Андрианова О.П., Арзамасцев А. П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии/ Под ред. А.П. Арзамасцева. М., 1995. 318 с.
Баринбойм О.Н. Медико-экономические возможности оптимизации лечения туберкулеза у больных с лекарственной устойчивостью: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2009. – 22 с.
Батян А.Н., Абрамовская А.К. Предупреждение развития побочных действий специфической химиотерапии у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. –1991. – № 7. – С. 3–8.
Бахшиев Н . Г. Введение в молекулярную спектроскопию. - Л., 1987 - 214 с.
Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: В 2 ч. М., 1993. Ч. 1. 432 с.; Ч. 2. 608 с.
Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Сон И.М.., Нечаева О.Б., Галкин В.Б. Заболеваемость туберкулезом в России: структура и динамика // Туберкулез в России, 2010: аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. – М., 2011. – С. 27–67.
Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Сон И.М.., Нечаева О.Б., Шилова М.В. Распространенность туберкулеза в Российской Федерации // Туберкулез в России, 2010: аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. – М., 2011. – С.84–93.
Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. – 128 с.
Борисов С.Е., Белиловский Е.М., Морозова Т.И. и др. Опыт мониторинга использования противотуберкулезных препаратов (на примере рифабутина) // Пробл. туб. – 2003. – № 5. – С. 9–12.
Борисов С.Е., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Иванова Д.А., Гармаш Ю.Ю., Слоготская А.В., Филлипова А.В., Матвеева М.В. Пути повышения эффективности этиотропного лечения больных туберкулезом: Научные труды, к 70-летию В.И. Литвинова. – М.: МНПЦБТ, 2011. – 248 с.
Валиев Р.Ш., Шакирова Д.Х. Использование фармакоэкономического анализа при применении противотуберкулезных препаратов для оптимизации лекарственного обеспечения // Актуальные вопросы эпидемиологии,диагностики, клиники и лечения туберкулеза: сб. науч. тр. – Саратов, 2000. –С. 236–240.
Ваниев Э.В. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2008. – 23 с.
Васильева И.А., Самойлова А.Г., Багдасарян Т.Р., Зимина В.Н., Черноусова Л.Н. Зависимость результатов лечения больных туберкулезом легких от спектра лекарственной устойчивости возбудителя // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 10. – С. 28–32. 203
Васильева И.А., Самойлова А.Г., Эргешов А.Э., Багдасарян Т.Р., Черноусова Л.Н. Химиотерапия туберкулеза: проблемы и перспективы // Вестник РАМН. –2012. – № 11. – С. 9–14.
Васильева И.А., Эргешов А.Э., Самойлова А.Г., Киселева Ю.Ю., Иванов А.К., Яблонский П.К. Отдаленные результаты применения стандартных режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания // Туберкулез и болезни легких. – 2012. – № 4. – С. 3–8.
Винокуров М.К., Яковлева Л.П., Кравченко А.Ф. Значение определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза для выбора оптимальных режимов химиотерапии // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. –Иркутск, 2011. – № 2 (78). – С. 19–21.
Воробей В.А., Филиппова В.А, Рузанов Д.Ю. Фармакогенетика изониазида при различном дозировании и способах введения у пациентов с туберкулезом органов дыхания // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 4. – С. 94–95.
Воробьева О.А. Проблема лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 12. – С. 55–60.
Гольдштейн В.Р., Иоффе Р.А., Крюков В.Л. К вопросу о фармакокинетике рифампицина у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 1977. – № 4. – С.61 –66.
Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. М., 1987. Вып. 1. 334 с.
Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. М., 1990. Вып. 2. 397 с.
Гребенник Л.И. К вопросу об определении ацетилированного тубазида // Проблемы туберкулеза. 1965. № 7. С. 79.
Давыдов В.Ф. Побочное действие и целесообразность назначения лекарственных средств. – Горький, ГМИ, 1990. – 156 с.
Евгеньев М.И. и др. Количественное определение изониазида . и гидразина при их совместном присутствии //Хим. фарм. журн. 1991. Т. 25, № 10. С. 80—82.
Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств / Под ред. Т. R. Bream Jr., N. Gilbert Пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалина, Л. Страчунского. — Смоленск: Амипресс, 1996. — 320 с.
Еленкина Ж.В. Особенности функционирования иммунной системы в условиях геохимически обусловленного дефицита цинка у больных туберкулезом легких: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.36 «Аллергология и иммунология». – М., 2006. – 24 с.
Иванова Д.А., Рыжов А.М., Борисов С.Е. Мониторинг и купирование побочных эффектов химиотерапии – терапевтический взгляд на проблемы фтизиатрии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». – СПб., 2011. – С. 173–175.
Иоффе Р.А. Биотрансформация рифампицина у больных туберкулезом легких // Антибиотики. – 1977. – № 7. – С. 177 –180.
Кноринг Б.Е. Оценка иммунитета больных туберкулезом с учетом патогенетических особенностей заболевания // Пробл. туб. – 1995. – № 1. –С.18–21.
Козьма Д., Липатик П., Иоффе Ж., Ларин К. О гепатотоксическом действии рифампицина и ГИНГ // Пробл. туб. – 1982. – № 7. – С. 68–72.
Колпакова В.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.0026. – Новосибирск, 2002. – 29 с. 208
Коратаев Г.А. Рифампицин, этамбутол и противотуберкулезные препараты второго ряда (Аспекты клинического применения у ранее леченных больных): автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.26. – М., 1979. – 43 с.
Корякин В.А., Хальбаева И.В., Галенко Н.Н. Взаимодействие противотуберкулезных препаратов / Сб. науч. тр., Моск. НИИ туберкулеза. –М., 1992. – С. 163–167.
Кулешова М.И., Гусева Л.H., Сивицкая О. К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. М., 1989. 287 с.
Листов C.A., Арзамасцев A.П., Сахатов Э.С. Элементный анализ лекарственных средств. Ашхабад, 1990. 145 с.
Литвинов В.И., Апт А.С., Еремеев В.В. и др. Иммунологические исследования, иммунология и иммуногенетика // Фтизиатрия, Национальное руководство / Под ред. М.И. Перельмана. – М., 2007. – с.166–170.
Лоуренс Д., Беннит П. Клиническая фармакология: в 2 т.: Пер. с англ. / Под ред. В.И. Метелицы. – М.: Медицина,1993. – 640 с. 210
Лядова И.В., Гергерт В.Я. Реакции Т-клеточного иммунитета при туберкулезе: экспериментальные и клинические исследования // Туберкулез и болезни легких. – 2009. – № 11. – С. 9–18.
Мадей Б.И., Малок С., Шиленжинвски К. Отрицательные реакции при лечении рифампицином у больных туберкулезом и неспецифическими заболеваниями легких // Пробл. туб. – 1980. – № 11. – С. 27–29.
Мельник В. М. Этиопатогенез, классификация, диагностика и лечение легочного и внелегочного туберкулеза / / Искусство лечения. - 2003. - № 4. - С. 35-41.
Мельник В.М. Медико-экономические аспекты выявления туберкулеза методом скрининговой флюорографии / / Лучевая диагностика, лучевая терапия. - 2001. - № 4. - С. 61-63.
Мельник В.М. Туберкулез / / Рецептурный справочник врача / Под ред.И. С. Чекмана, И. Ф. Поляковой. - 8-е изд., Перераб. и доп. - М.: Здоровье, 2003. - С. 278-329.
Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Л. А. Кириченко и др. Киев, 1984. 222 с.
Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких: монография / В.Ю. Мишин. – М.: МИА, 2007. – 248 с. 211
Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. – М., 2004. – 207 с.
Морозова Т.И., Завалев В.И., Абузов А.В. Иноходова И.Н. Побочные реакции на химиопрепараты и возможности их коррекции у больных деструктивным туберкулезом легких // В сб.: Химиотерапия туберкулеза. – М., 2000. – С. 79–80.
Петренко В. И. Эпидемиология туберкулеза / / Искусство лечения. - 2003. - № 4. - С. 42-46.
Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Минск, 1985. 240 с.
Туберкулез внелегочной локализации / Ю. И. Фещенко, И.Г. Ильницкий, В. М. Мельник и др.. - М.: Логос, 1998. - 376 с.
Фещенко Ю. И. Современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза / Ю. И. Фещенко, В.М. Мельник. - М.: Здоровье, 2002. - 904 с.
Фещенко Ю. И. Туберкулез легких в период эпидемии: эпидемиологические, клинико-диагностические, лечебно-профилактические и организационные аспекты / Ю. И. Фещенко, В.М. Мельник. - М.: Логос, 1998. - 284 с.
Хоменко А. Г. Туберкулез: Рук. для врачей. - М.: Медицина, 1996. - 496 с.
Crofton J. Clinical tuberculosis / J. Crotfon, N. Home, F. Miller. - L.: Macmillan press Ltd, 1992. - 210 p
The use of high-efficiency particulate air-filter respirators to protect hospital workers from tuberculosis.A cost-effectiveness analysis / KA Adal, AM Anglim, C. L. Palumdo et al./ / N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331, N 3. - P. 169-173.
Аксенова Э.К., Андрианова О.П., Арзамасцев А. П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии/ Под ред. А.П. Арзамасцева. М., 1995. 318 с.
Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. М., 1990. Вып. 2. 397 с.
Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств / Под ред. Т. R. Bream Jr., N. Gilbert Пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалина, Л. Страчунского. — Смоленск: Амипресс, 1996. — 320 с.
Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Минск, 1985. 240 с.
Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Минск, 1985. 240 с.
Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Л. А. Кириченко и др. Киев, 1984. 222 с.
Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Л. А. Кириченко и др. Киев, 1984. 222 с.
Лоуренс Д., Беннит П. Клиническая фармакология: в 2 т.: Пер. с англ. / Под ред. В.И. Метелицы. – М.: Медицина,1993. – 640 с. 210
Лоуренс Д., Беннит П. Клиническая фармакология: в 2 т.: Пер. с англ. / Под ред. В.И. Метелицы. – М.: Медицина,1993. – 640 с. 210
Литвинов В.И., Апт А.С., Еремеев В.В. и др. Иммунологические исследования, иммунология и иммуногенетика // Фтизиатрия, Национальное руководство / Под ред. М.И. Перельмана. – М., 2007. – с.166–170.
Листов C.A., Арзамасцев A.П., Сахатов Э.С. Элементный анализ лекарственных средств. Ашхабад, 1990. 145 с
Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств / Под ред. Т. R. Bream Jr., N. Gilbert Пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалина, Л. Страчунского. — Смоленск: Амипресс, 1996. — 320 с.
Государственная фармакопея РФ XII издание, часть 1 – М., Научный центр экспертизы средств медицинского применения,2008.-704 с.
Государственная фармакопея РФ XII издание, часть 1 – М., Научный центр экспертизы средств медицинского применения,2008.-704 с
Государственная фармакопея РФ XII издание, часть 1 – М., Научный центр экспертизы средств медицинского применения,2008.-704 с
Государственная фармакопея РФ XII издание, часть 1 – М., Научный центр экспертизы средств медицинского применения,2008.-704 с
Гольдштейн В.Р., Иоффе Р.А., Крюков В.Л. К вопросу о фармакокинетике рифампицина у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 1977. – № 4. – С.61 –66
Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом, 2014 г. // http://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr14_execsummary_summary_ru.pdf
Мельник В. М. Этиопатогенез, классификация, диагностика и лечение легочного и внелегочного туберкулеза / / Искусство лечения. - 2003. - № 4. - С. 35-41.
Кошечкин В. А., Иванова З. А. Туберкулёз. — 2007 год — 304 с.
Петренко В. И. Эпидемиология туберкулеза / / Искусство лечения. - 2003. - № 4. - С. 42-46.
Петренко В. И. Эпидемиология туберкулеза / / Искусство лечения. - 2003. - № 4. - С. 42-46.
Перельман М. И.. Консультант врача. Фтизиатрия. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — С. 57-65
Мельник В.М. Медико-экономические аспекты выявления туберкулеза методом скрининговой флюорографии / / Лучевая диагностика, лучевая терапия. - 2001. - № 4. - С. 61-63.
Перельман М. И., Корякин В. А., Богадельникова И. В. Фтизиатрия. ОАО Издательство «Медицина», 2007.
The use of high-efficiency particulate air-filter respirators to protect hospital workers from tuberculosis.A cost-effectiveness analysis / KA Adal, AM Anglim, C. L. Palumdo et al./ / N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331, N 3. - P. 169-173.
Туберкулез внелегочной локализации / Ю. И. Фещенко, И.Г. Ильницкий, В. М. Мельник и др.. - М.: Логос, 1998. - 376 с.
Мельник В.М. Туберкулез / / Рецептурный справочник врача / Под ред.И. С. Чекмана, И. Ф. Поляковой. - 8-е изд., Перераб. и доп. - М.: Здоровье, 2003. - С. 278-329
Аналитический обзор по туберкулёзу. 2011. М.,2013http://www.mednet.ru/images/stories/files/CMT/tbreview2011.pdf
Мельник В.М. Туберкулез / / Рецептурный справочник врача / Под ред.И. С. Чекмана, И. Ф. Поляковой. - 8-е изд., Перераб. и доп. - М.: Здоровье, 2003. - С. 278-329.
Кошечкин В. А., Иванова З. А. Туберкулёз. — 2007 год — 304 с.
Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Сон И.М.., Нечаева О.Б., Шилова М.В. Распространенность туберкулеза в Российской Федерации // Туберкулез в России, 2010: аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. – М., 2011. – С.84–93.
Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Сон И.М.., Нечаева О.Б., Галкин В.Б. Заболеваемость туберкулезом в России: структура и динамика // Туберкулез в России, 2010: аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. – М., 2011. – С. 27–67
Государственная фармакопея РФ XII издание, часть 1 – М., Научный центр экспертизы средств медицинского применения,2008.-704 с
Драбкина PO Микробиология туберкулеза. - М .: Медгиз, 1963, - 225 с
61